喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明属药物化学【技术领域】，涉及通式（Ⅰ）喹唑啉衍生物及其制备方法，及其与无机或有机的酸或碱所形成的生理上可接受的盐，含有它们的药物组合物，及其在制备治疗疾病的药物，特别是特征为异常erbB家族PTK活性的疾病药物上的应用。所述化合物具有有价值的药理性质，特别是对因酪氨酸激酶所引起的信号转导有抑制效果。
【专利说明】喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，具体地说是一种喹唑啉衍生物的制备方法及其作为药物制剂用途。
【背景技术】
[0002]酪胺酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor),主要作用于上皮细胞生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)。EGFR对癌细胞的生长有重要的影响与控制相关性。如果癌细胞的受体过度表达或是过度活化，癌细胞将会大量生长，因而连带地增加治愈困难度以及再发的机率。EGFR受体可分为四种人类上皮生长因子受体(HumanEpidermal Rec印tor)。第一型通常称为EGFR，而第二型则称为HER2，其他另有第三与第四型。在这四型中，第二型受体的存在与否最为重要，因为第二型受体的过度表现与过度活化与乳腺癌患者的治愈机率成反比，即患者的癌细胞若带有第二型受体，那么其治愈率则越低，复发率越高，预计生存时间越短。人ErbB受体属于I型受体酪氨酸激酶(TK)家族。包括 ErbBl (EGFR)、ErbB2 (HER2)、ErbB3 (HER3)和 ErbB4 (HER4)。癌症患者 ErbB-1 (EGFR)和ErbB-2 (HER-2)受体通常过度表达或发生其它改变。
[0003]ErbB家族PTK的生物学作用及其与各种疾病的关系在例如美国专利5773476 ；国际专利申请 W099/35146 ;M.C.Hung 等，Seminars in oncology, 26:4, Suppl.12，1999，51-59;Ullri 等，Cell, 61:203-212，20，1990; Mod jtahedi 等，Int，1.J.0fOncology, 13:335-342，1998;以及 J.R.ffooburn, Pharmacol.Ther., 82:2-3, 241-250，1999中已有讨论。
[0004]已知人类表皮生长因子受体-2 (ErbB-2、HER-2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因，它在乳腺癌 中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差。随着对HER-2研究的深入，它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。
[0005]许多合成的化合物具有抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉类化合物研究的最深入，其中拉帕替尼于2007年被在美国获准上市治疗乳腺癌，并在12月份获得欧洲药品管理机构有条件的批准。
[0006]通过对拉帕替尼的临床前、以及临床的数据、专利情况等的分析和对比，确立以其为先导化合物，然后根据已报道化合物及生物活性测试数据，利用计算机辅助设计的手段，有目的的对拉帕替尼的结构进行设计、合成与筛选，以其找到结构新颖、高特异、活性更好的新型靶向抗肿瘤化合物。
【发明内容】
[0007]发明目的:
[0008]本发明的目的是提供一种新颖化合物喹唑啉衍生物、及互变异构体和其盐类，尤其是其与无机的或有机的酸或碱的生理上可接受的盐类，并提供含有该药理学上有效化合物的药物制剂及其应用。[0009]技术方案:
[0010]本发明是通过以下技术方案来实现的。
[0011]优点及效果:
[0012]本发明的喹唑啉衍生物还具有但不限于以下有益效果:
[0013](I)相对于拉帕替尼，本发明所提供的喹唑啉衍生物1-2具有良好的药理活性和选择性。例如，喹唑啉衍生物1-2对体外培养细胞生长的抑制活性IC5(l(l.! g/ml)值分别如下:对A-549和MCF-7的抑制活性为0.18和0.27 μ g/ml，对PC-3的抑制活性为10.2 ;而拉帕替尼对体外培养细胞生长的抑制活性IC5(l(l.! g/ml)值分别如下:对A-549和MCF-7的抑制活性为1.56和3.15 μ g/ml，对PC-3的抑制活性为7.28。由此可见，所设计的喹唑啉衍生物具有更好的抑制活性和选择性。
[0014](2)本发明的喹唑啉衍生物1-2具有较好的水溶性，经试验证实，其在0.1NHCl盐酸中溶解度为0.008mg/mL，水中的溶解度可达0.05mg/ml H2O (温度25°C )，而拉帕替尼在
0.1N HCl盐酸中溶解度为0.001mg/mL，水中溶解度为0.007mg/mL (温度25°C )，几乎高于一个数量级。因而本发明的喹唑啉衍生物1-2具有较拉帕替尼更佳或至少相当的生物利用度。
【专利附图】
【附图说明】:
[0015]图1是喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的通式；
[0016]图2是合成式通式(I `)所示的化合物衍生物的路线图。
【具体实施方式】:
[0017]本发明涉及通式(I )的新颖化合物、及互变异构体和其盐类、及其制法，含有该药理学上有效化合物的药物制剂及其应用。
[0018]通式(I )所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐:
[0019]
【权利要求】
1.通式(I)所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其可药用盐，其特征在于:R1优选自单取代的氢、甲基、甲氧基、氟、氯或溴。
3.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其可药用盐，其特征在于:R1优选自双取代的氢、甲基、甲氧基、氟、氯或溴。
4.根据权利要求1、2或3所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于:适用的酸为:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、琥珀酸、马来酸或苹果酸。
5.权利要求1、2或3中所述任一化合物作为制备治疗以异常ErbB家族PTK活性为特征的疾病的药物中的应用。
6.权利要求5所述的用途，其特征在于:所述ErbB家族PTK选自EGFR、ErbBl(EGFR)和 ErbB2(HER2)。
7.权利要求1、2或3中所述任一化合物或盐类，以及含有该任一化合物或盐类作为活性成分的药物组合物作为制备抗癌药物的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其用于制备皮下给药或口服的药物制剂。
【文档编号】A61P35/00GK103554091SQ201310542061
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月5日 优先权日:2013年11月5日
【发明者】蔡志强, 李素君, 侯玲, 胡志泉, 孙洪涛, 李志利, 郭洪彬, 蔡奥飞 申请人:沈阳工业大学