一种氨基糖苷类化合物及其提取分离方法
【专利摘要】本发明涉及一种氨基糖苷类化合物及其提取分离方法，该化合物是从硫酸依替米星粗品中分离得到的，具有如下的化学结构，本发明还涉及该氨基糖苷类化合物的分离方法。
【专利说明】一种氨基糖苷类化合物及其提取分离方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种新的氨基糖苷类化合物及其提取分离方法。
【背景技术】
[0002]氨基糖苷类化合物(Aminoglycosides)是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类。有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类，还有依替米星等半合成氨基糖苷类，均属广谱抗生素。
[0003]氨基糖苷类抗生素对于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白质的合成，作用点在细胞30S核糖体亚单位的16SrRNA解码区的A部位。研究表明，此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程，妨碍初始复合物的合成，诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放，从而导致细菌死亡。
[0004]氨基糖苷类抗生素主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。虽然近年来有多种cephalosporins和quinolones药物在临床广泛应用，但由于氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌的PAE较长，所以，仍然被用于治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染，如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。
[0005]硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我国科研人员自行研制的,拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。
[0006]硫酸依替米星注射液适用于对`其敏感的大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、沙雷氏杆菌属、枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、嗜血流感杆菌、绿脓杆菌和葡萄球菌等引起的各种感染。临床研究显示本品对以下感染有较好的疗效:呼吸道感染:如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染等。肾脏和泌尿生殖系统感染:如急性肾盂肾炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等。皮肤软组织和其它感染:如皮肤及软组织感染，外伤、创伤和手术产后的感染及其他敏感菌感染。
[0007]硫酸依替米星的制备方法描述在中国专利93112412.3中，其主要步骤为:通过发酵制备庆大霉素Cla，进一步制备3，2，6，-三-N-乙酰基庆大霉素Cla (P1)，和3，2，，6，-三-N-乙酰基-1-N乙基庆大霉素Cla (P2)，最终获得1-N-乙基庆大霉素Cla (依替米星)，由于该方法通过发酵获得的庆大霉素Cla含有杂质，进一步制备得到的硫酸依替米星中也含有多种杂质，目前对这些杂质研究的不多，本发明对有关杂质进行了研究，意外的发现一种活性和毒性都优于依替米星的一种新的化合物，经体外抗菌试验发现，该化合物在常规浓度下即可有效杀灭大肠埃希菌、克雷伯氏肺炎杆菌、沙雷氏杆菌属、枸橡酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌和葡萄球菌等。
【发明内容】
[0008]本发明之目的在于对氨基糖苷类化合物进行深入研究，以其寻找MRSA对其敏感，耳肾毒性低的新氨基糖苷类抗生素。
[0009]本发明提供一种结构式如下的化合物或其药学上可接受的盐。
[0010]
【权利要求】
1.一种结构式如下的化合物或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐选自与盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸形成的盐。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐选自与盐酸、硫酸形成的盐。
4.含有权利要求1所述的化合物的药物组合物。
5.如权利要求4所述的组合物，是任何可药用的制剂形式。
6.如权利要求4所述的组合物，其中还含有药物可接受的载体。
7.如权利要求6所述的组合物，含有重量百分比为0.01-99.9%的权利要求1所述的化合物和重量百分比为0.01-99.9%的药物可接受的载体。
8.如权利要求5所述的组合物，选自片剂，胶囊剂，口服液，颗粒剂，滴丸剂，注射剂。
9.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤，取依替米星粗品，用水溶解，上HD-2弱酸性阳离子交换树脂柱，分别用水，氨水梯度洗脱，TLC检识，并合并流份，得到杂质富集流份，将杂质富集流份用硅胶柱层析分离，再用制备液相纯化，得到该化合物，根据需要该化合物与相应酸制备成盐。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，经过以下步骤，取用现有技术生产的依替米星粗品20克，加40ml纯化水溶解，将水溶液沿柱子内壁缓缓流下，上样于HD-2弱酸性阳离子交换树脂柱，先用纯化水洗脱，再用浓度为1%，1.5%，2%，3%氨水梯度洗脱，TLC检识(展开剂:氯仿-甲醇-氨水，I: I: 1，取用下层液)，合并流份，得到杂质富集流份。分别将杂质富集流份浓缩，冻干，得到10克固体混合物，取100-200目硅胶300克，用硅胶柱层析分离(氯仿:甲醇:氨水(3: I: 1，取用下层液)和制备液相纯化(以0.2mol/L三氟乙酸水溶液:甲醇=84:16为流动相)，将含有目标化合物的流分浓缩，冻干，得到200mg淡黄色固体粉末状产品，质谱和核磁结合确定结构。将200mg产品溶解于IOml纯化水中，用1OmoI/L的盐酸调节PH至4.0-5.0,再加入2%_5%的活性炭，60-80°C搅拌脱色30分钟，过滤，滤液冻干，即得该物质的盐酸盐固体。
【文档编号】A61K31/7036GK103665069SQ201310694888
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月17日 优先权日:2013年12月17日
【发明者】墙广灿 申请人:无锡济民可信山禾药业股份有限公司, 江西济民可信集团有限公司