黑皮质素受体配体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及根据式(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1的化合物，和其可药用盐，其作为一种或多种黑皮质素受体的配体，涉及使用此类化合物治疗哺乳动物的方法和包含所述化合物的药物组合物。
【专利说明】黑皮质素受体配体
[0001]本申请是申请日为2006年7月10日、发明名称为“黑皮质素受体配体”的中国专利申请200910174061.9的分案申请，其中中国专利申请200910174061.9为发明名称为“黑皮质素受体配体”的中国专利申请200680032423.5 (国际申请号PCT/US2006/026586)的分案申请。
[0002]发明背景
[0003]本发明涉及肽，其是一种或多种黑皮质素受体(MC-R)的配体，涉及所述肽的可药用盐，涉及使用此类肽治疗哺乳动物的方法，还涉及包含所述肽的有用的药物组合物。 [0004]黑皮质素属于调节肽家族，其通过激素原阿片皮质素原(P0MC; 131个氨基酸长)的翻译后加工形成。POMC被加工成三类激素:黑皮质素、促肾上腺皮质激素，和多种内啡月太(例如，促脂解素)(Cone,等人，Recent Prog.Horm.Res., 51:287-317, (1996);Cone 等人，Ann.N.Y.Acad.Sc1., 31:342-363，(1993))。
[0005]已经在多种正常化人组织中发现了黑皮质素，所述组织包括脑、肾上腺、皮肤、睾丸、脾脏、肾、卵巢、肺、甲状腺、肝脏、结肠、小肠和胰腺(Tatro, J.B.等人，Endocrinol.121:1900-1907(1987) ;Mountjoy, K.G.等人，Science257:1248-1251 (1992) ; Chhajlani, V.等人，FEBS Lett.309:417-420 (1992) ; Gantz, 1.等人 J.Biol.Chem.268:8246-8250 (1993)和Gantz, 1.等人，J.Biol.Chem.268:15174-15179 (1993))。
[0006]已经表明黑皮质素肽显示出多种生理活性，包括行为和记忆的控制、影响神经营养和解热性质，以及影响免疫系统的调节。除了它们对肾上腺皮质功能(促肾上腺皮质素，ACTH)和黑素细胞(促黑激素，MSH)的公知的作用外，还已经表明黑皮质素控制心血管系统、镇痛、温度调节和释放其他神经元介质物质，包括催乳素、促黄体素和生物胺类(De ffied, D.等人，Methods Achiev.Exp.Pathol.15:167-199 (1991) ; De ffied, D.等人，Physiol.Rev.62:977-1059 (1982) ; Guber, K.A.等人，Am.J.Physiol.257: R681-R694 (1989) ; Walker J.M.等人，Science210:1247-1249 (1980) ; Murphy, Μ.T.等人，Science221:192-193(1983);Ellerkmann, E.等人,Endocrinol.130:133-138(1992)和 Versteeg, D.H.G.等人，Life Sc1.38:835-840(1986))。
[0007]还已经表明黑皮质素的结合位点分布在许多不同的组织类型中，包括泪腺和下颌下腺、胰腺、脂肪、膀胱、十二指肠、脾脏、脑和性腺组织以及恶性黑素瘤肿瘤中。迄今已经表征了五种黑皮质素受体(MC-R)。这些包括黑素细胞特异性受体(MCl-R)J^i腺皮质特异性ACTH受体(MC2-R)、黑皮质素-3 (MC3-R)、黑皮质素_4 (MC4-R)和黑皮质素-5受体(MC5-R)。所有的黑皮质素受体都应答肽激素类别的促黑激素(MSH) (Cone, R.D.等人，Ann.N.Y.Acad.Sc1.，680:342-363 (1993) ; Cone, R.D.等人，Recent Prog.Horm.Res.，51:287-318(1996))。
[0008]在本领域中称作黑素细胞刺激激素受体(MSH-R)、促黑素细胞激素受体或者黑皮质素_1受:体的MCl-R是315个氨基酸的跨膜蛋白，其属于G-蛋白偶联受:体家族。MCl-R是MSH和ACTH的受体。MCl-R的活性由G-蛋白介导，其激活腺苷酸环化酶。在黑素细胞和肾上腺皮质组织以及多种其他组织中发现MCl-R受体，所述其他组织如肾上腺、白细胞、肺、淋巴结、卵巢、睾丸、垂体、胎盘、脾脏和子宫。MC2-R也称作促肾上腺皮质素受体(ACTH-R)，是在黑素细胞和肾上腺皮质组织中发现的297个氨基酸的跨膜蛋白。MC2-R介导ACTH的促肾上腺皮质效果。在人类中，MC3-R是在脑组织中发现的360AA蛋白质；在小鼠和大鼠中，MC3-R是323AA蛋白质。MC4-R是332个氨基酸的跨膜蛋白，其也在脑以及胎盘和肠组织中表达。MC5-R是在肾上腺、胃、肺和脾脏中表达的325个氨基酸的跨膜蛋白并且在脑中以极低水平表达。MC5-R也在三层肾上腺皮质中，主要在产生醛固酮的球状带细胞中表达。
[0009]然而，这五种已知的黑皮质素受体的功能不同。例如，MCl-R是G蛋白偶联的受体，其调节应答α-MSH (MC1-R的强烈激动剂)的色素形成。MCl-R受体的激动导致刺激黑素细胞，其引起真黑色素和增加皮肤癌症的危险。MCl-R的激动还具有神经学作用。MC2-R活性的刺激可以导致肾上腺组织癌。最近的药理学证明已经确定重要的MC4-R受体是分别为黑皮质素激动剂和拮抗剂报道的减食欲和促进食欲作用的主要介体。MC3-R和MC5-R的激动作用还未知。
[0010]对黑皮质素(MC-R)受体作为设计用于治疗体重紊乱如肥胖和恶病质的新的治疗剂的靶标存在极大的兴趣。遗传学和药理学证据将主要的MC4-R受体指向为主要革巴标(Giraudo, S.Q.等 A , Brain Res., 809:302-306(1998);Farooqi, 1.5.等A ,NE J Med., 348:1085-1095(2003) ; MacNei I, D.J.等人，Eu.J.Pharm.，44:141-157(2002) ;MacNeil, D.J.等 A , Eu.J.Pharm., 450:93-109 (2002) ; Kask, A.等人，NeuroReport, 10:707-711 (1999))。当前使用受体选择性激动剂和拮抗剂的进展证明黑皮质素受体激活，尤其是MC4-R的治疗潜力。
[0011]激活一种或多种黑皮质素受体的激动剂、拮抗剂或者其他配体化合物将可以用于治疗需要其或者处于其危险中的多种适应症，包括急性和慢性炎性疾病，如全身炎症(美国专利号 6，613，874; Catania, A .等人，Pharm.Rev.，56:1-29 (2004))，炎性肠病(美国专利号 6，713，487; Catania, A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29 (2004))，脑炎症(Catania, A.等人，Pharm.Rev.,56:1-29(2004))，脓毒症(美国专利号6,613,874;美国专利号
6,713, 487; Catania, A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29 (2004))和脓毒性休克(美国专利号6，613，874; Catania, A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29 (2004));具有自身免疫组分的疾病如类风湿性关节炎(美国专利号 6，713, 487; Catania, A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29(2004))，痛风性关节炎(Catania, A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29 (2004)，Getting, S.J.等人，Curr.0pin.1nvestig.Drugs, 2:1064-1069 (2001)),和多发性硬化((美国专利号 6，713，487);伴随着体重增长的代谢疾病和医学状况如肥胖症(美国专利号6，613，874;美国专利号 6, 600, 015; Fehm, H.L.等人,J.Cl in.End0.&Metab., 86:1144-1148 (2001) ; Hansen, Μ.J.等人，Brain Res., 1039:137-145 (2005) ; Ye, Z.等人，P印tides, 26:2017-2025 (2005);Farooqi, 1.S.等人，NE J Med.，348:1085-1095 (2003) ;MacNei 1，D.J.等人，Eu.J.Pharm.,44:141-157(2002) ; MacNei 1，D.J.等人，Eu.J.Pharm.，450:93-109 (2002) ; Kask, A.等人,NeuroReport, 10:707-711 (1999);Schwartz, M.ff., J.Clin.1nvest.,108:963-964 (2001), Gura, T., Science, 287:1738-1740 (2000), Raff in-Sanson, M.L., Eu.J.End0., 144: 207-208 (2001), Hamilton, B.S.等人，Obesity Res.10:182-187 (2002))，进食障碍(美国专利号 6，720，324;Fehm, H.L.等人，J.Clin.End0.&Metab.，86:1144-1148(2001) ;Pontillo, J.等人,Bioorganic&Med.Chem.Ltrs., 15:2541-2546(2005))和普-威综合征(GE, Y.等人，Brain Research, 957:42-45 (2002));伴随着体重减轻的代谢疾病和医学状况，如厌食症(美国专利号 6，613，874; Wisse, B.R.等人，End0.，142:3292-3301 (2001))，贪食症(美国专利号6，720，324)，艾滋病消瘦(Marsilje, T.H.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett., 14:3721-3725(2004);Markison, S.等人,Endocrinology, 146:2766-2773 (2005))，恶病质(美国专利号 6，613，874; Lechan, R.M.等人，End0.，142:3288-3291 (2001);Pontillo, J.等 A , Bioorganic&Med.Chem.Ltrs., 15:2541-2546 (2005)),癌恶病质(美国专利号6，639，123)和虚弱老人消瘦(美国专利号6，639，123);糖尿病(美国专利号6，713，487)和糖尿病相关的疾病和糖尿病的并发症，如视网膜病(美国专利号6，525，019);瘤性增生(美国专利号 6，713，487)如皮肤癌(Sturm, R.A.，Melanoma Res.，I2:405-416 (2002) ; Bastiens, Μ.T.等人，Am.J.Hum.Genet.，68:884-894 (2001))，和前列腺癌(Luscombe, C.J.等人，British J.Cancer, 85:1504-1509 (2001);生殖或性医学状况，如子宫内膜异位症(美国专利号6，713，487)和女性中子宫出血(美国专利号6，613，874)，性功能障碍(美国专利号 6，720，324;Van der Ploeg, L.H.T.等人，PNAS, 99:11381-11386 (2002), Molinoff, P.B.等人,Ann.N.Y.Acad.Sc1., 994:96-102 (2003), Hopps, C.V.等人,BJU International, 92:534-538 (2003)),勃起功能障碍((美国专利号6, 613, 874; Diamond, L.E.等人，Urology, 65:755-759 (2005)，Wessells, H.等 A , Int.J.1mpotence Res., 12:S74-S79(2000), Andersson, K-E.等人，Int.J.1mpotence Res., 14:S82-S92 (2002), Bertolini, A.et.al., Sexual Behavior:Pharmacology andBiochemistry, Raven Press, NY, p 247-257(1975);ffessells, H.等人,Neuroscience,118:755-762(2003),ffessells,H.等人,Urology, 56:641-646(2000), Shadiack,A.M.等人，Society for Neuroscience Abstract, (2003);ffessells, H.等人，J.Urology, 160:389-393 (1998), Rosen, R.C.等人，Int.J.1mpotence Res.，16:135-142 (2004),ffessells,H.等人，Peptides, 26:1972-1977 (2005))和女性中降低的性反应(美国专利号 6，713，487; Fourcroy, J.L.，Drugs, 63:1445-1457 (2003));治疗或者损伤器官引起的疾病或病症如器官移植排斥(美国专利号6，713，487; Catania，A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29 (2004))，缺血和再灌注损伤(Mioni, C.等人，Eu.J.Pharm.，477:227-23`4(2003) ; Catania, A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29 (2004))，脊髓损伤治疗和加速伤口愈合(Sharma H.S.等人,Acta.Nerochir.Suppl., 86:399-405 (2003) ; Sharma H.S., Ann.N.Y.Acad.Sc1.1053:407 - 421(2005);美国专利号 6，525,019),以及化学疗法、放射疗法、暂时或者永久固定术(Harris, R.B.等人，Physiol.Behav.，73:599-608 (2001))或透析引起的体重减轻；心血管病或者病症，如出血性休克(Catania, A.等人，Pharm.Rev.,56:1-29(2004)),心源性休克(美国专利号6，613，874)，低血容量性休克(美国专利号6，613，874)，心血管病症(美国专利号6，613，874)和心性恶液质(Markison, S.等人，Endocrinology, 146:2766-2773(2005);肺部疾病或病症，如急性呼吸窘迫综合征(美国专利号 6，350，430; Catania, A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29 (2004))，慢性阻塞性肺病(美国专利号6，713，487)，哮喘(美国专利号6，713，487)和肺纤维化;增强免疫耐受(Luger, T.A.等人，Pathobiology, 67:318-321 (1999))和抵抗对免疫系统的攻击，如与某些变应原相关的攻击(美国专利号6，713，487)或器官移植排斥(美国专利号 6，713, 487;Catania, A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29(2004));皮肤病和状况如银屑病的治疗(美国专利号6，713，487)，皮肤色素沉着衰竭(美国专利号6，713，487;Ye，Z.等人，Peptides, 26:2017-2025 (2005))，痤疮(Hatta, N.等人，J.1nvest.Dermatol.,116:564-570(2001) ;Bohm, Μ.等人，J.1nvest.Dermatol.，118: 533-539 (2002))，瘢痕疙瘩形成(美国专利号6，525，019)和皮肤癌(Sturm, R.A.，Melanoma Res., 12:405-416 (2002) ; Bastiens, Μ.T.等人，Am.J.Hum.Genet.，68:884-894 (2001));行为、中枢神经系统或者神经元状况和病症，如焦虑(美国专利号6，720，324;Pontillo，J.等人，Bioorganic&Med.Chem.Ltrs.，15:2541-2546(2005))，抑郁症(Chaki，S.等人，Peptides, 26:1952-1964(2005)，Bednarek, Μ.A.等人，Expert Opinion Ther.Patents, 14:327-336 (2004);美国专利号6，720，324)，记忆和记忆功能障碍(美国专利号 6, 613, 874; Voisey, J.等人，Curr.DrugTargets, 4:586-597 (2003)),调节疼痛感觉(美国专利号 6，613, 874;Bertolini, A.等人，J.Endocrinol.1nvest., 4:241-251 (1981) ;Vrinten, D.等人,J.Neuroscience, 20:8131-8137 (2000))和治疗神经性疼痛(Pontillo, J.等人，Bioorganic&Med.Chem.Ltrs.，15:2541-2546 (2005));与饮酒、酒精滥用和/或酒精中毒有关的病症和疾病(W005/060985;Navarro, M.等人，Alcohol Clin.Exp.Res.，29:949-957(2005));和肾病症或疾病，如肾病性恶病质的治疗(Markison, S.等人，Endocrinology, 146:2766-2773(2005))或钠尿排泄(美国专利号 6，613，874)。
[0012]激活一种或多种黑皮质素受体的配体化合物将可以用于调节需要其的受试者中的多种正常化或者内稳态活性，包括甲状腺素释放(美国专利号6，613，874)，醛固酮合成和释放(美国专利号6，613，874)，体温(美国专利号6，613，874)，血压(美国专利号6，613，874)，心率(美国专利号6，613，874)，血管紧张度(美国专利号6，613，874)，脑血流(美国专利号6，613 ，874)，血糖水平(美国专利号6，613，874)，骨代谢、骨形成或发育(Dumont, L.Μ.等人，Peptides, 26:1929-1935 (2005)，卵巢重量(美国专利号 6，613，874)，胎盘发育(美国专利号6，613，874)，催乳素和FSH分泌(美国专利号6，613，874)，子宫内胎儿生长(美国专利号6，613，874)，分娩(美国专利号6，613，874)，精子发生(美国专利号6，613，874)，皮脂和外激素分泌(美国专利号6，613，874)，神经保护(美国专利号
6,639, 123)和神经生长(美国专利号6，613，874)以及调节运动(美国专利号6，613，874)，学习(美国专利号6，613，874)和其他行为(美国专利号6，613，874)。
[0013]因此，本发明的一个目的是提供黑皮质素受体的配体，其显示出比天然的黑皮质素受体配体更大的稳定性和对黑皮质素受体的选择性。
[0014]发明概述
[0015]一方面，本发明涉及根据式(I)的化合物:
[0016](R2R3) -A1-C (A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9) -A10-R1
[0017]其中:
[0018]A1 是 Acc、HN- (CH2) m-C (0)、L-或 D-氨基酸，或缺失;
[0019]A2 是 Cys、D_Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Asp,或 Glu;
[0020]A3 是 Gly、Ala、β -Ala、Gaba, Aib、D-氨基酸，或缺失;
[0021]八4是把8、2-?&1、3-?&1、4-?&1、丁&2、2-1111、3-1111，或(X11X2,X3, X4, X5) Phe;
[0022]A5 是 D-Phe、D-l-Nal、D_2_Nal、D-Trp, D-Bal, D- (X1, X2, X3, X4, X5) Phe, L-Phe 或D- (Et)Tyr;[0023]A6 是 Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn,或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (O);
[0024]A7 是 Trp、1-Nal、2-Nal、Bal、Bip、D-Trp, D-l-Nal、D_2_Nal、D-Bal 或 D-Bip;
[0025]A8 是 Gly、D_Ala、Acc、Ala、β-Ala、Gaba、Apn、Ahx、Aha、HN_ (CH2) S_C (O)，或缺失；
[0026]A9 是 Cys、D_Cys、hCys、D-hCys、Pen、D_Pen、Dab、Dap、Orn,或 Lys;
[0027]A10 是 Acc、HN- (CH2) t_C (O)、L_ 或 D_ 氨基酸，或缺失；
[0028]R1 是-OH,或-NH2;
[0029]R2和R3各自在每种情况下独立地选自H、(C1-C30)烷基、(C1-C3tl)杂烷基、(C1-C3tl)酰基、(C2-C3tl)烯基、(C2-C3tl)炔基、芳基(C1-C3tl)烷基、芳基(C1-C3tl)酰基、被取代的(C1-C3tl)烷基、被取代的(C1-C3tl)杂烷基、被取代的(C1-C3tl)酰基、被取代的(C2-C3tl)烯基、被取代的(C2-C30)炔基、被取代的芳基(C1-C3tl)烷基、和被取代的芳基(C1-C3tl)酰基；
[0030]R4和R5各自在每种情况下是H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C1-C40)酰基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、芳基(C1-C40)酰基、被取代的(C1-C40)烷基、被取代的(C1-C4tl)杂烷基、被取代的(C1-C4tl)酰基、被取代的(C2-C4tl)烯基、被取代的(C2-C40)炔基、被取代的芳基(C1-C4tl)烷基、被取代的芳基(C1-C4tl)酰基、(C1-C4tl)烷基磺酰基，或-C (NH)-NH2;
[0031]m在每种情况下独立地是1、2、3、4、5、6或7;
[0032]η在每种情况下独立地是1、2、3、4或5;
[0033]s在每种情况下独立地是1、2、3、4、5、6，或7;
[0034]t在每种情况下独立地是1、2、3、4、5、6，或7;
[0035]X\X2、X3、X4和X5各自在每种情况下独立地是H、F、Cl、Br、1、(C1,)烷基、被取代的(C1,)烷基、(C2_1Q)烯基、被取代的(C2_1Q)烯基、(C2_1Q)炔基、被取代的(C2_1Q)炔基、芳基、被取代的芳基、0H、NH2、N02，或CN;
[0036]条件是
[0037](I).当R4是(C1-C4tl)酰基、芳基(C1-C4tl)酰基、被取代的(C1-C4tl)酰基、被取代的芳基(C1-C4tl)酰基、(C1-C4tl)烷基磺酰基、或-C(NH)-NH2时，那么R5是H或(C1-C4tl)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C2-C4tl)烯基、(C2-C4tl)炔基、芳基(C1-C4tl)烷基、被取代的(C1-C4tl)烷基、被取代的(C1-C4tl)杂烷基、被取代的(C2-C4tl)烯基、被取代的(C2-C4tl)炔基，或被取代的芳基(C1-C4tl)烷基;
[0038](II).当R2为(C1-C3tl)酰基、芳基(C1-C3tl)酰基、被取代的(C1-C3tl)酰基、或被取代的芳基(C1-C30)酰基时，R3 是 H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C3tl)烷基、被取代的(C1-C3tl)烷基、被取代的(C1-C3tl)杂烷基、被取代的(C2-C3tl)烯基、被取代的(C2-C3tl)炔基、或被取代的芳基(C1-C3tl)烷基；
[0039](III).A3或A8或两者必须存在于所述化合物中；
[0040](IV) ?当 A2 是 Cys、D-Cys、hCys、D_hCys、Pen、或 D-Pen 时，A9 是 Cys、D_Cys、hCys、D-hCys> Pen、或 D-Pen;
[0041](V).当 A2 是 Asp 或 Glu 时，A9 是 Dab、Dap、Orn,或 Lys;
[0042](VI).当 A8 是 Ala 或 Gly 时，A1 不是 Nle;
[0043](VII).当A1缺失时，R2和R3不能都是H;
[0044]或其可药用盐。[0045]前面通式的一组优选的化合物是其中A1是A6c、Gaba.Nle、Met、Phe.D-Phe.D_2_Nal、hPhe、Chg、D_Chg、Cha、hCha、hPro、hLeu、Nip、β -hMet 或 Oic;
[0046]A2 是 Cys、D-CysΛ hCys、D-hCys、Pen、D-PenΛ Asp 或 Glu;
[0047]A3 是 Gly、Ala、D_Ala、D_Glu、β-Ala、Gaba、Aib，或缺失;
[0048]A4 是 His;
[0049]A5 是 D-Phe、D-l-Nal、D_2_Nal、D_Trp、D-Balj 或 D-(Et) Tyr;
[0050]A6 是 Arg，或 hArg;
[0051]A7 是 Trp、Bip、D_Trp、1-Nal，或 2_Nal;
[0052]A8 是 A6c、Ala、β-Ala、Gaba、Apn，或 Ahx;
[0053]A9 是 Cys、D_Cys、hCys、D-hCys、Pen、D_Pen，或 Lys;
[0054]Aici 是 Thr，或缺失，
[0055]或其可药用盐。
[0056]前面组化合物的一组优选的化合物是其中R2和R3各自独立地为H、酰基、正丙酰基或正丁酰基或其可药用盐。
[0057]式(I)的更优选的化合物是其中所述化合物为如下式:
[0058]A1 是Acc、Arg、`D-Arg、Cha、D-Cha、hCha、Chg、D_Chg、Gaba、Ile、Leu、hLeu、β -hMet、2-Nal、D-2-Nal、Nip、Nle、Oic、Phe、D_Phe、hPhe、hPro、Val 或缺失；
[0059]A2 是 Cys、D-CysΛ Pen 或 Asp;
[0060]A3 是 Gly、Ala、β -Ala、Gaba、Aib、D-Ala、D-Abu、D-Cha、D-1le、D-Leu、D-Tle、D_Val或缺失；
[0061]A4 是 His 或 3-Pal;
[0062]A5 是 D-Phe、D-2-Nal 或 D-(Et)Tyr;
[0063]A6 是 Arg 或 hArg;
[0064]A7 是 Trp、1-Nal、2_Nal、Bal、Bip 或 D-Trp;
[0065]A8 是 Gly、D_Ala、Acc、Ala、β-Ala、Gaba、Αρη、Ahx、Aha 或缺失;
[0066]A9 是 Cys、D-CysΛ Pen 或 Lys;
[0067]A10 是 Thr 或缺失；
[0068]其中A3或A8的至少一个但不是两者缺失，
[0069]或其可药用盐。
[0070]前面组的更优选的化合物是其中所述化合物为下式:
[0071]Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:1
[0072]Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c_Lys)-NH2; SEQ ID NO:1
[0073]Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 2
[0074]D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO: 3
[0075]D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO: 3
[0076]D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO: 3
[0077]Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 2
[0078]Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2; SEQ ID NO:4
[0079]Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO: 5
【权利要求】
1.式(I)的黑皮质素受体配体化合物:
(R2R3) -A1-C (A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9) -A10-R1
其中:
A1 是 Arg、D-Arg 或 Nle;
A2 是 Cys 或 Pen;
A3 是 D-Ala、D-Abu, D-Cha, D-1le, D-Leu, D-Tle 或 D-Val;
A4 是 His;
A5 是 D-Phe 或 D-2-Nal;
A6 是 Arg;
A7 是 Trp、2-Nal 或 Bal; A8缺失；
A9 是 Cys、D-Cys 或 Pen; A10缺失；
R1 是 _0H 或 _NH2 ； R2和R3在每种情况下独立地是H或酰基； 其中所述化合物不是 Ac- Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2 (SEQ IDNO:50), 或其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是:
3.权利要求1的化合物，其中A1 是 Arg、D-Arg 或 Nle;A2 是 Cys 或 Pen;A3 是 D_Ala，A4 是 His;A5 是 D-Phe 或 D-2-Nal;A6 是 Arg;A7 是 Trp、2-Nal 或 Bal;A8缺失；A9 是 Cys、D-Cys 或 Pen;或其可药用盐。
4.权利要求3的化合物，其中所述化合物是:Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 50Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 51Ac-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 51Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 7Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 21Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 22Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2; SEQ ID NO: 28Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2; SEQ ID NO: 28Ac-Nle-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;SEQ ID NO:29Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;SEQ ID NO:36Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 16Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 16Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:20 或Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 49或其可药用盐。
5.根据权利要求3的化合物，其中A1 是 Arg、D-Arg 或 Nle ;A2 是 Cys 或 Pen;A3 是 D_Ala，A4 是 His;A5 是 D-Phe;A6 是 Arg;A7 是 Trp;A8缺失；`A9 是 Cys 或 Pen;或其可药用盐。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述化合物是:Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 50Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 51Ac-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 51Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 7Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 21Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 22Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;SEQ ID NO:29 或Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;SEQ ID NO:36或其可药用盐。
7.根据权利要求1的化合物，其中A1Is D-Arg 或 Nle;A2 是 Cys;A3 是 D-Ala;A4 是 His;A5 是 D-Ph e;A7 是 Trp;A8缺失；A9 是 Cys 或 Pen;或其可药用盐。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述化合物是:Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 50Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 51Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 7Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 22Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;SEQ ID NO:29 或Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;SEQ ID NO:36或其可药用盐。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述化合物是:Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 7Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 22Ac-Nle-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;SEQ ID NO:29 或Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;SEQ ID NO:36或其可药用盐。
10.根据权利要求8的化合物，其中所述化合物是:Ac-D-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO:51 或Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 50或其可药用盐。
11.根据权利要求10的化合物，其中所述化合物是:
Ac-D-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 51 或其可药用盐。
12.根据权利要求10的化合物，其中所述化合物是:
Ac-D-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2; SEQ ID NO: 50 或其可药用盐。
13.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1到12任一项的化合物，或其可药用盐，和可药用载体或稀释剂，其中所述组合物可用于治疗伴随着体重增加的代谢疾病或医学病症，其中所述疾病或病症选自肥胖症、进食障碍和普-威综合征。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中所述化合物是选择性黑皮质素-4受体激动剂或其可药用盐。
15.根据权利要求13的药物组合物，其中肥胖症被治疗。
16.根据权利要求13的药物组合物，其用于治疗肥胖症、进食障碍和普-威综合征，其中所述化合物选自 Ac-D-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2SEQ ID NO: 50、Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2SEQ ID NO:51、Ac_Nle_c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2SEQ ID NO: 7、和 Ac-Nle-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen) -NH2SEQ ID NO:22,或其可药用盐。
17.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1到12任一项的化合物，或其可药用盐，和可药用载体或稀释剂，其中所述组合物用于减少食物摄入，或用于减轻体重，或用于减少食物摄入并且减轻体重。`
18.根据权利要求17的药物组合物，其中所述化合物是选择性黑皮质素-4受体激动剂或其可药用盐。
19.根据权利要求17的药物组合物，其用于减少食物摄入，或用于减轻体重，或用于减少食物摄入并且减轻体重，其中所述化合物选自Ac-D-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2SEQ ID NO: 50, Ac-D-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen) -NH2SEQ IDNO: 51、Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2SEQ ID NO: 7、和 Ac-Nle_c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2SEQ ID NO:22，或其可药用盐。
20.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1到12的化合物或其可药用盐，和可药用载体或稀释剂，其中所述组合物可用于治疗糖尿病、糖尿病相关的疾病或糖尿病的并发症，包括视网膜病。
21.根据权利要求20的药物组合物，其中所述化合物是选择性黑皮质素-4受体激动剂或其可药用盐。
22.权利要求20的药物组合物，其中糖尿病被治疗。
23.根据权利要求20的药物组合物，其用于治疗糖尿病、糖尿病相关的疾病或糖尿病的并发症，包括视网膜病，其中所述化合物选自Ac-D-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2SEQ ID NO: 50, Ac-D-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen) -NH2SEQ IDNO: 51、Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2SEQ ID NO: 7、和 Ac-Nle_c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2SEQ ID NO:22,或其可药用盐。
24.式(II)的黑皮质素受体配体化合物:
(R2R3) -A1-C (A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9) -A10-R1其中:
A1 是 hCha 或 D-Phe;
A2 是 Cys 或 Asp; A3缺失；
A4 是 His;
A5 是 D-Phe 或 D- (Et) Tyr;
A6 是 Arg 或 hArg;
A7 是 Trp 或 Bip;
A8 是 Gaba 或 β -Ala;
A9 是 Cys 或 Lys; A10是Thr或缺失； R1 是-OH 或-NH2; R2和R3各自独立地 是H或酰基； 当A2是Cys时，A9必须是Cys; 当A2是Asp时，A9必须是Lys, 或其可药用盐。
25.权利要求24的化合物，其中所述化合物是:
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-B-Ala-D-Cys)-Thr-NH2
D-Phe-c(Cy s-Hi s-D-Phe-hArg-B i p-B-AIa-D~Cy s)-Thr~NH2
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-B-Ala-D-Cys)-Thr-NH2
D-Phe-c (Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-B-Ala-D-Cys)-Thr-NH2,或
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-B-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 或其可药用盐。
26.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求24或25的化合物，或其其可药用盐，和可药用载体或稀释剂。
【文档编号】A61P9/10GK103755786SQ201310495024
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2006年7月10日 优先权日:2005年7月8日
【发明者】董正欣, J-P·莫罗 申请人:益普生制药股份有限公司