化合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供了化合物及其制备方法和用途，其中，该化合物为具有式I所示结构式的化合物或具有式I所示结构式的化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，其中，X为NHCH2、NHCH2CH2、NH、S或其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为H、F、Cl、OCH3、CF3或碳原子数为1-5的直链烷基，Y为2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或2-苯并咪唑基。本发明的该化合物能够有效抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或治疗肿瘤。
【专利说明】化合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，具体地，涉及化合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]癌症是当今引起人类死亡的第一病因，研发高效的抗癌药物迫在眉睫。作用于DNA靶点的药物可以通过与DNA相互作用，改变DNA的结构形态，如解开DNA的螺旋结构和延长DNA链等等，从而延迟或者抑制DNA的转录和翻译过程。以DNA及相关酶为靶点设计的药物是目前研究的热点，已有部分药物用于癌症治疗或进入临床研究阶段，如大芳香环类抗肿瘤药物等，但疗效仍不理想。
[0003]因而，关于抗癌药物的研究仍有待深入。
【发明内容】
[0004]本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种能够有效抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或治疗肿瘤的手段。
[0005]本发明是基于发明人的下列发现而完成的:由于DNA拓扑异构酶能够在转录和翻译过程中调节DNA的拓扑异构变化，因此DNA拓扑异构酶是一类对于细胞增殖非常重要和必要的一类酶。DNA拓扑异构酶在DNA空间结构，复制转录方面都起着重要的作用，因此抑制拓扑异构酶可以导致 DNA发生异常，进而引发细胞凋亡。由此，DNA拓扑异构酶是抗肿瘤药物的一个重要靶点。另外，发明人发现，吖啶类化合物具有平面芳香结构，部分吖啶类化合物可以很好的嵌入DNA链中，是DNA的嵌入剂和拓扑异构酶抑制剂；而苯并咪唑类化合物能够很好的与DNA的沟槽相互作用，因此将苯并咪唑环与吖啶环通过连接链连起来可以有效的提高两者与DNA的相互作用，目前吖啶这方面的研究鲜有报道。
[0006]因而，在本发明的一个方面，本发明提供了一种化合物。根据本发明的实施例，该化合物为具有式I所示结构式的化合物或具有式I所示结构式的化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，
[0007]
【权利要求】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为具有式I所示结构式的化合物或具有式I所示结构式的化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y为2-苯并咪唑基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为NHCH2,H R3和R4均为H，Y为2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有下列之一的结构:
5.一种制备权利要求1-4任一项所述化合物的方法，其特征在于，包括: (1)使式II所示化合物与式III所示化合物反应，以便获得式IV所示化合物； (2)使式IV所示化合物与三氯氧磷反应，以便获得式V所示化合物； (3)使式V所示化合物与苯并咪唑胺类化合物、杂环化合物或芳环化合物反应，以便获得式I所示化合物，
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述苯并咪唑胺类化合物具有式24所示的结构:
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，以铜为催化剂、碳酸钾作为碱，使式II所示化合物与式III所示化合物在无水二甲基甲酰胺中反应，以便获得式IV所示化合物； 在步骤(3)中，使式V所示化合物与苯并咪唑胺类化合物、杂环化合物或芳环化合物在苯酚中反应；以便获得式I所示化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，于125-130°C下，以铜为催化剂、碳酸钾作为碱，使式II所示化合物与式III所示化合物按照摩尔比为1:1.2的比例在无水二甲基甲酰胺中反应4-12小时； 在步骤(2)中，于105-110°C下，使式IV所示化合物与三氯氧磷反应3-4小时； 在步骤(3)中，于110-120°C下，使式V所示化合物与苯并咪唑胺类化合物、杂环化合物或芳环化合物在苯酚中反应1-3小时。
9.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于: 1)抑制拓扑异构酶； 2)抑制真核生物肿瘤细胞增殖；或 3)预防和/或治疗肿瘤。
10.一种药物，其特征在于，含有权利要求1-4任一项所述的化合物，所述药物用于: 1)抑制拓扑异构酶，任选地，所述拓扑异构酶为拓扑异构酶I; 2)抑制真核生物肿瘤细胞增殖，任选地，所述真核生物为哺乳动物，任选地，所述肿瘤细胞为癌细胞，任选地，所述癌细胞为白血病癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞或直肠癌细胞，所述白血病癌细胞优选人慢性髓原白血病细胞，所述肝癌细胞优选 人肝癌细胞；或 3)预防和/或治疗肿瘤。
【文档编号】A61P35/02GK103896918SQ201410095626
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年3月14日 优先权日:2014年3月14日
【发明者】蒋宇扬, 李彬, 高春梅, 孙钦生 申请人:清华大学深圳研究生院