有机化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及有机化合物，还涉及包含所述化合物的药物组合物及其应用方法。本发明的化合物的实例包括式I-IV的化合物和实施例的化合物。本发明的化合物例如可用于治疗多种醛固酮合酶相关状态等。
【专利说明】有机化合物
[0001] 本申请是分案申请，原申请的申请号为200980124578. 5,申请日为2009年6月25 日，发明名称为"有机化合物"。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及有机化合物、包含所述化合物的药物组合物及其应用方法。本发明的 化合物的实例包括式I-IV的化合物和实施例的化合物。本发明的化合物例如可用于治疗 多种醛固酮合酶相关状态等。
[0003] 发明背景
[0004] 盐皮质激素醛固酮由肾上腺产生，并作用于肾的远端小管和集合管以增加肾中的 离子和水的重吸收。醛留酮引起保钠、排钾、水分保持增加和血压增高。
[0005] 醛留酮与心血管疾病诸如高血压和心力衰竭的发病机制相关。在临床试验中，使 用非选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA)螺内酯或选择性MRA依普利酮治疗显著减少已经 服用血管紧张素转化酶抑制剂或β-阻滞剂的心力衰竭或心肌梗死患者的发病率和死亡 率。然而，在服用螺内酯的男性患者中观测到了明显的副作用诸如男性乳房发育和阳痿，而 在服用上述两种任何一种的患者中观测到了高钾血症。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及本文所述的化合物和使用其的方法。本发明化合物的实例包括式I-IV 化合物和实施例的化合物。
[0007] 在另一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及用于治疗个体中醛留酮合酶-介 导的障碍或疾病的方法，其通过向个体施用治疗有效量的式I-IV化合物，由此治疗所述个 体中的醛留酮合酶-介导的障碍或疾病。
[0008] 在又一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及用于治疗个体的低钾血症、高血 压、Conn病、肾衰竭、特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌 梗死后（post-myocardial infarction)、冠心病、胶原形成增加、高血压和内皮功能障碍后 的纤维变性和结构重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、 神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭诸如充血 性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、心脏舒张功能衰竭、舒张 期充盈受损、心脏收缩功能障碍、缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维变性、 动脉顺应性受损、心肌坏死性病变（myocardial necrotic lesions)、血管损伤、心肌梗死、 左心室肥大、射血分数降低、心脏病变（cardiac lesions)、血管壁肥大、内皮增厚或冠状 动脉纤维蛋白样坏死的方法，其包括向个体施用治疗有效量的式I-IV化合物，由此治疗个 体。
[0009] 在又一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及药物组合物，其包含有效量的式 I、II、III或IV化合物，其中所述有效量对治疗醛固酮合酶相关状态有效。
[0010] 改善醛固酮的有害作用的另一个作为选择的方法是通过醛固酮合酶抑制剂抑 制其产生，所述醛固酮合酶为在由去氧皮质酮生物合成醛固酮（经由皮质酮转化形成 18-0H-皮质酮，其然后转化为醛固酮）的最终步骤中起重要作用的酶。
[0011] 本发明至少在部分上涉及化合物、包含所述化合物的药物组合物及其应用的方 法。本发明还涉及可用作例如醛固酮合酶调节剂或醛固酮合成抑制剂的新的化合物。
[0012] 本发明化合物例如可用于治疗多种醛固酮合酶相关状态诸如低钾血症、高血压、 Conn病、肾衰竭、特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗 死后、冠心病、胶原形成增加、高血压和内皮功能障碍后的纤维变性和结构重塑、心血管疾 病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能 障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭诸如充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能 障碍、左心室舒张期功能障碍、心脏舒张功能衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、缺 血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维变性、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、 血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥大、内皮增厚和冠状 动脉纤维蛋白样坏死。
[0013] 本发明化合物
[0014] 本发明至少在部分上涉及式I化合物：
[0015]
【权利要求】
1. 式⑴的化合物：
其中： Rla是氢； R2a是氢、卤素或轻基； R3a是氢！、齒素、氛基或烧氧基； R4a是氢或卤素； R5a是氢或烷基； R6a和R7a是氢； Rl
L是烷基、羰基、磺酰基或-(CH2) 2-0-;且 Rlla、R12a、R13a、R14a和R 15a各自独立地是氢、烷基、氰基、卤素、烷氧基、烷氧基羰基、羟基 羰基、杂芳基或磺酰基； 条件是Rla-R7a中至少一个不是氢， 或其可药用盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自： 1-苄基-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚； 4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸甲酯； 4-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸甲酯； 4-(4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸甲酯； 3-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苄腈； 3- (6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苄腈盐酸盐； 3_ (4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苄腈盐酸盐； 4- (5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苄腈； 4_ (4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苄腈盐酸盐； 4-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苄腈； 5_氯-1-(4-甲磺酰基-苄基）-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚； 1-(3-苄基氧基-苄基）-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐； 2- 甲磺酰基-5-(3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基）-苄腈； 3_氟-4-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苄腈； 3- (3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苄腈； 4- (3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苄腈； 1- (2-氟-4-甲氧基-苄基）-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐； 4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸； 4-(5-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸； 4-(6-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸； 4-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸； 4-(4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸； 4-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸； 3-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸； 2, 6-二甲基-4- (5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸； 5_氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1-[4-(2Η-四唑-5-基）-苄基]-1H-吲哚； 3- (3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基）-苄腈； 4- (3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基）-苄腈； (3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基）-苯基-甲酮； 3_ (5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基）-苄腈； 1-(3-氰基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 4_ (5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基）-苯甲酸甲酯； 4_ (5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基）-苯甲酸； 1- (4-氰基-3-甲基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 3_ (5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基）-苯甲酸叔丁基酯； 1- (3-甲基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 1-(3, 4-二甲基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 1- (4-甲氧基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 1- (3-甲氧基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 1- (3, 4-二甲氧基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 1-(3-乙基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 1-(3, 5-二甲基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 5_ (5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基）-2-甲基-苯甲酸； 3_ (5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基）-苯甲酸； 1-(3-氰基-苯磺酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 1-(2-苯氧基-乙基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚； 3_[2-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基）-乙氧基]-苯甲酸甲酯； 4_[2-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基）-乙氧基]-苯甲酸甲酯； 4_[2-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基）-乙氧基]-苯甲酸；和 4-[2-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基）-乙氧基]-苯甲酸； 或其可药用盐。
3. 治疗个体的醛固酮合酶相关状态的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的权利 要求1所述的化合物或其可药用盐，由此治疗所述个体的所述醛固酮合酶相关状态。
4. 权利要求3的方法，其中所述的醛固酮合酶相关状态是选自以下的心血管疾病：心 力衰竭、充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、心脏舒张功 能衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血 管纤维变性、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分 数降低、心脏病变、血管壁肥大、内皮增厚和冠状动脉纤维蛋白样坏死。
5. 权利要求3的方法，其中所述的醛固酮合酶相关状态选自肾功能不全、肝病、脑血管 疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、 偏头痛和高血压。
6. 治疗个体的醛固酮合酶相关状态的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的权利 要求2所述的化合物或其可药用盐，由此治疗所述个体的所述醛固酮合酶相关状态。
7. 权利要求6的方法，其中所述的醛固酮合酶相关状态是选自以下的心血管疾病：心 力衰竭、充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、心脏舒张功 能衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血 管纤维变性、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分 数降低、心脏病变、血管壁肥大、内皮增厚和冠状动脉纤维蛋白样坏死。
8. 权利要求7的方法，其中所述的醛固酮合酶相关状态选自肾功能不全、肝病、脑血管 疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、 偏头痛和高血压。
9. 药物组合物，其包含 有效量的权利要求1所述的化合物或其可药用盐，和 可药用载体或稀释剂。
10. 权利要求9的药物组合物，其还包含第二种活性剂。
11. 权利要求10的药物组合物，其中所述的第二种活性剂是HMG-Co-A还原酶抑制剂、 血管紧张素 II受体拮抗剂、血管紧张素转换酶（ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂（CCB)、血管紧 张素转换酶/中性肽链内切酶（ACE/NEP)双重抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、 利尿药、ApoA-I拟似物、抗糖尿病药、减肥药物、醛固酮受体阻滞剂、内皮缩血管肽受体阻滞 剂或CETP抑制剂。
12. 药物组合物，其包含 有效量的权利要求2所述的化合物或其可药用盐，和 可药用载体或稀释剂。
13. 权利要求12的药物组合物，其还包含第二种活性剂。
14. 权利要求13的药物组合物，其中所述的第二种活性剂是HMG-Co-A还原酶抑制剂、 血管紧张素 II受体拮抗剂、血管紧张素转换酶（ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂（CCB)、血管紧 张素转换酶/中性肽链内切酶（ACE/NEP)双重抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、 利尿药、ApoA-I拟似物、抗糖尿病药、减肥药物、醛固酮受体阻滞剂、内皮缩血管肽受体阻滞 剂或CETP抑制剂。
【文档编号】A61P27/02GK104193725SQ201410349810
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2009年6月25日 优先权日:2008年6月27日
【发明者】C·亚当斯, 胡琦颖, L·W·麦夸尔, J·巴比隆 申请人:诺华股份有限公司