药物组合物及其制备方法和用途

药物组合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供了一种药物组合物及其制备方法和用途，其中，所述药物组合物是由广金钱草总黄酮提取物作为活性成分，与药学上可接受的药用辅料组成，可制备成能够呈现临床用适于给药的药物制剂形式，本发明的组合物可用于制备成治疗清除湿热、利尿排石(湿热蕴结)的临床治疗药物。
【专利说明】药物组合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于中药领域，具体地涉及药物组合物及其制备方法和用途。更具体地，本发明提供了药物组合物、药物组合物在制备药物中的用途以及制备药物组合物的方法。
【背景技术】
[0002]广金钱草为豆科植物,广金钱草Desmodium styracifolium(Osb.)Merr.的干燥地上部分，为《中国药典》2010年版一部收载的传统中药，具有利湿退黄，利尿通淋的功效。同时收载的成方制剂石淋通片，其主要成分即为广金钱草，用于膀胱湿热，石淋涩痛，尿路结石，泌尿系感染属肝胆膀胱湿热者。但是，对石淋通片的原料的制备，是经传统的水提醇沉法提取工艺制备得到的广金钱草粗提取物，该药物尚存在着药效物质基础不明确、临床服用剂量过大(每日6次，每次3片，糖衣片或薄膜衣片，每片含干浸膏0.12g)、质量控制标准不完善。临床上西医治疗尿路结石常用枸橼酸钾、噻嗪类利尿剂、镁剂、乙酰半胱酸等促排剂，其疗效不甚理想，且毒副反应明显。中成药如泌石通、排石冲剂、石淋通片，都是常用的疗效确切的药物。但是以上这些传统的中成药，同石淋通片一样，仍存在制药工艺原始、质量控制难、定量检测方法不准确、服用量大等问题，与国际接轨有较大距离，且不符合现代临床用药要求。
[0003]目前,用于治疗尿路结石的药物仍有待改进。

【发明内容】

[0004]本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。因此，针对现阶段用于治疗尿路结石的药物不足的情况，本发明提供了一种药物组合物及其制备方法和医药用途。
[0005]根据本发明的一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物是由广金钱草总黄酮提取物作为活性成分，与药学上可接受的药用辅料组成，其中，所述广金钱草总黄酮是以广金钱草醇提取物的形式提供的，基于所述药物组合物的总重量，广金钱草总黄酮提取物所占的重量百分比为2.5% -95%。
[0006]本发明的药物组合物中，所述药物可接受的药用辅料为选自玉米淀粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙、碳酸钙、淀粉糊、羟丙甲纤维素、聚维酮K3tl、聚维酮K25、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、枸橼酸、琥珀酸、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、葡萄糖、改性淀粉、微晶纤维素、泊洛沙姆188、D-甘露醇、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、椰子油胺聚乙二醇醚、甘油聚氧乙烯醚、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、卖泽40、苄泽30、聚乙二醇单甲醚、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基 硫酸镁、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠的至少一种。
[0007]利用该药物组合物，能够对尿路结石的疾病进行有效地治疗。
[0008]根据本发明的实施例，广金钱草总黄酮提取物是通过下列步骤制备的:将广金钱草进行加醇提取，以便获得广金钱草提取液，以及将所述广金钱草提取液进行纯化，以便获得所述广金钱草总黄酮提取物。根据本发明的实施例，在得到广金钱草总黄酮提取物之后，可以根据需要，对所得到的提取物进行干燥得到固体物质。
[0009]根据本发明的实施例，将广金钱草进行加醇提取进一步包括:将所述广金钱草药材用8~14倍药材重量的50%~95%乙醇进行加热回流，提取I~3次，每次I~3小时，并合并醇提取液，以便获得所述广金钱草提取液。根据本发明的具体示例，将所述广金钱草提取液进行纯化进一步包括:将所述广金钱草提取液进行浓缩处理，以便除去乙醇；将所述广金钱草提取液进行大孔吸附树脂柱处理，以便获得经过纯化的广金钱草总黄酮提取物。
[0010]具体地，根据本发明的实施例，本发明的制备广金钱草总黄酮提取物的方法可以包括以下步骤:
[0011]a.称取广金钱草药材，加入8~14倍药材量的50%~95%乙醇，50_60°C加热回流，提取I~3次，每次I~3小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液；
[0012]b.将醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为2~8倍药材量，静置过滤后，得到滤液；
[0013]c.滤液以每小时I~3倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用8~12倍树脂量的水洗脱除杂，再用6~10倍柱床体积的40%~95%的乙醇，以每小时2~4倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；
[0014]d.将洗 脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10~1.30的浓缩液，浓缩液经干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮提取物细粉，细粉的粒度为50-100目。提取物中的广金钱草总黄酮含量可达50%~80%，其中夏佛塔苷含量为3.0%~12.0%。收集干燥的提取物，密封，称重，置干燥处保存。
[0015]本发明中所述的乙醇浓度是指IOOmL体积乙醇水溶液中含乙醇体积分数(V/V)。
[0016]具体地，根据本发明的一些实施例，本发明对广金钱草总黄酮提取物的制备工艺及技术参数进行了细致周密的考察和研究，优选出了最佳条件，并进行了中试工艺验证，成功过渡到了工业化生产。
[0017]具体地，根据本发明的一个实施例，本发明的制备广金钱草总黄酮提取物的方法可以包括以下步骤:
[0018]a.称取广金钱草药材，第一次加入12倍药材量的80%乙醇，55°C加热回流提取2小时，第二次加入10倍药材量的80%乙醇，55°C加热回流提取1.5小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液；
[0019]b.将醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为5倍药材量，静置过滤后，得到滤液；
[0020]c.滤液以每小时3倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用10倍树脂量的水洗脱除杂,再用8倍柱床体积的60%乙醇，以每小时3倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；
[0021]d.将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.22的浓缩液，浓缩液经75°C减压干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮提取物，细粉的粒度为80目。
[0022]本发明提高了广金钱草药物中有效成分及有效物质的含量，该广金钱草总黄酮提取物产品中，广金钱草总黄酮含量(以干燥品计)为50%~80%，其中夏佛塔苷含量(以干燥品计，％)为3.0%~12.0%。
[0023]根据本发明的实施例，本发明的药物组合物由广金钱草总黄酮提取物与药学上可接受的药用辅料组成，从而可以使得药物组合物能够呈现临床用药物制剂适于给药的形式。优选本发明的药物组合物可以呈选自片剂、泡腾胶囊、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、冲剂、丸剂、粉剂的至少一种的口服制剂形式，其中，所述片剂为糖衣片、薄膜衣片、肠溶片、分散片、缓释片、控释片或泡腾片。由此，可以方便使得所述药物组合物适于为对象进行给药。
[0024]根据本发明的又一方面，本发明提供了根据本发明实施例的药物组合物在制备药物中的用途，该药物组合物能够用于治疗尿路结石，即本发明的药物能够有效用于清除湿热、利尿排石，湿热蕴结所致的淋浙涩痛，尿路结石和上述证候者，并且可用于制备成治疗清除湿热、利尿排石(湿热蕴结)的临床治疗药物。
[0025] 根据本发明所做的一般药理学实验，广金钱草总黄酮用药后，对动物行为、反应、活动、情绪、步态正常无明显变化，对动物自发活动无影响、对动物中枢神经系统兴奋性无明显影响、对小鼠胃肠道运动无明显影响。根据本发明的实施例的动物药效学的实验结果:广金钱草总黄酮能明显抑制肾脏中草酸钙结晶聚合体数量，降低肾结石形成率和血清中的肌酐和尿酸含量，改善大鼠肾功能；具有溶石和减少新结石形成的作用；具有利尿作用作用；并且广金钱草总黄酮能减轻大鼠足跖注射新鲜蛋清引起的肿胀度和肿胀率，提示广金钱草总黄酮胶囊具有一定的消炎作用，并对肉芽组织增生有明显的抑制作用。并且，在动物的急性毒性试验中，小鼠灌胃广金钱草总黄酮急性毒性试验结果表明广金钱草总黄酮是一种基本无毒的受试药。大鼠灌胃广金钱草总黄酮急性毒性试验结果表明广金钱草总黄酮是一种无严重急性中毒危险的受试药。动物的长期毒性试验结果也证明了广金钱草总黄酮是安全的。根据本发明实施例，该药物可以呈选自片剂、泡腾胶囊、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、冲剂、丸剂、粉剂的至少一种的口服制剂形式，其中，所述片剂为糖衣片、薄膜衣片、肠溶片、分散片、缓释片、控释片或泡腾片。
[0026]根据本发明的再一方面，本发明提供了一种制备药物组合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括:提供广金钱草醇提取物，所述广金钱草醇提取物含有广金钱草总黄酮作为活性成分。根据本本发明的一些实施例，进一步包括添加药学上可接受的药用辅料的步骤，其中，基于所述药物组合物的总重量，所述广金钱草总黄酮的含量为2.5~95重量％。其中，制备广金钱草总黄酮提取物包括:将广金钱草进行加醇提取，以便获得广金钱草提取液，以及将所述广金钱草提取液进行纯化，以便获得所述广金钱草总黄酮提取物，其中，所述乙醇的浓度为50~95%，所述乙醇的重量是所述广金钱草药材的8~14倍；将所述广金钱草提取液进行浓缩处理，以便除去乙醇；以及将经过浓缩处理的广金钱草提取液进行大孔吸附树脂柱处理，以便获得所述广金钱草醇提取物。根据本发明的实施例，在得到广金钱草总黄酮提取物之后，可以根据需要，对所得到的提取物进行干燥得到固体物质。
[0027]利用上述制备药物的方法所得到的药物组合物，能够对尿路结石疾病进行有效地治疗。
[0028]根据本发明的实施例，将广金钱草进行加醇提取可以进一步包括:将所述广金钱草药材用8~14倍药材重量的50%~95%乙醇进行加热回流，提取I~3次，每次I~3小时，并合并醇提取液，以便获得所述广金钱草提取液。根据本发明的具体示例，将所述广金钱草提取液进行纯化进一步包括:将所述广金钱草提取液进行浓缩处理，以便除去乙醇；将所述广金钱草提取液进行大孔吸附树脂柱处理，以便获得经过纯化的广金钱草总黄酮提取物。
[0029]具体地，根据本发明实施例的广金钱草提取物的制备方法可以为如下:
[0030]广金钱草药材加入8~14倍药材量的50%~95%乙醇，50_60°C加热回流，提取I~3次，每次I~3小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液；将醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为2~8倍药材量，静置过滤后，得到滤液；滤液以每小时I~3倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用8~12倍树脂量的水洗脱除杂，再用6~10倍柱床体积的40%~95%的乙醇，以每小时2~4倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10~1.30的浓缩液，浓缩液经干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮提取物细粉。
[0031]根据本发明的具体示例，优选广金钱草提取物的制备方法如下:取广金钱草药材50克，第一次加入12倍药材量的80%乙醇，55°C加热回流提取2小时，第二次加入10倍药材量的80%乙醇，55°C加热回流提取1.5小时，合并醇提液；将醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为5倍药材量，静置过滤，得到滤液(为上样药液)，备用。将100千克药用级AB-8型大孔树脂用适量乙醇浸泡，湿法装柱，处理后备用。将上述滤液(上样药液)以每小时2倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用10倍树脂量的水洗脱除杂，再用8倍柱床体积的60%乙醇，以每小时2倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.22的浓缩液，经75°C减压干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮提取物产品1.10克。
[0032]根据本发明的实施例，本发明的制备药物的方法可以进一步包括添加药学上可接受的药用辅料制备而成的中药制剂的步骤。根据本发明的实施例，本发明的制备药物的方法可以进一步包括下列步骤 :将药物制成选自片剂、泡腾胶囊、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、冲剂、丸剂、粉剂的至少一种的口服制剂形式，其中，所述片剂为糖衣片、薄膜衣片、肠溶片、分散片、缓释片、控释片或泡腾片。
[0033]具体地，对于颗粒剂形式的药物组合物，其制备方法可以包括:将处方量的粘合剂溶于水中，搅拌均匀配成溶液，备用；将处方量的广金钱草总黄酮提取物原料和填充剂混合，投入流化床中，并使用喷枪将粘合剂溶液喷入流化床中进行制粒；制粒结束后，干燥、出料，得混合粉，将所得到的混合粉灌装，以便得到呈颗粒剂形式的药物组合物。
[0034]具体地，对于颗粒剂形式的药物组合物，其制备方法可以进一步包括:分别将处方量的广金钱草总黄酮提取物原料、以及药学上可接受的药用辅料，过60-100目筛；将粘合剂溶于溶剂中搅拌，配成溶液备用；按照处方，将物料投入流化床中，预热5-60分钟，使预热至35°C -55°C ;调整参数，并使用喷枪将粘合剂溶液喷入流化床中进行制粒，保持雾化压力为0.7-1.0巴(I巴=0.1兆帕)，喷液速度为15-25转/分钟，通过调节进风温度500C -650C，将物料温度保持在40°C -55°C，5-60分钟喷完粘合剂；制粒结束后，调整参数进行干燥，通过调节进风温度60°C -70°C，提升物料温度至40°C -55°C，干燥5_60分钟；将干燥后的颗粒降温、出料，得混合粉，将所得到的混合粉进行颗粒剂灌装，以便得到呈颗粒剂形式的药物组合物。
[0035]根据本发明的一个具体示例，本发明的组合物产品的颗粒剂制备方法如下:将粘合剂聚维酮K3tlI克溶于120克水中，搅拌均匀配成溶液，备用；将广金钱草总黄酮提取物133克、以及微晶纤维素110克、乳糖60克混合，投入流化床中，预热20分钟，使预热至45°C;调整参数，并使用喷枪将粘合剂溶液喷入流化床中进行制粒，保持雾化压力为0.9巴，喷液速度为20转/分钟，通过调节进风温度55°C，将物料温度保持在45°C，15分钟喷完粘合剂；制粒结束后，调整参数进行干燥，通过调节进风温度65°C，提升物料温度至45°C，干燥10分钟；将干燥后的颗粒降温、出料，得混合粉，将所得到的混合粉进行颗粒剂灌装，以便得到呈颗粒剂形式的药物组合物1000袋。
[0036]具体地，对于硬胶囊形式的药物组合物，其制备方法可以包括:将处方量的粘合剂溶于水中，搅拌均匀配成溶液，备用；将处方量的广金钱草总黄酮提取物原料和填充剂混合，投入流化床中，并使用喷枪将粘合剂溶液喷入流化床中进行制粒；制粒结束后，干燥、出料，得混合粉，将所得到的混合粉，在胶囊机上进行灌装，以便得到呈胶囊剂形式的组合物。
[0037]具体地，对于胶囊剂形式的药物组合物，其制备方法可以进一步包括:分别将处方量的广金钱草总黄酮提取物原料、以及药学上可接受的药用辅料，过60-100目筛；将粘合剂溶于溶剂中搅拌，配成溶液备用；按照处方，将物料投入流化床中，预热5-60分钟，使预热至35°C -55°C ;调整参数，并使用喷枪将粘合剂溶液喷入流化床中进行制粒，保持雾化压力为0.7-1.0巴(I巴=0.1兆帕)，喷液速度为15-25转/分钟，通过调节进风温度500C -650C，将物料温度保持在40°C -55°C，5-60分钟喷完粘合剂；制粒结束后，调整参数进行干燥，通过调节进风温度60°C -70°C，提升物料温度至40°C -55°C，干燥5_60分钟；将干燥后的颗粒降温、出料，得混合粉，将所得到的混合粉进行胶囊灌装，以便得到呈胶囊剂形式的药物组合物。
[0038]根据本发明的一个具体示例，本发明的组合物产品的胶囊剂制备方法如下:将粘合剂聚维酮K3tlI克溶于120克水中，搅拌均匀配成溶液，备用；将广金钱草总黄酮提取物133克、以及微晶纤维素30克、乳糖37克混合，投入流化床中，预热20分钟，使预热至45 °C ；调整参数，并使用喷枪 将粘合剂溶液喷入流化床中进行制粒，保持雾化压力为0.9巴，喷液速度为20转/分钟，通过调节进风温度55°C，将物料温度保持在45°C，15分钟喷完粘合剂；制粒结束后，调整参数进行干燥，通过调节进风温度65°C，提升物料温度至45°C，干燥10分钟；将干燥后的颗粒降温、出料，得混合粉，将所得到的混合粉在胶囊机上进行灌装，以便得到呈胶囊剂形式的药物组合物1000粒。
[0039]具体地，对于片剂形式的药物组合物，其制备方法可以包括:将处方量的广金钱草总黄酮、固体分散体载体、以及表面活性剂，过筛后,加入50 %乙醇，加热搅拌溶解，减压蒸发除去溶剂，真空干燥，粉碎过筛，以便得到广金钱草总黄酮的固体分散体；称取填充剂、崩解剂，过筛后，与广金钱草总黄酮固体分散体混合均匀，制粒，烘干，整粒，加入润滑剂混合均匀，以便得到广金钱草总黄酮颗粒，颗粒在压片机上压制，以便得到呈片剂形式的药物组合物。更进一步的，上述片剂经包糖衣、或包薄膜衣，以便得到呈糖衣片、或薄膜衣片形式的药物组合物。
[0040]具体地，对于片剂形式的药物组合物，其制备方法可以进一步包括:分别称取处方量的广金钱草总黄酮、固体分散体载体、以及表面活性剂，过40-100目筛后，加入50 %乙醇，加热至50°C~75°C搅拌溶解，30°C~75°C减压蒸发除去溶剂，30V~60°C真空干燥，干燥完毕后，粉碎过40-200目筛,备用；称取填充剂、崩解剂，过40-100目筛后,与广金钱草总黄酮固体分散体混合均匀，制软材，用10-30目筛网制粒，30°C~75°C烘干，整粒，加入润滑剂混合均匀，得到的广金钱草总黄酮颗粒在压片机上压制，以便得到呈片剂形式的药物组合物。更进一步的，上述片剂经包糖衣、或包薄膜衣，以便得到呈糖衣片、或薄膜衣片形式的药物组合物。
[0041]根据本发明的一个具体示例，本发明的组合物产品的片剂制备方法如下:分别称取处方量的广金钱草总黄酮66.5g、聚维酮K3(l266g、泊洛沙姆188133g、以及十二烷基硫酸钠39.9g，过80目筛后，加入50%乙醇，加热至65°C搅拌溶解，50°C减压蒸发除去溶剂，40°C真空干燥，干燥完毕后，粉碎过80目筛，得广金钱草总黄酮固体分散体备用；称取乳糖10g、交联羧甲基纤维素钠15g，过80目筛后，与所得的广金钱草总黄酮固体分散体混合均匀，采用适量水制软材，用20目筛网制粒，55°C烘干，整粒，加入硬脂酰富马酸钠6g混合均匀。将广金钱草总黄酮颗粒在压片机上压制，以便得到呈片剂形式的药物组合物1000片。更进一步的，上述片剂经包糖衣、或包薄膜衣，以便得到呈糖衣片、或薄膜衣片形式的药物组合物。
[0042]具体地，对于软胶囊形式的组合物，其制备方法可以包括:将处方量的油相、表面活性剂和助表面活性剂，通过搅拌或超声的方法使混合物搅拌均匀，再加入处方量的广金钱草总黄酮提取物，搅拌或者超声使其溶解，然后灌封在软胶囊中，以便得到呈软胶囊形式的组合物。
[0043]具体地，对于软胶囊形式的组合物，其制备方法可以包括:将处方量的大豆油40克、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油80克和聚乙二醇40030克，通过搅拌或超声的方法使混合物搅拌均匀，再加入处方量的广金钱草总黄酮提取物133克，37°C搅拌或者超声使其溶解，抽真空脱尽气泡，制成内容物料液。将内容物料液置于软胶囊压丸机中，填充压制成软胶囊，进入滚筒干燥设备进行吹风干燥，使软胶囊硬化成型，再经过乙醇杀菌、擦洗丸，使胶囊囊壳水分和乙醇自然蒸发掉，干燥时间20小时，至囊皮表面干燥光洁、稍有弹性，干燥完成。最后将外型、合缝等不合格的软胶囊拣选出来弃掉，将拣选出来的合格软胶囊采用瓶装或泡罩板等形式进行包装，以便得到呈软胶囊形式的组合物1000粒。
[0044]根据本发明的实施例，利用本发明制备药物的方法制备的药物，可以用于治疗尿路结石。
[0045]根据本发明的又一方面，本发明还提出了一种药物，其是通过上述制备药物的方法制备的。如前所述，利用该药物，能够对尿路结石进行有效地治疗。
[0046]需要说明的是，本发明的药物组合物及其制备方法和用途是本申请的发明人经过艰苦的创造性劳动和优化工作才完成的。
[0047]本发明相对于现有技术，具有如下优势:
[0048]1、本发明的药材提取纯化工艺中，用乙醇作为提取溶媒提取广金钱草药材，提取液用大孔吸附树脂纯化得到广金钱草的有效部位广金钱草总黄酮，与广金钱草水提醇沉的传统提取工艺法比较，其提取物的有效物质基础明确，质量标准可控，降低了药物的临床服用量、减少了临床的不良反应。
[0049]2、本发明与现有的乙醇提取-大孔树脂纯化法比较，提取液回收乙醇至一定体积(5倍药材量)即可直接上大孔树脂纯化，而不需要浓缩干燥至浸膏，节省了生产时间；其次，上大孔树脂后，采用等浓度的乙醇进行洗脱也能得到较高含量的有效成分，相比采用不同浓度乙醇梯度洗脱，工艺流程简便，可操作性强；再次，洗脱液回收乙醇后直接减压干燥，不需加适当溶剂进 行处理，便可得到广金钱草的有效部位广金钱草总黄酮，节约了生产月能。从规模化生产来看，新的提取纯化工艺降低了生产成本，缩短了生产周期，工艺简便可行，符合中药现代化产业要求。
[0050]3、本发明采用AB-8大孔吸附树脂技术提取纯化有效部位，具有工艺简单，成本较低，树脂可反复使用，适合工业生产的特点。而且本发明对相应的技术参数进行了细致周密的考察，优选出最佳条件，进行了中试验证，本发明的方法可过渡到产业化，提高了有效部位的含量。
[0051]4、本发明所得的广金钱草总黄酮药物组合物与市售同用途药物比较，具有生产工艺先进、有效部位药效物质基础明确、质量标准可控、临床适应病证较为确切、药理药效显著、用药量少、服用安全方便、不良反应小等特点，从而具有适应现代制造业的工艺技术和质量标准的优势。
[0052] 本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
【专利附图】

【附图说明】
[0053]本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中:
[0054]图1显示了根据本发明的一个实施例的广金钱草样品溶液上AB-8大孔树脂柱吸附总黄酮的泄露曲线；
[0055]图2显示了根据本发明的一个实施例的60%乙醇为洗脱剂洗脱树脂柱中总黄酮的洗脱曲线。
【具体实施方式】
[0056]下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
[0057]实施例1、广金钱草总黄酮的制备
[0058](I)提取方法:根据黄酮类化合物的溶解性能，游离的黄酮类及黄酮苷类化合物一般可用有机溶剂提取，工业化生产常用较高浓度的乙醇提取，本研究在借鉴一般黄酮类化合物工业化提取方法的基础上，选择60% -95%乙醇作为提取溶剂，提取次数按生产常用方法提取两次比较经济实用。
[0059]乙醇回流提取工艺实验:采用L9 (34)正交试验法，以广金钱草总黄酮为考察指标，确定乙醇浓度、乙醇用量(广金钱草药材量的倍数)及提取时间等因素的工艺参数，并采用紫外-可见分光光度法对提取物中总黄酮的含量进行测定，并以总黄酮含量及干膏中总黄酮的净重为评价指标进行比较分析。实验因素及水平安排见表1，结果分析见表2。
[0060]表1实验因素水平表
[0061]
【权利要求】
1.一种药物组合物，其含有广金钱草总黄酮作为活性成分， 其中，所述广金钱草总黄酮是以广金钱草醇提取物的形式提供的， 任选地，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的药用辅料，任选地，基于所述药物组合物的总重量，所述广金钱草总黄酮的含量为2.5~95重量％， 任选地，所述广金钱草醇提取物是通过下列步骤获得的: 利用乙醇对广金钱草药材进行加热回流，以便获得广金钱草提取液，其中，所述乙醇的浓度为50~95%，所述乙醇的重量是所述广金钱草药材的8~14倍； 将所述广金钱草提取液进行浓缩处理，以便除去乙醇；以及 将经过浓缩处理的广金钱草提取液进行大孔吸附树脂柱处理，以便获得所述广金钱草醇提取物， 任选地，所述广金钱草提取液是通过将所述广金钱草药材用8~14倍药材重量的50%~95%乙醇进行加热回流，提取1-3次，每次I~3小时，并合并醇提取液而获得的。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是以片剂、泡腾胶囊、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、冲剂、丸剂或粉剂的形式提供的，任选地，所述片剂为糖衣片、薄膜衣片、肠溶片、分散片、缓释片、控释片或泡腾片。
3.根据权利要 求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物可接受的药用辅料为选自玉米淀粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙、碳酸钙、淀粉糊、羟丙甲纤维素、聚维酮K3tl、聚维酮K25、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、枸橼酸、琥珀酸、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、葡萄糖、改性淀粉、微晶纤维素、泊洛沙姆188、D-甘露醇、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、椰子油胺聚乙二醇醚、甘油聚氧乙烯醚、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、卖泽40、苄泽30、聚乙二醇单甲醚、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠的至少之一。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述金钱草醇提取物是通过下列步骤制备的: 称取广金钱草药材，加入8~14倍药材量的50%~95%乙醇，50-60°C加热回流，提取I~3次，每次I~3小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液； 将所述醇提液浓缩至体积为2~8倍药材量，静置过滤后，得到滤液； 将所述滤液以每小时I~3倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用8~12倍树脂量的水洗脱除杂，再用6~10倍柱床体积的40%~95%的乙醇，以每小时2~4倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液； 将所述洗脱液浓缩至相对密度为1.10~1.30的浓缩液，并将所述浓缩液经干燥，粉碎，以便得到所述广金钱草醇提取物，任选地，所述广金钱草醇提取物的粒度为50-100目。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述金钱草醇提取物是通过下列步骤制备的: 称取广金钱草药材，第一次加入12倍药材量的80%乙醇，55°C加热回流提取2小时，第二次加入10倍药材量的80%乙醇，55°C加热回流提取1.5小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液； 将所述醇提液浓缩至体积为5倍药材量，静置过滤后，得到滤液；将所述滤液以每小时3倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用10倍树脂量的水洗脱除杂,再用8倍柱床体积的60%乙醇，以每小时3倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液； 将所述洗脱液浓缩至相对密度为1.22的浓缩液，浓缩液经75°C减压干燥，粉碎，得到所述广金钱草醇提取物，任选地，所述广金钱草醇提取物的粒度为50-100目。
6.一种制备药物组合物的方法，其特征在于，包括: 提供广金钱草醇提取物，所述广金钱草醇提取物含有广金钱草总黄酮作为活性成分，任选地，进一步包括添加药学上可接受的药用辅料的步骤，任选地，所述基于所述药物组合物的总重量，所述广金钱草总黄酮的含量为2.5~95重量％， 任选地，所述广金钱草醇提取物是通过下列步骤获得的: 利用乙醇对广金钱草药材进行加热回流，以便获得广金钱草提取液，其中，所述乙醇的浓度为50~95%，所述乙醇的重量是所述广金钱草药材的8~14倍； 将所述广金钱草提取液进行浓缩处理，以便除去乙醇；以及 将经过浓缩处理的广金钱草提取液进行大孔吸附树脂柱处理，以便获得所述广金钱草醇提取物， 任选地，所述广金钱草提取液是通过将所述广金钱草药材用8~14倍药材重量的50%~95%乙醇进行加 热回流，提取1-3次，每次I~3小时，并合并醇提取液而获得的，任选地，所述药物可接受的药用辅料为选自玉米淀粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙、碳酸钙、淀粉糊、羟丙甲纤维素、聚维酮1(3(|、聚维酮K25、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、枸橼酸、琥珀酸、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、葡萄糖、改性淀粉、微晶纤维素、泊洛沙姆188、D-甘露醇、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、椰子油胺聚乙二醇醚、甘油聚氧乙烯醚、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、卖泽40、苄泽30、聚乙二醇单甲醚、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠的至少之一。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述金钱草醇提取物是通过下列步骤制备的: 称取广金钱草药材，加入8~14倍药材量的50%~95%乙醇，50-60°C加热回流，提取I~3次，每次I~3小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液； 将所述醇提液浓缩至体积为2~8倍药材量，静置过滤后，得到滤液； 将所述滤液以每小时I~3倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用8~12倍树脂量的水洗脱除杂，再用6~10倍柱床体积的40%~95%的乙醇，以每小时2~4倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液； 将所述洗脱液浓缩至相对密度为1.10~1.30的浓缩液，并将所述浓缩液经干燥，粉碎，以便得到所述广金钱草醇提取物，任选地，所述广金钱草醇提取物的粒度为50-100目，任选地，所述金钱草醇提取物是通过下列步骤制备的: 称取广金钱草药材，第一次加入12倍药材量的80%乙醇，55°C加热回流提取2小时，第二次加入10倍药材量的80%乙醇，55°C加热回流提取1.5小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液；将所述醇提液浓缩至体积为5倍药材量，静置过滤后，得到滤液； 将所述滤液以每小时3倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用10倍树脂量的水洗脱除杂,再用8倍柱床体积的60%乙醇，以每小时3倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液； 将所述洗脱液浓缩至相对密度为1.22的浓缩液，浓缩液经75°C减压干燥，粉碎，得到所述广金钱草醇提取物，任选地，所述广金钱草醇提取物的粒度为50-100目。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，进一步包括将所述药物组合物配制为片剂、泡腾胶囊、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、冲剂、丸剂或粉剂， 其中， 任选地，通过下列步骤将所述药物组合物配制为颗粒剂: 将广金钱草醇提取物和填充剂混合，投入流化床中，并使用喷枪将粘合剂喷入流化床中进行制粒； 制粒结束后，干燥、出料，得到混合粉； 将所述混合粉进行罐装，以便得到得到颗粒剂， 任选地，通过下列步骤将所述药物组合物配制为颗粒剂: 分别将所述广金钱草醇 提取物以及所述药学上可接受的药用辅料，过60-100目筛后，投入流化床中，预热5-60分钟，使温度达到35°C -55°C ； 使用喷枪将粘合剂喷入流化床中进行制粒，保持雾化压力为0.07-0.1兆帕，喷液速度为15-25转/分钟，通过调节进风温度50°C -65°C，将物料温度保持在40°C -55°C，5-60分钟嗔完所述粘合剂； 制粒结束后，通过调节进风温度60°C -70°C，提升物料温度至40°C -55°C，干燥5_60分钟； 将干燥后的颗粒降温、出料，得到混合粉，将所得到的混合粉进行颗粒剂灌装，以便得到所述颗粒剂， 任选地，通过下列步骤按照下列比例将所述药物组合物配制为颗粒剂: 将粘合剂聚维酮K3tlI克溶于120克水中，搅拌均匀配成粘合剂溶液，备用； 将广金钱草总黄酮提取物133克、以及微晶纤维素110克、乳糖60克混合，投入流化床中，预热20分钟，使温度达到45 °C ； 使用喷枪将所述粘合剂溶液喷入流化床中进行制粒，保持雾化压力为0.09兆帕，喷液速度为20转/分钟，通过调节进风温度55°C，将物料温度保持在45°C，15分钟喷完所述粘合剂溶液； 制粒结束后，通过调节进风温度65°C，提升物料温度至45°C，干燥10分钟； 将干燥后的颗粒降温、出料，得混合粉，将所述混合粉进行颗粒剂灌装，以便得到呈颗粒剂形式的药物组合物1000袋， 任选地，通过下列步骤制备将所述药物组合物配制为硬胶囊: 将广金钱草醇提取物和填充剂混合，投入流化床中，并使用喷枪将粘合剂喷入流化床中进行制粒； 制粒结束后，干燥、出料，得到混合粉； 将所述混合分在胶囊机上进行灌装，以便得到呈胶囊剂形式的组合物。任选地，通过下列步骤制备将所述药物组合物配制为硬胶囊: 分别将所述广金钱草醇提取物以及所述药学上可接受的药用辅料，过60-100目筛后，投入流化床中，预热5-60分钟，使温度达到35°C -55°C ； 使用喷枪将粘合剂喷入流化床中进行制粒，保持雾化压力为0.07-0.1兆帕，喷液速度为15-25转/分钟，通过调节进风温度50°C -65°C，将物料温度保持在40°C -55°C，5-60分钟嗔完所述粘合剂； 制粒结束后，通过调节进风温度60°C -70°C，提升物料温度至40°C -55°C，干燥5_60分钟； 将干燥后的颗粒降温、出料，得到混合粉，将所得到的混合粉进行胶囊灌装，以便得到所述硬胶囊， 任选地，通过下列步骤按照下列比例将所述药物组合物配制为硬胶囊: 将粘合剂聚维酮K3t lI克溶于120克水中，搅拌均匀配成粘合剂溶液，备用； 将广金钱草总黄酮提取物133克、以及微晶纤维素30克、乳糖37克混合，投入流化床中，预热20分钟，使温度达到45 °C ； 使用喷枪将所述粘合剂溶液喷入流化床中进行制粒，保持雾化压力为0.09兆帕，喷液速度为20转/分钟，通过调节进风温度55°C，将物料温度保持在45°C，15分钟喷完所述粘合剂溶液； 制粒结束后，通过调节进风温度65°C，提升物料温度至45°C，干燥10分钟； 将干燥后的颗粒降温、出料，得混合粉，将所述混合粉进行在胶囊机上进行灌装，以便得到呈硬胶囊剂形式的药物组合物1000粒， 任选地，通过下列步骤将所述药物组合物配制为糖衣片或薄膜衣片: 将广金钱草醇提取物、固体分散体载体、以及表面活性剂与50%乙醇混合，加热搅拌溶解，减压蒸发除去溶剂，真空干燥，粉碎过筛，以便得到广金钱草总黄酮的固体分散体； 称取填充剂、崩解剂与所述广金钱草总黄酮固体分散体混合均匀，制粒，烘干，整粒，加入润滑剂混合均匀，以便得到广金钱草总黄酮颗粒； 将所述广金钱草总黄酮颗粒在压片机上压制，以便得到片剂；以及 将所述片剂进行包糖衣或包薄膜衣，以便得到糖衣片或薄膜衣片， 任选地，通过下列步骤将所述药物组合物配制为糖衣片或薄膜衣片: 将广金钱草醇提取物、固体分散体载体、以及表面活性剂过40-100目筛后与50%乙醇混合，加热至50°C~75°C搅拌溶解，30°C~75°C减压蒸发除去溶剂，30°C~60°C真空干燥，干燥完毕后，粉碎过40-200目筛，以便得到广金钱草总黄酮的固体分散体； 称取填充剂和崩解剂，过40-100目筛后，与所述广金钱草总黄酮固体分散体混合均匀，制软材，用10-30目筛网制粒，30°C~75°C烘干，整粒，加入润滑剂混合均匀，得到广金钱草总黄酮颗粒； 将所述广金钱草总黄酮颗粒在压片机上压制，以便得到片剂；以及 将所述片剂进行包糖衣或包薄膜衣，以便得到糖衣片或薄膜衣片，任选地，通过下列步骤按照下列比例将所述药物组合物配制为糖衣片或薄膜衣片:将广金钱草醇提取物66.5g、聚维酮K3(l266g、泊洛沙姆188133g、以及十二烷基硫酸钠.39.9g，过80目筛后与50%乙醇混合，加热至65°C搅拌溶解，50°C减压蒸发除去溶剂，40°C真空干燥，干燥完毕后，粉碎过80目筛，得广金钱草总黄酮固体分散体； 称取乳糖10g、交联羧甲基纤维素钠15g，过80目筛后，与所述广金钱草总黄酮固体分散体混合均匀，制软材，用20目筛网制粒，55°C烘干，整粒，加入硬脂酰富马酸钠6g混合，得到广金钱草总黄酮颗粒； 将所述广金钱草总黄酮颗粒在压片机上压制，以便得到片剂1000片；以及 将所述片剂进行包糖衣或包薄膜衣，以便得到糖衣片或薄膜衣片， 任选地，通过下列步骤，将所述组合物配制成软胶囊: 将油相、表面活性剂和助表面活性剂，通过搅拌或超声处理使混合物搅拌均匀； 向所得到的混合物中加入广金钱草醇提取物，通过搅拌或超声处理溶解，然后灌封在软胶囊中，以便得到所述软胶囊， 任选地，通过下列步骤按照下列比例将所述组合物配制成软胶囊: 将大豆油40克、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油80克和聚乙二醇40030克，通过搅拌或超声处理使混合物搅拌均匀； 向所得到的混合物中添加广金钱草总黄酮提取物133克，在37°C搅拌或者超声处理，使其溶解，抽真空脱尽气泡，得到内容物料液， 将所述内容物料液置于软胶囊压丸机中，填充压制成软胶囊，以便呈软胶囊1000粒。
9.一种药物组合物，其是通过权利要求6~8任一项所述方法制备的。
10.权利要求1~5和9任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗尿路结石。
【文档编号】A61K9/48GK103893247SQ201310643172
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2013年12月5日 优先权日:2013年12月5日
【发明者】王学海, 李 杰, 李莉娥, 许勇, 涂荣华, 陈刚, 曹儒宾, 冯芸, 杨仲文, 范昭泽, 余艳平, 肖强, 黄璐, 杨成兵, 黄天赐, 田华, 杨菁 申请人:人福医药集团股份公司, 武汉光谷人福生物医药有限公司