含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物及其衍生物、用途及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种新的由式(I)或(II)表示的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物及其羟肟酸衍生物或药学上可接受的盐及其制备方法，及其在制备治疗肿瘤生长、转移和复发疾病的药物中的用途。本发明还公开了含有所述化合物的药物组合物。
【专利说明】含有唾睡嘟鋼结构的异超脂酸类小分子有机化合物及其衍 生物、用途及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及式（I)、式（II)所示的含有喔哇晰丽结构的异轻 巧酸类小分子有机化合物及其轻巧酸衍生物或药学上可接受的盐，及其制备方法，W及其 药物应用。
【背景技术】
[0002] 从传统意义上讲，肿瘤被认为是由基因突变、缺失W及染色体异常造成的基因缺 陷疾病。基因的突变、缺失W及染色体异常通常会造成一些抑癌基因活性的丧失及原癌基 因的高度活化。然而，越来越多的证据表明表观遗传调控的基因表达在肿瘤的发生发展过 程中至关重要。
[0003] 染色质"开"与"关"之间的重塑在表观遗传调控的基因表达中发挥着重要的作用。 该种重塑是核小体结构修饰的结果，一系列的核小体核也组蛋白氨基末端尾部的修饰参与 核小体结构的修饰，包括己醜化，甲基化，磯酸化，多聚二磯酸腺巧核糖基化，泛素化，糖基 化与撰基化等。近年来，伴随着人们对肿瘤发展中组蛋白异常修饰的认识不断深入，组蛋白 H3, H4赖氨酸残基的己醜化的修饰是目前表观遗传学调控领域研究最为充分的过程之一。 组蛋白己醜化酶（HAT)与组蛋白去己醜化酶化DAC)之间的动态平衡决定了核也组蛋白己 醜化水平，从而调控相关基因的表达。HAT促进组蛋白己醜化使得调节蛋白更易与DNA结 合，促进基因转录。HDAC则催化己醜基团从组蛋白上解离使核小体变得紧密不利于转录的 进行。
[0004] 研究表明，HDAC已成为一个逆转肿瘤相关的异常表观遗传状态的抗癌药物祀标。 因此，研发新型的HDAC抑制剂（HDAU)是肿瘤祀向治疗领域的热点之一。目前，多种HDAC 抑制剂已在临床前研究中显示出显著的抗肿瘤活性，其中的一些HDAC抑制剂已在血液恶 性肿瘤如皮肤T淋己细胞瘤及弥散性B细胞淋己瘤的早期临床试验中被证明具备较大的治 疗潜力。该些前期的研究提供了 HDAC抑制剂体外及体内抗肿瘤活性的重要信息，同时也提 出了有关HDAC抑制剂抗肿瘤机制的问题。近年来，多项研究结果表明，HDAC抑制剂能通过 特异性诱导肿瘤细胞调亡，细胞周期阻滞，自瞻及坏死等方式杀伤肿瘤细胞。此外，除了对 肿瘤细胞固有的作用，HDAC抑制剂还能通过对宿主免疫应答和肿瘤血管的调控抑制肿瘤的 生长及存活。2006年和2009年两种小分子HDAC抑制剂SAHA和FK228分别被美国食品药 品监督管理局（抑A)批准上市用于治疗皮肤T细胞淋己瘤，最近又有一种HDAC抑制剂被美 国抑A批准上市。另外还有几十种的小分子HDAC抑制剂作为单药或联合其他化合物治疗 肿瘤，大都进入临床实验阶段（临床III期、临床II期和临床I期）。HDAC抑制剂作为一 种新型的抗肿瘤药物将为人类攻克癌症做出贡献。
【发明内容】
[0005] 在对抑制肿瘤生长和迁移活性化合物的研究之中，发明人研究发现喔哇晰丽类结 构和异轻巧酸都具有潜在的抗肿瘤作用，但是在肿瘤发生发展过程中都只能抑制某一方 面功能，因此本发明希望创造出一类结构全新的活性化合物，使其具有多方面的生物学功 能，包括抑制肿瘤生长和转移等，为此类结构全新的化合物的后续成药性系统研究奠定坚 实基础。因此本发明立足于喔哇晰丽类化合物的关键结构模块，在此基础上创造性地引入 异轻巧酸结构骨架，设计和合成了一类新型的含有喔哇晰丽结构的异轻巧酸类小分子有机 化合物，深入研究后发现，本发明化合物不仅是一类广谱性的HDACs抑制剂，可W抑制多种 恶性肿瘤的生长，同时更关键的是也能抑制多种恶性肿瘤的转移，具有潜在的缓解肿瘤转 移患者的恶性程度的作用，延长肿瘤患者的生存率。
[0006] 本发明目的之一是提供一类结构新颖的含有喔哇晰丽结构的异轻巧酸类小分子 皿AC抑制剂。
[0007] 本发明设计和合成结构式如式（I)和（II)所示的含有喔哇晰丽结构的异轻巧酸 类小分子有机化合物（HDAC抑制剂）或其药学上可接受的盐，其包括式（I)或式（II)表示 的结构：
[0008]
【权利要求】
1. 一种含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，其 特征在于，其包括式（I)或式（Π)表示的结构：
其中：?为苯基、噻吩基；X为O或NH;Y为CH2或CO;n= 2-6 为溴、嘧啶基、苯烷 基氨基羰基、或2-(N，N-二乙基）丙酰胺；R2为H或者甲氧基。
2. 如权利要求1所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或其药学 上可接受的盐，其特征在于，其结构为式（I)时，当O为苯基，R1S苯基烷基氨基羰基时，所 述化合物结构如式（ΠΙ)表示-
其中：X为0;Y为CH2;n= 2-6 ;m= 1-6 ;R3独立选自下列基团中的一个或多个：氢、卤 素或甲氧基。
3. 如权利要求1所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或其药学 上可接受的盐，其特征在于，其结构为式（II)时，当?为苯基，R1为苯基烷基氨基羰基，所 述化合物结构如式（IV)表示： 其中：X为0 ;Y为CH2;n= 2-6;m= 1-6 ;R2
为H或者甲氧基；R3独立选自下列基团中 的一个或多个：氢、卤素或甲氧基。
4. 如权利要求1-3之任一项所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合 物或药学上可接受的盐，其特征在于，其包括： 4- {2- [2- (3-溴苯基）-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基} -N-羟基丁酰胺； 6-{2-[2-(3-溴苯基）-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基己酰胺； 8- {2- [2- (3-溴苯基）-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基} -N-羟基辛酰胺； 6-{2-[2-(4-(1-二乙胺基甲酰基乙基）苯基）-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基 己酰胺； 6- {4-[2-(3-溴苯基）-4-羰基-3-噻唑基]-2-甲氧基苯氧基}-N-羟基己酰胺； 5- {2- [2- (3-溴苯基）-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基} -N-羟基戊酰胺； 7- {2- [2- (3-溴苯基）-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基} -N-羟基庚酰胺； 4- {2- [2- (5-溴-2-噻吩基）-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基} -N-羟基丁酰胺； 庚二酸{2-[2-(3-溴苯基）-4-羰基-3-噻唑基]苯基}酰胺羟基酰胺； 辛二酸{2-[2-(3-溴苯基）-4-羰基-3-噻唑基]苯基}酰胺羟基酰胺； 4- {2- [2- (5- (5-嘧啶基）-2-噻吩基）-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基} -N-羟基丁酰胺； 4- {4- [2- (5-溴-2-噻吩基）-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基} -N-羟基丁酰胺； 6- {2-[2-(3-苄胺基甲酰基苯基）-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基己酰胺； 5- {2-[2-(3-苯乙胺基甲酰基苯基）-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基庚酰胺； 4- {2- [2- (3-对氟苯乙胺基甲酰基苯基）-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基} -N-羟基丁酰 胺； 4-{2-[2-(3-对甲氧基苯乙胺基甲酰基苯基）-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基 丁酰胺； 4- {2- [2- (3-对氯苯乙胺基甲酰基苯基）-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基} -N-羟基丁酰 胺； 4-{2-[2-(3-苯丁胺基甲酰基苯基）-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺； 4- {2- [2- (3-苯己胺基甲酰基-苯基）-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基} -N-羟基丁酰胺。
5. 根据权利要求1-4之任一项所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化 合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述氮原子多取代的芳香胺类小分子有机化合物 与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬 酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸或琥珀酸。
6. -种药物组合物，其特征在于，其含有权利要求1-4之任一项所述的含有噻唑啉酮 结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
7. 如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可配制成可注射流 体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
8. 如权利要求1-4之任一项所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合 物或药学上可接受的盐在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。
9. 如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分 子有机化合物或药学上可接受的盐可以放射性、荧光基团或者生物素标记。
10. 如权利要求1-4之任一项所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合 物或药学上可接受的盐在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用；其中，所述肿瘤细胞包 括肺癌细胞、乳腺癌细胞、表皮癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰 腺癌细胞、白血病细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞和口腔癌细胞。
11. 如权利要求1-4之任一项所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合 物或药学上可接受的盐在制备抑制肿瘤细胞生长、迁移和浸润的药物中的应用；其中，所述 肿瘤细胞包括肺癌细胞、乳腺癌细胞、表皮癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列 腺癌细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞和口腔癌细胞。
12. 如权利要求1-4之任一项所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合 物在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用；其中，所述恶性肿瘤是肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤 癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌和口腔癌。
13. 如权利要求1-4之任一项所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合 物或药学上可接受的盐在制备治疗恶性肿瘤转移与复发的药物中的应用；其中，所述恶性 肿瘤包括肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、膀 胱癌、肾癌和口腔癌。
【文档编号】A61P35/00GK104447608SQ201410628974
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月10日 优先权日:2014年11月10日
【发明者】陈益华, 刘明耀, 李静婕, 杨飞飞, 易正芳, 彭世鸿 申请人:华东师范大学