本发明涉及一种使喜树碱衍生物结合于高分子载体而成的高分子化喜树碱衍生物的、提高了制剂稳定性的药物制剂组合物。该高分子化喜树碱衍生物具有在水溶液中两个以上的该分子彼此具有缔合性而形成纳米颗粒的物性。本发明为涉及含有具有这种纳米颗粒形成性的高分子化喜树碱衍生物的技术，该药物制剂可长期维持纳米颗粒形成性，保存稳定性优异。
背景技术：
：为了有效地表现出药品的药效，要求使药理活性化合物在生物体内的适当部位以适当的浓度和时间发挥作用。特别是将细胞毒性抗肿瘤剂通过静脉内给药等进行全身给药的情况下，其广泛地分布于全身而发挥细胞增殖抑制作用。此时，据称在不区分癌细胞与正常细胞的情况下发挥药理活性作用，因此，通过对正常细胞的作用而引起严重的副作用。因此，为了减少副作用，将抗肿瘤剂送达肿瘤患部的技术是很重要的。于是，需要一种用于将抗肿瘤剂选择性地送达肿瘤组织、使其以适当的药物浓度和药物致敏时间发挥作用的药代动力学的控制方法。作为控制药代动力学的方法，已知有利用基于分子量的药代动力学特性的方法。即，将生物相容性高分子物质进行血中给药时，肾脏排泄受到抑制，可长时间维持血中半衰期。此外，对于肿瘤组织，已知高分子物质的组织透过性高，并且其回收机构未充分构建，因而高分子物质相对地以高浓度分布蓄积于肿瘤组织内。因此，正在进行以生物相容性高分子物质作为高分子载体、在其上结合抗肿瘤剂而成的高分子化抗肿瘤剂的开发。作为高分子化抗肿瘤剂，报道了下述的高分子化抗肿瘤剂，其以将聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物作为高分子载体，在该聚谷氨酸链段的侧链羧酸上结合有各种抗肿瘤剂。专利文献1中公开了一种使7-乙基-10-羟基喜树碱结合于该嵌段共聚物上而成的药品。另外，作为其它抗肿瘤剂，已知有胞苷系抗肿瘤剂的嵌段共聚物结合体(专利文献2)、风车子抑素a4的嵌段共聚物结合体(专利文献3)、hsp90抑制剂的嵌段共聚物结合体(专利文献4)等。并记载了：这些高分子化抗肿瘤剂与作为有效成分使用的低分子的抗肿瘤性化合物相比，抗肿瘤效果得到增强。这些抗肿瘤剂的嵌段共聚物结合体是利用酯键使该抗肿瘤剂的羟基与该嵌段共聚物的侧链羧酸结合而成的高分子化抗肿瘤剂。它们是在给药至生物体内时该酯键以一定速度断裂而使抗肿瘤剂游离、由此发挥出抗肿瘤活性作用的前药。另外，这些抗肿瘤剂所结合的嵌段共聚物具有下述物性：在结合有该抗肿瘤剂的嵌段区域为疏水性的情况下，在水溶液中该抗肿瘤剂结合区域显示出基于疏水性相互作用的缔合性，两个以上的该嵌段共聚物彼此凝聚而形成缔合物。该高分子化抗肿瘤剂所形成的缔合性凝聚物可以通过利用激光等的光散射测定来检出，可以利用其光散射强度的值测定缔合性凝聚物的物性。即，可以将光散射强度作为测定值来规定缔合性凝聚物的物性。例如，结合有上述抗肿瘤剂的嵌段共聚物具有下述物性：在利用光散射分析法的粒径分析中，形成几纳米～几百纳米的纳米颗粒。另外，在同样基于光散射强度测定的总分子量测定中，可以测定出结合有该抗肿瘤剂的嵌段共聚物的缔合性凝聚物是总分子量为几百万以上的缔合物。这些具有缔合性的高分子化抗肿瘤剂在生物体内以上述纳米颗粒的形式行动，发挥如上所述的药代动力学，以高浓度分布于肿瘤组织中，在此处使抗肿瘤剂游离，由此发挥高的抗肿瘤效果。因此，对于这些高分子化抗肿瘤剂来说，纳米颗粒化的缔合性是用于发挥其性能的重要因素。上述的药剂-高分子结合药品是通过基于高分子载体的分子量的药代动力学、以及通过将结合药剂以活性体形式缓慢地释放而实现高药理活性和副作用减少的药品。因此，这样的药剂-高分子结合药品需要制成在以制剂形式保存的状态下高分子载体的分子量变化少、即抑制了低分子化的保存稳定性优异的制剂。作为在药剂-高分子结合药品中考虑了保存稳定性的制剂，例如，在专利文献5和6中公开了下述内容：将具有羧基的多糖类与喜树碱衍生物的结合体制成包含糖或糖醇和ph调节剂的药物制剂，由此抑制高分子载体的分子量变化和喜树碱衍生物的游离。但是，认为专利文献5和6中记载的药剂-高分子结合药品由于药剂分散、结合于水溶性高分子载体而不形成纳米颗粒样的缔合物，认为高分子载体的分子量是性能发挥因素。因此，其课题在于由该载体的化学键的断裂等化学分解反应而引起的低分子化，其目的在于抑制上述低分子化。但是，关于以由缔合性凝聚物产生的纳米颗粒化所引起的高分子化作为性能管理因素的嵌段共聚物所形成的高分子化抗肿瘤剂，尚未已知以控制纳米颗粒形成能力为课题的稳定的药物制剂。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2004/39869号专利文献2：国际公开第2008/056596号专利文献3：国际公开第2008/010463号专利文献4：国际公开第2008/041610号专利文献5：国际公开第2002/005855号专利文献6：日本特表2005-523329号公报技术实现要素：发明所要解决的课题本发明的课题在于提供一种使喜树碱衍生物结合于高分子载体而成的高分子化喜树碱衍生物的、长期维持了纳米颗粒形成性、制剂稳定性提高的药物制剂组合物。特别是，该高分子化喜树碱衍生物具有缔合性，在水溶液中通过两个以上的该高分子化喜树碱衍生物发生凝聚而形成缔合物，从而形成纳米颗粒，这是性能上的重要因素。本发明的课题在于提供一种含有这样的纳米颗粒形成性的高分子化喜树碱衍生物的药物制剂，该药物制剂的以缔合物纳米颗粒形成性作为指标的保存稳定性优异。用于解决课题的手段本发明人发现，对于由聚乙二醇链段和包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物形成的高分子化喜树碱衍生物，通过使该衍生物的水溶液为特定ph范围，可得到控制了由两个以上该高分子化喜树碱衍生物的凝聚引起的缔合物形成所产生的纳米颗粒的形成性的、保存稳定性优异的药物制剂，从而完成了本发明。即，本申请的要点为下述发明。[1]一种药物制剂，其为含有聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段连结而成的通式(1)所表示的嵌段共聚物的药物制剂，该聚谷氨酸链段包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元。【化1】[式中，r1表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基，a为碳原子数(c1～c6)亚烷基，r2表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷氧基羰基组成的组中的1种，r3表示羟基和/或-n(r6)conh(r7)，上述r6和上述r7可以相同也可以不同，表示可以被叔氨基取代的碳原子数(c1～c8)烷基，r4表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基和具有或不具有取代基的甲硅烷基组成的组中的1种，r5表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基，t表示45～450的整数，d和e分别为整数，d+e表示6～60的整数，d相对于d+e的比例为1～100％，e的比例为0～99％，上述聚谷氨酸链段为结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元和结合有r3基的谷氨酸单元各自独立地随机排列而成的聚谷氨酸链段结构。]在上述药物制剂的水溶液中，两个以上的上述嵌段共聚物形成缔合物，在将上述药物制剂制成以上述喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/ml的水溶液时，该水溶液的ph为2.4～7.0，将上述药物制剂在遮光下于40℃保存1周后，上述药物制剂的上述缔合物的总分子量变化率为50％以下。另外，本发明的药物制剂可以利用其它的制剂稳定性评价来规定。[2]一种药物制剂，其为含有聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段连结而成的通式(1)所表示的嵌段共聚物的药物制剂，该聚谷氨酸链段包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元。【化2】[式中，r1表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基，a为碳原子数(c1～c6)亚烷基，r2表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷氧基羰基组成的组中的1种，r3表示羟基和/或-n(r6)conh(r7)，上述r6和上述r7可以相同也可以不同，表示可以被叔氨基取代的碳原子数(c1～c8)烷基，r4表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基和具有或不具有取代基的甲硅烷基组成的组中的1种，r5表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基，t表示45～450的整数，d和e分别为整数，d+e表示6～60的整数，d相对于d+e的比例为1～100％，e的比例为0～99％，上述聚谷氨酸链段为结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元和结合有r3基的谷氨酸单元各自独立地随机排列而成的聚谷氨酸链段结构。]在上述药物制剂的水溶液中，两个以上的上述嵌段共聚物形成缔合物，在将上述药物制剂制成以上述喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/ml的水溶液时，该水溶液的ph为2.4～7.0，将上述药物制剂在遮光下于40℃保存1周后，上述药物制剂的上述缔合物的利用动态光散射方式测定的粒径的变化率为0.25倍以上且5倍以下。关于本发明的聚乙二醇链段和包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物，由于结合有喜树碱衍生物的该聚谷氨酸链段在该嵌段共聚物中相对为疏水性，因而在水溶液中显示出基于疏水性相互作用的缔合性，通过两个以上的该嵌段共聚物凝聚而形成作为缔合物的纳米颗粒。其为旨在给药至生物体内时显示出基于纳米颗粒的药代动力学、并且从此处使该喜树碱衍生物以一定的速度游离而发挥出药理活性的药品。因此，对于作为高分子化喜树碱衍生物的该嵌段共聚物来说，通过缔合物形成而被纳米颗粒化的物性是用于发挥性能的重要因素。该缔合物可以通过利用激光的光散射强度测定来评价缔合物形成性。例如，可以直接使用光散射强度作为缔合物的形成性的物性值，通常，作为光散射强度值得到几千～几十万cps的测定值，可以确认该嵌段共聚物为缔合物。另外，由该光散射强度值可以估算以聚乙二醇标准物质为基准的该缔合物的分子量。根据该测定方法，计算出该嵌段共聚物是总分子量为几百万以上的缔合物。另一方面，根据基于动态光散射分析的粒径分析，该嵌段共聚物具有形成具有几纳米～几百纳米的粒径的纳米颗粒体的物性。因此，该嵌段共聚物是在给药至生物体内时发挥出基于作为纳米颗粒的物性的特异性药代动力学而以高浓度分布于肿瘤组织、通过在此处使抗肿瘤剂游离而发挥出优异的抗肿瘤效果的高分子化喜树碱衍生物。因此，通过缔合物形成而被纳米颗粒化的物性是用于发挥性能的重要因素。本发明可以制备一种包含该高分子化喜树碱衍生物的药物制剂，其控制了作为性能上的重要因素的纳米颗粒形成性，在制剂保存中可稳定地维持，稳定性高。另外，本发明的药物制剂可以通过兼具上述[1]和[2]的物性来规定。[3]一种药物制剂，其为含有聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段连结而成的通式(1)所表示的嵌段共聚物的药物制剂，该聚谷氨酸链段包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元。【化3】[式中，r1表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基，a为碳原子数(c1～c6)亚烷基，r2表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷氧基羰基组成的组中的1种，r3表示羟基和/或-n(r6)conh(r7)，上述r6和上述r7可以相同也可以不同，表示可以被叔氨基取代的碳原子数(c1～c8)烷基，r4表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基和具有或不具有取代基的甲硅烷基组成的组中的1种，r5表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基，t表示45～450的整数，d和e分别为整数，d+e表示6～60的整数，d相对于d+e的比例为1～100％，e的比例为0～99％，上述聚谷氨酸链段为结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元和结合有r3基的谷氨酸单元各自独立地随机排列而成的聚谷氨酸链段结构。]在上述药物制剂的水溶液中，两个以上的上述嵌段共聚物形成缔合物，在将上述药物制剂制成以上述喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/ml的水溶液时，该水溶液的ph为2.4～7.0，将上述药物制剂在遮光下于40℃保存1周后，上述药物制剂的上述缔合物的总分子量变化率为50％以下，并且，将上述药物制剂在遮光下于40℃保存1周后，上述药物制剂的上述缔合物的利用动态光散射方式测定的粒径的变化率为0.25倍以上且5倍以下。即，本发明的药物制剂是作为通过两个以上的该嵌段共聚物凝聚而形成的缔合物的纳米颗粒在保存中得以维持、该缔合物的总分子量和粒径的变化少、物性变化少、保存稳定性优异的药物制剂。[4]如上述[1]～[3]中任一项所述的药物制剂，其为冷冻干燥制剂。本发明的药物制剂通过制成冷冻干燥制剂，容易稳定地控制并维持纳米颗粒形成性，因而是优选的剂型。[5]如上述[1]～[4]中任一项所述的药物制剂，其中，包含ph调节剂，在制成以上述喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/ml的水溶液时，该水溶液的ph被调节为2.4～7.0。本发明也可以添加作为酸性添加剂、碱性添加剂或者酸性添加剂与碱性添加剂的混合物的ph调节剂，将该药物制剂设定为特定ph。[6]如上述[1]～[5]中任一项所述的药物制剂，其中，包含糖类和/或多元醇。本发明通过添加糖类和/或多元醇，能够提供进一步控制了纳米颗粒形成能力的药物制剂，因而更优选。另外，在制成冷冻干燥制剂的情况下，能够提高将该药物制剂再构成为水溶液时的溶解速率，因而更优选。发明的效果对于本发明的聚乙二醇链段和包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物来说，由缔合凝聚物引起的纳米颗粒形成在药效发挥方面为必要的性能，特别是能够形成所期望的缔合状态的纳米颗粒是很重要的。本发明的药物制剂能够提供以形成缔合凝聚物的该嵌段共聚物作为有效成分的药物制剂，该药物制剂的保存稳定性优异。即，在制剂保存中，该嵌段共聚物可维持所期望的缔合状态，作为药品使用的该药物制剂水溶液可以作为所期望的缔合性的纳米颗粒形成体来使用，可以提供作为药品的有效性得到保证的药物制剂。具体实施方式本发明涉及一种含有嵌段共聚物的药物制剂，在制备聚乙二醇链段和包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物的稳定化制剂时，将上述药物制剂制成以上述喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/ml的水溶液时，将该水溶液的ph调节为2.4～7.0而制备药物制剂，将上述药物制剂在遮光下于40℃保存1周后，上述药物制剂的该缔合物的形成变化率少，该缔合物形成得以稳定维持。下面，对本发明进行详细说明。需要说明的是，本申请中，也将上述缔合物称为缔合性凝聚物。本发明使用一种嵌段共聚物，其为聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物，该聚谷氨酸链段包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元，该嵌段共聚物由下述通式(1)表示。【化4】[式中，r1表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基，a为碳原子数(c1～c6)亚烷基，r2表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷氧基羰基组成的组中的1种，r3表示羟基和/或-n(r6)conh(r7)，上述r6和上述r7可以相同也可以不同，表示可以被叔氨基取代的碳原子数(c1～c8)烷基，r4表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基和具有或不具有取代基的甲硅烷基组成的组中的1种，r5表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基，t表示45～450的整数，d和e分别为整数，d+e表示6～60的整数，d相对于d+e的比例为1～100％，e的比例为0～99％，上述聚谷氨酸链段为结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元和结合有r3基的谷氨酸单元各自独立地随机排列而成的聚谷氨酸链段结构。]该嵌段共聚物是聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段藉由适当的连结基团连结而成的嵌段共聚物，该聚谷氨酸链段包含在侧链上以酯键键合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元。上述r1中的具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基可以举出具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(c1～c6)烷基。例如，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、新戊基、环戊基、正己基、环己基等。作为上述具有或不具有的取代基，可以举出巯基、羟基、卤原子、硝基、氰基、碳环或杂环芳基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲酰基氧基、取代或无取代氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、脲基、磺酰基氨基、氨磺酰基氨基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基或甲硅烷基等。芳香环上的取代位置可以为邻位、间位或对位。优选氨基、二烷基氨基、烷氧基、羧基、甲酰基。作为该r1，优选可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、2,2-二甲氧基乙基、2,2-二乙氧基乙基、2-甲酰基乙基。优选无取代的直链状、支链状或环状的碳原子数(c1～c4)烷基。特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。通式(1)中，聚乙二醇链段优选使用其链段中的聚乙二醇部分的分子量为2千道尔顿～20千道尔顿的链段，更优选使用聚乙二醇部分的分子量为4千道尔顿～15千道尔顿的链段。即，作为亚乙基氧基(-och2ch2)的单元重复结构数的通式(1)的t为45～450的整数。优选t为90～340的整数。需要说明的是，聚乙二醇链段的分子量使用通过利用聚乙二醇标准品的gpc法求出的峰值分子量。作为连接聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段的连结基团的通式(1)中的a是碳原子数(c1～c6)的亚烷基。例如，可以举出亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,6-亚己基等。其中，优选为亚乙基或1,3-亚丙基，特别优选为1,3-亚丙基。通式(1)所表示的本发明的高分子化合物的聚谷氨酸链段是谷氨酸单元以α-酰胺键型聚合而成的结构。但是，该氨基酸聚合结构中，也可以部分包含以γ-酰胺键型聚合而成的谷氨酸单元。在该聚谷氨酸链段中，各谷氨酸单元可以为l型也可以为d型，还可以混杂有这两种。通式(1)中的谷氨酸单元总数用d+e表示，为6～60的整数。优选d+e为8～40。因此，该聚谷氨酸链段的平均分子量依赖于后述的所结合的喜树碱衍生物和r3基的结构及连结基团量，为0.6千道尔顿～15千道尔顿、优选为0.8千道尔顿～10千道尔顿。上述聚谷氨酸链段的谷氨酸单元总数可以通过基于1h-nmr的谷氨酸单元数的计算法、氨基酸分析法、侧链羧基的酸-碱滴定法等求出。优选采用如下求出的谷氨酸单元数：使用在侧链上结合喜树碱衍生物和上述r3基之前的聚谷氨酸链段，对侧链羧基进行酸-碱滴定法，由此求出谷氨酸单元数。r2中的具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)酰基可以举出具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(c1～c6)酰基。例如，可以举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。作为取代基，可以具备羟基、卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳基等。优选可以举出甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、新戊酰基、苄基羰基、苯乙基羰基等。优选具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(c1～c4)酰基，优选乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基。作为r2中的具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷氧基羰基，可以举出具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(c1～c6)烷氧基羰基。作为取代基，可以具备羟基、卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳基等。优选可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等。该r2优选使用氢原子或者具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(c1～c4)酰基。作为r2，特别优选氢原子、乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基。通式(1)中，r3为羟基和/或-n(r6)conh(r7)。即，侧链羧基为该r3的谷氨酸单元是侧链未经修饰的谷氨酸单元和/或侧链上结合有脲衍生物的谷氨酸单元。该r6和r7可以相同也可以不同，为可以被叔胺基取代的直链状、支链状或环状的碳原子数(c1～c8)烷基。该r6和r7中的碳原子数(c1～c8)烷基可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环己基、正辛基等。可以被叔胺基取代的直链状、支链状或环状的碳原子数(c1～c8)烷基可以举出2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基等。作为该r6和r7，优选可以举出乙基、异丙基、环己基、3-二甲氨基丙基。更优选可以举出该r6和r7均为异丙基、该r6和r7均为环己基、或者该r6和r7为乙基和3-二甲氨基丙基的情况。如后所述，该r3中的-n(r6)conh(r7)是在合成通式(1)的结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物时，通过使用碳二亚胺系缩合剂而副生成的谷氨酸侧链修饰基团。因此，该r6和r7与所使用的碳二亚胺系缩合剂的烷基取代基相同。即，作为碳二亚胺缩合剂，在使用二异丙基碳二亚胺(dipci)的情况下，该r6和r7均成为异丙基。在使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(wsc)的情况下，该r6和r7成为乙基和3-二甲氨基丙基的混合取代基。这种情况下，存在该r3为乙基、该r7为3-二甲氨基丙基的情况和与此相反的情况，也可以为在一分子中混杂有这些情况的-n(r6)conh(r7)基。通式(1)中，r3也可以为羟基。即，本发明中的聚谷氨酸链段也可以存在未结合有喜树碱衍生物和上述-n(r6)conh(r7)基中的任意一者的游离型谷氨酸单元。该r3为羟基的该谷氨酸单元中的侧链羧酸以游离酸型表示，但也可以为可用作药品的盐的方式，碱金属或碱土金属盐型的方式也包含于本发明中。作为碱金属盐或碱土金属盐的盐，例如可以举出锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。本发明的药物制剂在作为抗癌剂以非经口给药的方式提供的情况下，利用作为药品所允许的溶解液来进行溶液制备。该情况下，该游离型谷氨酸单元的方式依赖于其溶液的ph和缓冲溶液等的盐的存在，可以采取任意的谷氨酸盐的方式。通式(1)所示的嵌段共聚物在聚谷氨酸链段的侧链羧基上以酯键具备有喜树碱衍生物。该喜树碱衍生物是在10位上具有提供给上述酯键的羟基、进而在7位上具备r4基并在9位上具备r5基的喜树碱衍生物。r4和r5可以均为氢原子，但优选该r4和r5中的任意一者为氢原子以外的取代基。该r4为氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基或者具有或不具有取代基的甲硅烷基。作为r4中的具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基，可以举出具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(c1～c6)烷基。作为取代基，可以具备羟基、卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳基等。例如，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苄基等。优选具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(c1～c4)烷基，特别优选乙基。作为r4中的具有或不具有取代基的甲硅烷基，可以举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。优选叔丁基二甲基甲硅烷基。作为该r4，优选氢原子或无取代的碳原子数(c1～c6)烷基。特别优选氢原子或乙基。r5表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基。作为r5中的具有或不具有取代基的碳原子数(c1～c6)烷基，可以举出具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(c1～c6)烷基。作为取代基，可以具备羟基、卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳基等。例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、二甲氨基甲基等。作为该r5，优选氢原子或具有氨基的碳原子数(c1～c6)烷基。特别优选氢原子或二甲氨基甲基。作为通式(1)中结合的喜树碱衍生物，优选为7-乙基-10-羟基喜树碱和/或拓扑替康(9-二甲氨基甲基-10-羟基喜树碱)的结合残基。即，优选为上述r4为乙基、上述r5为氢原子的7-乙基-10-羟基喜树碱以酯键进行键合的结合残基。或者，优选为上述r4为氢原子、上述r5为二甲氨基甲基的拓扑替康(9-二甲氨基甲基-10-羟基喜树碱)以酯键进行键合的结合残基。特别优选为上述r4为乙基、上述r5为氢原子的7-乙基-10-羟基喜树碱以酯键进行键合的结合残基。本发明的通式(1)中记载的嵌段共聚物优选具备两个以上的喜树碱衍生物。该情况下，结合于该嵌段共聚物的同一分子链中的该喜树碱衍生物可以为同一化合物，也可以混杂有两种以上的化合物。但是，在该嵌段共聚物的同一分子链中结合的喜树碱衍生物优选为同一化合物。通式(1)中，上述聚谷氨酸链段在各谷氨酸单元中各自独立地以随机的配置存在在侧链羧基上结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元、在侧链羧基上结合有上述r3基的谷氨酸单元。由于该r3基可以为羟基和/或-n(r6)conh(r7)，因而是结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元、结合有上述-n(r6)conh(r7)的谷氨酸单元以及侧链为游离羧基或其盐的谷氨酸单元各自独立地以随机的配置存在的聚谷氨酸链段。本发明中，结合有上述喜树碱衍生物的谷氨酸单元是必要的链段构成。通式(1)中结合有该喜树碱衍生物的谷氨酸单元以d表示其存在量，其占谷氨酸链段的总聚合数中的1～100％。该d在聚谷氨酸链段中的存在比例优选为20～70％。该喜树碱衍生物的结合量在该嵌段共聚物作为药品使用时决定有效成分的含量，并且对给药后的生物体内的药代动力学产生大幅影响，与药效及副作用的表现有关。另一方面，上述r3基结合谷氨酸单元是任选的链段构成。即，未结合有上述喜树碱衍生物的谷氨酸单元为该r3基结合谷氨酸单元。通式(1)中，该r3基结合谷氨酸单元以e表示其存在量，其占该谷氨酸链段的总聚合数中的0～99％。该e在聚谷氨酸链段中的存在比例优选为30～80％。该r3基为羟基和/或-n(r6)conh(r7)。该-n(r6)conh(r7)是任选的取代基，对于未结合有上述喜树碱衍生物的谷氨酸单元来说，优选羟基为主要的取代基。在聚谷氨酸链段的谷氨酸总聚合数(d+e)中，r3为羟基的谷氨酸单元的存在比例优选为15～60％，r3为-n(r6)conh(r7)的谷氨酸单元的存在比例优选为0～50％。需要说明的是，本发明的通式(1)的上述嵌段共聚物具有在水溶液中形成缔合性凝聚物的物性。为了得到稳定的缔合性凝聚物形成能力，可以通过上述聚乙二醇链段的亲水性与上述聚谷氨酸链段的疏水性的平衡而适当设定。优选的是，使用通式(1)中的聚乙二醇链段的t为90～340的整数、谷氨酸单元总数(d+e)为8～40的整数的该嵌段共聚物，使用结合有上述喜树碱衍生物的谷氨酸单元的存在量d在聚谷氨酸链段中的存在比例为20～70％的该嵌段共聚物。接着，举例对本发明中的通式(1)所表示的嵌段共聚物的制造方法进行说明。该嵌段共聚物可以通过使10位上具有羟基的喜树碱衍生物利用酯化反应结合于“聚乙二醇链段和游离型聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”上来制备。通过任选地使r3的-n(r6)conh(r7)基进行结合反应，可以制备本发明的结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物。该10位上具有羟基的喜树碱衍生物与任选的该-n(r6)conh(r7)基的结合反应方法没有特别限定，可以先使10位上具有羟基的喜树碱衍生物进行结合反应，之后使该-n(r6)conh(r7)基进行结合反应，也可以为相反的工序，还可以同时进行结合反应。上述“聚乙二醇链段和游离型聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”的构建方法可以举出使聚乙二醇链段与聚谷氨酸链段结合的方法、对聚乙二醇链段逐步聚合聚谷氨酸的方法等，任意一种方法均可。对于本发明中的通式(1)所表示的嵌段共聚物的合成方法，以喜树碱衍生物为7-乙基-10-羟基喜树碱、该喜树碱衍生物的10位羟基和该嵌段共聚物的谷氨酸链段的羧基进行了酯键键合的例子进行说明。需要说明的是，该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物可以利用国际公开wo2004/039869号中公开的方法来制造。下面，对该文献中记载的制造方法进行概述。作为上述“聚乙二醇链段和游离型聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”的合成方法，可以举出以下的方法：对于一个末端修饰有烷氧基、另一个末端修饰有氨基的聚乙二醇化合物，依次使n-羰基谷氨酸酐进行反应，在聚乙二醇链段的一个末端侧构建聚谷氨酸结构部位。这种情况下，优选为在n-羰基谷氨酸酐中谷氨酸侧链的羧基由适当的羧酸保护基进行了修饰的谷氨酸衍生物。作为该羧酸保护基，没有特别限定，优选酯保护基。更具体而言，可以举出下述方法：对于一个末端修饰有甲氧基、另一个末端修饰有氨基的聚乙二醇化合物，依次使γ-苄基-n-羰基谷氨酸酐进行反应，通过逐步聚合制备具有聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段的嵌段共聚物。此时，通过调整γ-苄基-n-羰基谷氨酸酐的使用当量，能够控制聚谷氨酸链段的谷氨酸聚合数。之后，利用适当的方法，对聚谷氨酸链段的苄基进行脱保护，由此可以制备该“聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”。作为苄基的脱保护反应，可以举出基于碱性条件的水解反应、氢化还原反应。接着，在碳二亚胺缩合剂的共存下使7-乙基-10-羟基喜树碱与上述“聚乙二醇链段和游离型聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”进行缩合反应。通过使用该方法，能够使7-乙基-10-羟基喜树碱和-n(r6)conh(r7)基同时结合于该嵌段共聚物上，因而是有利的反应。需要说明的是，在该缩合反应中，通过调整7-乙基-10-羟基喜树碱的使用当量，可以控制该喜树碱衍生物的结合量。另外，通过调整碳二亚胺缩合剂的使用当量，可以控制-n(r6)conh(r7)基的导入量。除了结合有该喜树碱衍生物和该-n(r6)conh(r7)基的谷氨酸单元外，侧链羧基未经化学修饰的其余谷氨酸单元是上述r3为羟基的谷氨酸单元。通过喜树碱衍生物和碳二亚胺缩合剂的使用当量，可以控制该r3为羟基的谷氨酸单元量。需要说明的是，所使用的碳二亚胺缩合剂只要是能够以酯键使上述喜树碱衍生物键合于谷氨酸单元的侧链羧基上的缩合剂，就可以没有特别限定地使用。优选可以举出二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dipci)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(wsc)。在上述缩合反应时，也可以使用n,n-二甲氨基吡啶(dmap)等反应助剂。需要说明的是，在使用dcc作为碳二亚胺缩合剂的情况下，该r6和r7为环己基，在使用dipci的情况下，该r6和r7为异丙基，在使用wsc的情况下，该r6和r7为乙基与3-二甲氨基丙基的混合物。通过上述反应，对“聚乙二醇链段和游离型聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”的谷氨酸侧链结合了适当量的7-乙基-10-羟基喜树碱、以及作为r3的任选取代基-n(r6)conh(r7)基后，适当经由纯化工序，由此可以合成本发明的结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物。作为纯化工序，优选在利用阳离子交换树脂等除去残存胺成分的同时将聚谷氨酸的侧链羟基体制备成游离酸型。通式(1)所表示的结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物具有在磷酸缓冲生理盐水(pbs)溶液中缓慢地解离、持续释放出喜树碱衍生物的性能。例如，在该喜树碱衍生物为7-乙基-10-羟基喜树碱、且为通过10位的羟基形成的酯键合体的情况下，将其给药至生物体内时，具备以缓释的方式放出7-乙基-10-羟基喜树碱的物性。临床上通常使用的低分子药剂在刚给药后显示出药剂的最高血药浓度，之后比较快速地被排出到体外。与此相对，该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物以缓释的方式使作为有效成分的7-乙基-10-羟基喜树碱解离，因而是具有下述特征的制剂：在给药后的血中有效成分的血药浓度不太升高而显示出持续性的血药浓度推移。另外，关于该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物，该嵌段共聚物中的聚乙二醇链段为亲水性。另一方面，聚谷氨酸链段具备疏水性的喜树碱衍生物，因而该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物在水溶液中具有基于该聚谷氨酸链段彼此的疏水性相互作用的缔合性。因此，该嵌段共聚物的水溶液形成核-壳型的胶束样缔合物，其中，疏水性的聚谷氨酸链段通过缔合、凝聚而形成核部，亲水性的聚乙二醇链段覆盖其周围而构成外壳，从而形成了壳层。该胶束样缔合物可以通过使用激光等的光散射强度测定来确认缔合物形成，可以基于光散射强度值来评价缔合物形成性。例如，可以直接使用光散射强度作为缔合性凝聚物的形成性的物性值。例如作为该嵌段共聚物0.01～100mg/ml的水溶液中的光散射强度值，显示为几千～几十万cps，可以确认该嵌段共聚物的水溶液为缔合性凝聚物。另外，可以由上述光散射强度估算以聚乙二醇等高分子量标准品为基准的该缔合性凝聚物的总分子量。该嵌段共聚物在水溶液中形成缔合性凝聚物，可以由光散射强度分析的结果计算出其为总分子量几百万以上的缔合性凝聚物。因此，认为该胶束样缔合物是几十～几百分子的多个该嵌段共聚物缔合形成的。本发明中，将通过在水溶液中形成的上述缔合性凝聚物的光散射强度分析以聚乙二醇标准品为基准而算出的表观分子量称为缔合物的总分子量。另外，根据基于动态光散射分析的粒径分析，该嵌段共聚物的水溶液具有形成具有几纳米～几百纳米的粒径的纳米颗粒物的物性。在水溶液中以缔合性凝聚物的形式形成纳米颗粒的上述嵌段共聚物在给药至生物体内时，在血中以上述缔合性纳米颗粒的状态分布于体内。与以往使用的低分子药剂相比，高分子量的化合物或纳米颗粒状物体在生物体内的药代动力学行为、组织分布大不相同。因此，已知形成缔合性纳米颗粒的上述喜树碱衍生物结合嵌段共聚物根据纳米颗粒的缔合分子量、粒径而决定体内停留性和组织内分布，特别是停留、分布于肿瘤组织中。由此，该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物在药学上的药效表现特性和副作用表现特性与现有的低分子喜树碱制剂完全不同，是能够提供喜树碱衍生物的临床上新疗法的抗肿瘤性制剂。因此，该嵌段共聚物通过作为利用特定的缔合性形成的、以具有所期望的缔合分子量(总分子量)和粒径的方式进行了调控的纳米颗粒而获得作为抗肿瘤剂优选的体内动态和组织内分布是很重要的，作为用于发挥其性能的重要的品质管理项目，可以举出所期望的缔合分子量和粒径的纳米颗粒形成。本发明涉及一种药物制剂，其含有上述喜树碱衍生物结合嵌段共聚物作为有效成分。即，本发明是涉及将该嵌段共聚物以任意的含量填充至规定的剂型而成的药物单元制剂的发明。在将该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物作为药品使用的情况下，优选作为适当剂型的药物制剂使用。作为药物制剂，以注射剂、点滴剂、片剂、胶囊剂、散剂等通常使用的剂型使用。即，本发明涉及在这些剂型中以规定量含有上述嵌段共聚物、并任选地含有添加剂的药物单元制剂。在制备药物制剂的情况下，使用通常作为药品所允许的添加剂，考虑有效成分的化学稳定性来研究可耐受长时间保存的制剂配方。在以本发明的上述喜树碱衍生物结合嵌段共聚物作为有效成分的药物制剂的情况下，制成水溶液时的纳米颗粒形成性是重要的品质管理项目，因而需要还考虑了纳米颗粒形成性的稳定性而制剂化的配方。以本发明的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物作为有效成分的药物制剂的纳米颗粒形成性可以基于通过光散射强度分析观测到的缔合物的形成性来评价。例如，可以利用能够计测激光散射强度的测定设备，以其光散射强度为指标，评价该缔合物的形成性。具体而言，可以使用含有喜树碱衍生物结合嵌段共聚物的该药物制剂的水溶液作为测定试样，将该试样的光散射强度的测定值用作该缔合物形成性的物性值。另外，也可以将由光散射强度计算出的缔合物分子量或粒径用作该缔合物形成性的指标。作为光散射强度分析的测定设备，例如，可以使用大塚电子公司制造的动态光散射光度计dls-8000dl、particlesizingsystem公司制造的nicompmodel380zls-s来测定。本发明的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物优选为其缔合物形成性在保存中得到稳定维持的制剂。具体而言，优选为至少可确保冷藏2年～3年的稳定性的药物制剂。或者，优选为至少可确保冷藏3年的稳定性的药物制剂。作为以该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物为有效成分的药物制剂的稳定性的评价方法，在遮光下将该药物制剂于40℃保持1周的情况下，可以将缔合物形成性的变化率作为指标。作为该评价方法，在光散射强度分析中，将光散射强度或由此计算出的缔合物分子量或粒径的测定值与保存试验前的初始值进行比较，由此可以作为缔合物的形成变化率进行评价。对于以该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物为有效成分的药物制剂，在将该药物制剂在遮光下于40℃保存1周的情况下，以缔合物分子量(总分子量)为指标的缔合物形成变化率为50％以下。即，在制剂保存中缔合物形成性显著降低而无法形成初始的缔合性纳米颗粒的情况下，会产生该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物的有效性降低的问题。因此，作为药品制剂，优选为在保存状态下缔合物形成性不降低的制剂。在上述试验方法中，以缔合物分子量为指标的缔合物形成变化率优选为30％以下。需要说明的是，缔合物分子量的变化率是以在40℃保存1周后的值相对于初始值的增减率的绝对值表示的值。另外，在对以上述缔合性纳米颗粒的粒径为指标的缔合物形成变化率进行评价的情况下，将该药物制剂在遮光下于40℃保存1周时，需要该粒径的变化率为0.25倍以上且5倍以下。在对以粒径为指标的缔合物形成变化率进行评价的情况下，优选为0.5倍以上且2.5倍以下。需要说明的是，上述缔合性纳米颗粒的粒径的变化率是以在40℃保存1周后的值相对于初始值的比例表示的值。另外，表示光散射强度的散射光量的变化率是以在40℃保存1周～2周后的值相对于初始值的比例表示的值。作为以本发明的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物为有效成分的药物制剂，为了制备缔合物变化率少、制剂保存稳定性优异的药物制剂，在将上述药物制剂制成以上述喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/ml的水溶液时，需要将该水溶液的ph调整为2.4～7.0的范围。关于该ph范围，在制备以该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物为有效成分的药物制剂的溶液时，需要设定为该ph范围。需要说明的是，在该药物制剂例如为冷冻干燥制剂等固体状的情况下，再构成为水溶液时需要该水溶液的ph为2.4～7.0的范围。该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物来在作为酸性区域的低ph区域、或中性～碱性区域中需要考虑化学稳定性，因而ph优选调整为3.0～7.0的范围。更优选为在将上述药物制剂制成以上述喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/ml的水溶液时，该水溶液的ph调整为3.0～6.5的范围的药物制剂。在该水溶液的ph低于2.4的情况下，该嵌段共聚物的缔合物分子量显著低于初始分子量，观测到该嵌段共聚物的缔合物形成能力极度降低。另外，在该嵌段共聚物的粒径测定中，该嵌段共聚物水溶液中的缔合性凝聚物的粒径即使是初始值也增大至几百纳米，在40℃保存1周的情况下，粒径进一步增大，观测到缔合物形成性发生了显著变化。作为酸性区域的低ph有可能使该嵌段共聚物的化学稳定性降低，因而该ph优选设定为3.0以上。另一方面，在该水溶液的ph大于7.0的情况下，该嵌段共聚物的缔合物分子量的初始分子量小，观测到缔合物形成性显著降低。进一步在40℃保存1周的情况下，该嵌段共聚物的缔合物形成能力极度降低，因而不优选。另外，在该嵌段共聚物的粒径测定中，该嵌段共聚物水溶液中的缔合性凝聚物的粒径在40℃保存1周时粒径变大，观测到缔合物形成性发生了显著变化。在中性～碱性区域中，该嵌段共聚物的化学稳定性有可能降低，因而该ph优选设定为6.5以下。该嵌段共聚物的缔合物形成能力降低时，可确认到由缔合形成物解离出的该嵌段共聚物的存在。例如，通过尺寸排阻色谱法(sizeexclusionchromatography：sec)能够将该嵌段共聚物的缔合形成物与由该缔合形成物解离出的嵌段共聚物分子种类分离，可观察到缔合形成物的存在比例减少、由上述缔合形成物解离出的嵌段共聚物的存在比例相对增加的倾向。在该水溶液的ph偏离2.4～7.0的药物制剂的情况下，通过上述sec法观察到该嵌段共聚物的缔合物形成能力显著降低的倾向。另外，在该水溶液的ph偏离2.4～7.0的药物制剂的情况下，该有效成分的化学稳定性降低，包含低分子化合物的类似物增加，因而不优选。从这一观点出发，为了确保该嵌段共聚物的缔合物形成性的稳定性，控制该药物制剂的ph是很重要的。优选的是，在将上述药物制剂制成以喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/ml的水溶液时，该水溶液的ph为2.4～7.0。特别优选该水溶液的ph为3.0～7.0。若考虑长期保存中的化学稳定性，该水溶液的ph设定为3.0～6.5的范围为宜，进一步优选ph设定为3.0～5.0的范围。在将本发明的药物制剂制成以喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/ml的水溶液时，该水溶液的ph需要为2.4～7.0，优选ph为3.0～7.0，进一步优选为3.0～6.5的范围。在该ph调节中，可以使用ph调节剂作为添加剂来进行调节。优选包含该ph调节剂，在将该药物制剂制成水溶液时ph被调节为2.4～7.0、优选被调节为3.0～7.0、更优选ph被调节为3.0～6.5、特别优选ph被调节为3.0～5.0的药物制剂。即，可以举出：使用能够将药物制剂的水溶液调节为酸性的ph调节剂，作为ph调节剂，使用酸性化合物。另外，由于该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物具有游离羧基，因而在将ph调节为4.0～7.0、优选调节为4.5～7.0的情况下，使用碱性化合物。另外，也可以将上述的酸性化合物和碱性化合物制成混合物，作为所谓的缓冲剂来使用。作为本发明中所用的ph调节剂，只要是能够作为药品添加剂使用的酸，就可以没有特别限定地使用，例如可以举出盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等。也可以使用以这些酸性添加剂作为主要成分、并在其中包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐的缓冲剂。优选为盐酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸，优选以适当的添加量使用，使得该药物制剂的水溶液的ph设定为2.4～7.0、优选设定为3.0～7.0、更优选ph设定为3.0～6.5、特别优选ph设定为3.0～5.0。更优选为使用盐酸、磷酸、柠檬酸或酒石酸作为ph调节剂，该药物制剂水溶液的ph被调节为3.0～6.0的药物制剂，特别优选为ph被调节为3.0～5.0的药物制剂。另外，作为用作ph调节剂的碱性化合物，只要是能够作为药品添加剂使用的碱性化合物，就可以没有特别限定地使用，例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化物、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸盐和碳酸氢盐、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠等磷酸盐、乙酸钠、酒石酸钠、柠檬酸钠、苹果酸钠等有机酸盐。优选为碳酸氢钠、磷酸氢二钠。优选以适当的添加量使用，使得该药物制剂的水溶液的ph设定为3.0～6.5。另外，作为本发明的药物有效成分的通式(1)所表示的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物中，上述r3可以为羟基，可以包含侧链为游离羧酸的谷氨酸单元。因此，可以仅利用该有效成分将水溶液的ph调节为2.4～7.0、优选调节为3.0～7.0、更优选将ph调节为3.0～6.5、特别优选将ph调节为3.0～5.0。即，所使用的作为有效成分的该嵌段共聚物优选使用下述嵌段共聚物：以r3为羟基的谷氨酸单元作为必要成分，在将该嵌段共聚物制成以喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/ml的水溶液时，能够将该水溶液的ph调节为3.0～6.5、优选能够将ph调节为3.0～6.0、特别优选能够将ph调节为3.0～5.0。通过将上述显示出酸性的嵌段共聚物作为有效成分，能够在不特别使用ph调节剂作为添加剂的情况下制备确保了缔合物形成性的药物制剂。即，本发明优选为下述嵌段共聚物：优选通式(1)所表示的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物的上述r3包含羟基作为必要成分，在该嵌段共聚物中的聚谷氨酸链段的总聚合数中，上述r3为羟基的谷氨酸单元含量占15～60％。这种情况下，优选为下述嵌段共聚物：在通式(1)所表示的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物中，结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元含量为20～70％，上述r3为上述-n(r6)conh(r7)基的谷氨酸单元含量占0～50％。这种情况下，该r3为羟基时，是侧链羧基为游离型的谷氨酸单元，虽然该侧链羧酸以游离酸型表示，但也可以是能够作为药品使用的盐的方式，碱金属或碱土金属盐型的方式也包含于本发明中。作为碱金属盐或碱土金属盐的盐，例如可以为锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。该情况下，使用上述ph调节剂，在制成以喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/ml的水溶液时，将该水溶液的ph调节为3.0～6.5、优选将ph调节为3.0～6.0、特别优选将ph调节为3.0～5.0，由此可以制备本发明的药物制剂。本发明优选为下述药物制剂：通式(1)所表示的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物使用在制成以喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/ml的水溶液时该水溶液的ph为3.0～6.5的药物有效成分，向其中添加ph调节剂，由此将该水溶液的ph调节为2.4～7.0。更优选为将该水溶液的ph调节为3.0～7.0的药物组合物，更优选为将ph调节为3.0～6.5的药物组合物。进一步优选为下述药物制剂：通式(1)所表示的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物使用在制成以喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/ml的水溶液时该水溶液的ph为3.0～6.0的药物有效成分，使用ph调节剂，将该水溶液的ph调节为3.0～6.0。本发明的药物制剂优选为注射用或点滴用的血管内给药的制剂，优选为能够进行静脉内给药的注射用制剂。作为剂型，优选为冷冻干燥制剂、在使用时进行稀释而能够制备注射溶液的注射液制剂、能够直接给药的稀释溶液制剂等剂型。即，在作为药品进行给药的情况下，通常使用水、生理盐水、5％葡萄糖或甘露醇水溶液、水溶性有机溶剂(例如甘油、乙醇、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油类(cremophor)等单一溶剂或它们的混合溶剂)等，以该药物制剂的溶液的形式使用。若考虑该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物的化学稳定性和缔合物形成稳定性，则优选为冷冻干燥制剂。在本发明的药物制剂中可以含有通常使用的药学上允许的添加剂。作为添加剂，例如可以使用粘结剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、助悬剂、防腐剂、舒缓剂、色素、香料。作为本发明的药物制剂的添加剂，优选使用糖类、多元醇类、聚乙二醇类、氨基酸类、无机盐类等。药物制剂中的糖类通常也可以作为赋形剂发挥功能，本发明中的糖类也可以作为赋形剂使用。作为糖类，可以举出阿拉伯糖、异麦芽糖、半乳糖胺、半乳糖、木糖、葡萄糖胺、葡萄糖、龙胆二糖、曲二糖、蔗糖、纤维二糖、槐糖、硫代葡萄糖、松二糖、脱氧核糖、海藻糖、黑曲霉二糖、帕拉金糖、岩藻糖、果糖、麦芽糖、甘露糖、蜜二糖、乳糖、鼠李糖、昆布二糖。作为多元醇类，可以举出木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、葡甲胺等。作为聚乙二醇类，可以举出聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000等。作为氨基酸类，可以举出天冬氨酸、精氨酸、甘氨酸、谷氨酸、丝氨酸、组氨酸、赖氨酸盐酸盐等。作为无机盐类，可以举出氯化钙、氯化钠、氧化钙、硫酸镁等。更优选使用肌醇、葡萄糖、海藻糖、果糖、麦芽糖、甘露糖醇、乳糖。作为所使用的添加剂，只要是作为药品制剂使用的纯度，就可以没有特别限制地使用。它们可以仅使用1种，也可以作为它们的混合物使用。在本发明的药物制剂中，优选相对于嵌段共聚物以0.5～50倍质量使用添加剂。更优选以1～30倍质量使用。特别优选以3～25倍质量使用。本发明的药物制剂优选为注射剂、点滴剂等进行血管内给药的制剂，优选为冷冻干燥制剂、注射液制剂等剂型。在制成冷冻干燥制剂的情况下，将作为药物有效成分的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物与任意的制剂用添加剂一同制备水溶液，制成调节了该水溶液的ph的药液。优选对其实施过滤灭菌，然后分注到制剂小瓶中，并进行冷冻干燥，由此可以制成冷冻干燥制剂。在ph的调节中，可以使用ph调节剂，作为有效成分，使用包含侧链为游离羧酸的谷氨酸单元的该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物，可以利用有效成分本身进行ph调节。另一方面，在制成注射液制剂的情况下，使该嵌段共聚物与任意的制剂用添加剂一同制备水溶液。之后，制成调节了ph的药液，优选对其实施过滤灭菌，然后分注到制剂容器中，由此可以制成注射液制剂。在ph的调节中，可以使用ph调节剂，也可以利用有效成分本身进行ph调节。该药物制剂即使在遮光下于40℃保存1周，利用该水溶液分析得到的粒径的变化率也小，是缔合物形成率的稳定性优异的药物制剂。含有本发明的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物作为有效成分的药物制剂可以作为以喜树碱衍生物为有效成分的药品来使用。特别优选作为用于癌化学疗法的抗肿瘤剂来使用。本发明的药物制剂的用途没有特别限定，只要是该喜树碱衍生物可发挥治疗效果的癌或肿瘤即可，具体可以举出小细胞肺癌、非小细胞肺癌、子宫颈癌、卵巢癌、胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌、鳞状细胞癌、恶性淋巴瘤、儿童恶性实体肿瘤、胰腺癌、多发性骨髓瘤等。本发明的药物制剂的给药量当然可以根据患者的性别、年龄、生理状态、病情等进行变更，在非经口的情况下，通常成人每1天以该喜树碱衍生物计给药0.01～500mg/m2(体表面积)、优选给药0.1～250mg/m2。基于注射的给药优选对静脉、动脉、患部(肿瘤部)等进行。实施例[合成例1]通式(1)中r1＝甲基、r2＝乙酰基、a＝1,3-亚丙基、r6＝r7＝异丙基、d+e＝24、t＝273、d相对于d+e的比例为44％、e的比例为56％(r3为羟基的谷氨酸单元含量为30％，r3为-n(r6)conh(r7)的谷氨酸单元含量为26％)的7-乙基-10-羟基喜树碱结合嵌段共聚物(化合物1)的合成。基于国际公开wo2004/39869号的记载，合成了化合物1。即，使用二异丙基碳二亚胺(dipci)和n,n-二甲氨基吡啶(dmap)，使甲氧基聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物(分子量为12千道尔顿的嵌段共聚物，其包含一个末端为甲基、另一个末端为氨基丙基的甲氧基聚乙二醇结构部分和n末端用乙酰基进行了修饰的聚合数为24的聚谷氨酸结构部分，连结基团为1,3-亚丙基)与7-乙基-10-羟基喜树碱(ehc)进行反应，接着利用离子交换树脂(dowchemical制造的dowex50(h+)进行处理，并冷冻干燥，由此得到化合物1。将所得到的化合物1使用氢氧化钠水溶液在室温下水解10分钟后，利用hplc法对游离的ehc进行定量分析，求出ehc含量，结果为19.50质量％。[合成例2]利用依照合成例1的方法得到了化合物2。对于所得到的化合物2，与合成例1同样地利用hplc法对游离的ehc进行定量分析，求出ehc含量，结果为19.76质量％。[实施例1]使用注射用水，将化合物1制备成以ehc含量计为1mg/ml的浓度的溶液3ml。将其填充至玻璃小瓶中，冷冻干燥。之后，用橡胶塞密封。将该冷冻干燥制剂作为实施例1。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为4.7。在以下的实施例和试验例中，ph测定均在室温(25℃)下进行。[实施例2]利用与实施例1相同的方法制备了化合物1的溶液3ml。对于该溶液，使用磷酸将ph调节为3.0，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为实施例2。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为3.0。[实施例3]利用与实施例1相同的方法制备了化合物1的溶液3ml。对于该溶液，使用碳酸氢钠将ph调节为6.0，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为实施例3。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为6.5。[实施例4]利用与实施例1相同的方法制备了化合物2的溶液3ml。对于该溶液，使用磷酸将ph调节为3.0，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为实施例4。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为2.9。[实施例5]利用与实施例1相同的方法制备了化合物2的溶液3ml。对于该溶液，使用磷酸将ph调节为3.5，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为实施例3。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为3.5。[实施例6]利用与实施例1相同的方法制备了化合物2的溶液3ml。对于该溶液，使用磷酸将ph调节为4.5，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为实施例6。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为4.5。[实施例7]利用与实施例1相同的方法制备了化合物2的溶液3ml。对于该溶液，使用碳酸氢钠将ph调节为6.0，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为实施例7。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为6.9。[实施例8]使用注射用水，将化合物2和麦芽糖溶解，制成ehc含量为1mg/ml、麦芽糖的浓度为5mg/ml的溶液3ml，使用磷酸将ph调节为4.0。将其填充至玻璃小瓶中，进行冷冻干燥。之后，用橡胶塞密封。将该冷冻干燥制剂作为实施例8。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为4.2。[实施例9]使用注射用水，将化合物2和乳糖溶解，制成ehc含量为1mg/ml、乳糖的浓度为5mg/ml的溶液3ml，使用磷酸将ph调节为4.0。将其填充至玻璃小瓶中，进行冷冻干燥。之后，用橡胶塞密封。将该冷冻干燥制剂作为实施例9。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为4.2。[实施例10]利用与实施例1相同的方法制备了化合物2的溶液3ml。对于该溶液，使用柠檬酸将ph调节为3.2，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为实施例10。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为3.2。[实施例11]利用与实施例1相同的方法制备了化合物2的溶液3ml。对于该溶液，使用柠檬酸将ph调节为4.0，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为实施例11。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为4.2。[实施例12]利用与实施例1相同的方法制备了化合物2的溶液3ml。对于该溶液，使用磷酸氢二钠将ph调节为5.0，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为实施例12。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为5.0。[实施例13]利用与实施例1相同的方法制备了化合物2的溶液3ml。对于该溶液，使用磷酸氢二钠将ph调节为6.0，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为实施例13。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为5.7。[比较例1]利用与实施例1相同的方法制备了化合物1的溶液3ml。对于该溶液，使用磷酸将ph调节为1.0，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为比较例1。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为1.2。[比较例2]利用与实施例1相同的方法制备了化合物1的溶液3ml。对于该溶液，使用磷酸将ph调节为2.0，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为比较例2。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为1.9。[比较例3]利用与实施例1相同的方法制备了化合物1的溶液3ml。对于该溶液，使用碳酸氢钠将ph调节为7.0，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为比较例3。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为8.1。[比较例4]利用与实施例1相同的方法制备了化合物1的溶液3ml。对于该溶液，使用碳酸氢钠将ph调节为8.0，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为比较例4。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为9.2。[比较例5]利用与实施例1相同的方法制备了化合物2的溶液3ml。对于该溶液，使用磷酸将ph调节为1.0，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为比较例5。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为1.1。[比较例6]利用与实施例1相同的方法制备了化合物2的溶液3ml。对于该溶液，使用磷酸将ph调节为2.0，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为比较例6。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为1.9。[比较例7]利用与实施例1相同的方法制备了化合物2的溶液3ml。对于该溶液，使用碳酸氢钠将ph调节为8.0，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为比较例7。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为9.2。[实施例14]利用与实施例1相同的方法制备了化合物2的溶液3ml。对于该溶液，使用柠檬酸将ph调节为2.5，对其进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂作为比较例8。所得到的冷冻干燥制剂在用3ml的注射用水再溶解时，ph为2.4。【表1】表1实施例和比较例的制备时和再溶解时ph一览制备时ph再溶解时ph实施例1-4.7实施例23.03.0实施例36.06.5比较例11.01.2比较例22.01.9比较例37.08.1比较例48.09.2【表2】表2实施例和比较例的制备时和再溶解时ph一览制备时ph再溶解时ph实施例43.02.9实施例53.53.5实施例64.54.5实施例76.06.9实施例84.04.2实施例94.04.2实施例103.23.2实施例114.04.2实施例125.05.0实施例136.05.7比较例51.01.1比较例62.01.9比较例78.09.2实施例142.52.4试验例1：40℃/1周保存条件下的缔合性凝聚物的粒径变化向实施例1～3和比较例1～4的冷冻干燥制剂中加入注射用水3ml，制备出以各ehc含量计为1mg/ml的溶液。测定该溶液的ph。之后，进一步添加注射用水3ml。采集该溶液5μl，加入注射用水480μl，制成粒径测定用试样溶液。将试样溶液装入测定用池中，测定其平均粒径，作为初始时的粒径。数据分析以高斯分布(体积加权)进行，以体积加权粒径来表示。需要说明的是，体积加权粒径是基于重量分数的平均粒径，由下式进行定义。假设按照粒径的升序具有d1、d2、d3、··di、··dk的粒径的颗粒分别存在n1、n2、n3、··ni、··nk个，将每1个颗粒的体积设为v1、v2、v3、··vi、··vk时，体积加权粒径＝σ(vi·di)/σ(vi)。另外，将实施例1～3和比较例1～4的冷冻干燥制剂在遮光下于40℃保存1周。之后，对于各实施例和比较例，使用注射用水制备以ehc含量计为1mg/ml的溶液，测定溶液ph。之后，进行与上述初始时同样的试样制备，测定各冷冻干燥制剂的缔合性凝聚物的粒径。将初始时的溶液ph和粒径、以及40℃/1周保存后的溶液ph和粒径的测定结果、粒径的变化率汇总于表3。测定设备和测定条件如下所示。测定设备和测定条件测定设备：nicompmodel380zls-s(particlesizingsystem公司制造)池温：25℃测定时间：15分钟【表3】表3试验例1的结果*1：比较例2在测定时发生粒径的扩散，无法测定。由试验例1的结果确认，再溶解时ph为3.0～6.5的冷冻干燥制剂(实施例1、2和3)的粒径的变化率小，为0.57～0.90，在制剂保存中，作为有效成分的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物的缔合性凝聚物的形成性的变化少，是稳定的制剂。与此相对，关于溶液ph为1.9以下的冷冻干燥制剂(比较例1和2)、以及溶液ph为8以上的冷冻干燥制剂(比较例3和4)，观测到在40℃/1周的保存后测定的粒径发生了显著的变化。这显示出有效成分的缔合性凝聚物的形成性发生了大幅变化，表明制剂保存稳定性差。该药物有效成分是基于缔合性凝聚物的形成而确保有利于表现喜树碱衍生物的药效的药代动力学行为、由此实现抗肿瘤效果的增大和副作用的降低的药剂。因此表明，缔合性凝聚物的形成性能对于该药物有效成分来说是重要的物性，将冷冻干燥制剂的溶液ph设定为3～6.5的范围对于制剂的稳定化发挥出效果。试验例2：40℃/1周保存条件下的缔合性凝聚物的分子量变化向实施例1～3和比较例1～4的冷冻干燥制剂中加入注射用水3ml，制备出以各ehc含量计为1mg/ml的溶液。测定该溶液的ph。之后，进一步添加注射用水3ml。利用sec-mals法测定了该溶液中的缔合性凝聚物的平均分子量。以此作为初始时的平均分子量。测定设备和测定条件如下所示。需要说明的是，利用sec-mals法测定的缔合性凝聚物的平均分子量与本发明的缔合物的总分子量含义相同，下文中关于该缔合物的总分子量，称作平均分子量来进行记载。另外，将实施例1～3和比较例1～4的冷冻干燥制剂在遮光下于40℃保存1周。之后，对于各实施例和比较例，使用注射用水制备以ehc含量计为1mg/ml的溶液，测定溶液ph。之后，进行与上述初始时同样的试样制备，测定各冷冻干燥制剂的溶液中的缔合性凝聚物的平均分子量。将初始时的溶液ph和平均分子量、40℃/1周保存后的溶液ph和平均分子量的测定结果、以及平均分子量的变化率汇总于表4。测定设备和测定条件gpc系统：shodexgpc-101(shokoscientific公司制造)使用的柱：shodexohpaksb-806mhq300mm×8.0mmi.d.光散射检测器：dawn8+(wyatttechnology公司制造)数据处理装置：shimadzuc-r7a(uv,ri)astraforwindows5.3.4(dawn)池温：40℃测定时间：20分钟流动相溶剂：50mmnacl水溶液流动相流速：1ml/分钟【表4】表4各再溶解胶束试样的平均分子量变化率*2：比较例1的40℃下1周后测定未确认到明确的缔合性凝聚物，无法计测。由试验例2的结果确认，再溶解时ph为3.0～6.5的冷冻干燥制剂(实施例1、2和3)的缔合性凝聚物的分子量测定值的变化率为50％以下，在制剂保存中，作为有效成分的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物的缔合性凝聚物的形成性的变化少，是稳定的制剂。特别是表明，实施例1和2的缔合性凝聚物的分子量变化率为20％以下，是极其稳定的制剂。与此相对，关于溶液ph为1.9以下的冷冻干燥制剂(比较例1和2)，观测到在40℃/1周的保存下测定的缔合性凝聚物的平均分子量值发生了显著变化。另外，关于溶液的ph为8以上的冷冻干燥制剂(比较例3和4)，初始时的缔合性凝聚物的分子量小，表明就初期值来看，有效成分的缔合性凝聚物的形成性有很大差异。因此，关于比较例的冷冻干燥制剂，可知有效成分的缔合性凝聚物的形成性能发生了大幅变化。由以上结果表明，为了稳定地维持作为该药物有效成分的重要物性的缔合性凝聚物的形成性能，优选将冷冻干燥制剂的溶液ph设定为3.0～6.5的范围。试验例3：40℃/1周保存条件下的实施例和比较例的缔合性凝聚物的粒径变化在实施例4～14和比较例5～7的刚冷冻干燥后的制剂中加入注射用水3ml，制备出以各ehc含量计为1mg/ml的溶液。测定该溶液的ph。之后，进一步添加注射用水3ml。采集该溶液5μl，加入注射用水480μl，制成粒径测定用试样溶液。将试样溶液装入测定用池，测定其平均粒径，作为初始时的粒径。数据分析以高斯分布(体积加权)进行。测定设备和测定条件与试验例1同样地进行。另外，将实施例4～14和比较例5～7的冷冻干燥制剂在遮光下于40℃保存1周。之后，对于各实施例和比较例，使用注射用水制备以ehc含量计为1mg/ml的溶液，测定溶液ph。之后，进行与上述初始时同样的试样制备，测定各冷冻干燥制剂的缔合性凝聚物的粒径。将初始时的溶液ph和粒径、以及40℃/1周保存后的溶液ph和粒径的测定结果、粒径的变化率汇总于表5。【表5】表5各再溶解胶束试样的平均粒径的变化率*3：比较例6、7在测定时发生粒径的扩散，无法测定。试验例4：40℃/2周保存条件下的实施例和比较例的缔合性凝聚物的粒径变化在实施例4～9和比较例5～7的刚冷冻干燥后的制剂中加入注射用水3ml，制备出以各ehc含量计为1mg/ml的溶液。测定该溶液的ph。之后，进一步添加注射用水3ml。采集该溶液5μl，加入注射用水480μl，制成粒径测定用试样溶液。将试样溶液装入测定用池，测定其平均粒径，作为初始时的粒径。数据分析以高斯分布(体积加权)进行。测定设备和测定条件与试验例1同样地进行。另外，将实施例4～9和比较例5～7的冷冻干燥制剂在遮光下于40℃保存2周。之后，对于各实施例和比较例，使用注射用水制备以ehc含量计为1mg/ml的溶液，测定溶液ph。之后，进行与上述初始时同样的试样制备，测定各冷冻干燥制剂的缔合性凝聚物的粒径。将初始时的溶液ph和粒径、以及40℃/2周保存后的溶液ph和粒径的测定结果、粒径的变化率汇总于表6。【表6】表6各再溶解胶束试样的平均粒径的变化率*4：比较例6、7在测定时发生粒径的扩散，无法测定。由试验例3、4的结果确认，再溶解时ph为2.4～7.0的冷冻干燥制剂(实施例4～14)的粒径的变化率在40℃/1周保存的时刻为0.84～1.28，冷冻干燥制剂(实施例4～9)的粒径的变化率在40℃/2周保存的时刻为0.81～1.19，这些变化率小，在制剂保存中，作为有效成分的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物的缔合性凝聚物的形成性的变化少，是稳定的制剂。与此相对，关于溶液ph为1.9以下的冷冻干燥制剂(比较例5、6)、以及溶液ph为9以上的冷冻干燥制剂(比较例7)，观测到在40℃/1周和2周的保存下测定的粒径发生了显著变化。这表明有效成分的缔合性凝聚物的形成性发生了大幅变化，其结果，可知制剂的保存稳定性差。该药物有效成分是基于缔合性凝聚物的形成而确保有利于表现喜树碱衍生物的药效的药代动力学行为、由此实现抗肿瘤效果的增大和副作用的降低的药物。因此表明，缔合性凝聚物的形成性能对于该药物有效成分来说是重要的物性，与试验例1的结果同样地，将冷冻干燥制剂的溶液ph设定为3.0～6.5的范围对于制剂的稳定化发挥出效果。试验例5：40℃/1周保存条件下的实施例和比较例的缔合性凝聚物的平均分子量变化向实施例4～14和比较例5～7的冷冻干燥制剂中加入注射用水3ml，制备出以各ehc含量计为1mg/ml的溶液。测定该溶液的ph。之后，进一步添加注射用水3ml。利用sec-mals法测定了该溶液中的缔合性凝聚物的平均分子量。以此作为初始时的缔合物凝聚物的平均分子量。测定设备和测定条件与试验例2相同地进行。另外，将实施例4～14和比较例5～7的冷冻干燥制剂在遮光下于40℃保存1周。之后，对于各实施例和比较例，使用注射用水制备以ehc含量计为1mg/ml的溶液，测定溶液ph。之后，进行与上述初始时同样的试样制备，测定各冷冻干燥制剂的溶液中的缔合性凝聚物的平均分子量。将初始时的溶液ph和平均分子量、40℃/1周保存后的溶液ph和平均分子量的测定结果、以及平均分子量的变化率汇总于表7。【表7】表7各再溶解胶束试样的平均分子量的变化率*5：比较例5的40℃下1周后测定未确认到明确的缔合性凝聚物，无法计测。试验例6：40℃/2周保存条件下的实施例和比较例的缔合性凝聚物的平均分子量变化向实施例4～9和比较例5～7的冷冻干燥制剂中加入注射用水3ml，制备出以各ehc含量计为1mg/ml的溶液。测定该溶液的ph。之后，进一步添加注射用水3ml。利用sec-mals法测定了该溶液中的缔合性凝聚物的平均分子量。以此作为初始时的缔合性凝聚物的平均分子量。测定设备和测定条件与试验例2同样地进行。另外，将实施例4～9和比较例5～7的冷冻干燥制剂在遮光下于40℃保存2周。之后，对于各实施例和比较例，使用注射用水制备以ehc含量计为1mg/ml的溶液，测定溶液ph。之后，进行与上述初始时同样的试样制备，测定各冷冻干燥制剂的溶液中的缔合性凝聚物的平均分子量。将初始时的溶液ph和平均分子量、40℃/2周保存后的溶液ph和平均分子量的测定结果、以及平均分子量的变化率汇总于表8。【表8】表8各再溶解胶束试样的平均分子量的变化率*6：比较例5的40℃下2周后测定未确认到明确的缔合性凝聚物，无法计测。由试验例5、6的结果确认，在40℃保存1周后和在40℃保存2周后，再溶解时ph为2.4～7.0的冷冻干燥制剂(实施例4～9)的缔合性凝聚物的平均分子量测定值的变化率为50％以下，在制剂保存中，作为有效成分的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物的缔合性凝聚物的形成性的变化少，是稳定的制剂。与此相对，关于溶液ph为1.9以下的冷冻干燥制剂(比较例5、6)，观测到在40℃/1周的保存下测定的缔合性凝聚物的平均分子量值发生了显著变化。另外，关于溶液ph为9以上的冷冻干燥制剂(比较例7)，初始时的缔合性凝聚物的总分子量小，表明就初期值来看，有效成分的缔合性凝聚物的形成性发生了大幅变化。因此，关于比较例的冷冻干燥制剂，可知有效成分的缔合性凝聚物的形成性能发生了大幅变化。因此表明，为了稳定地维持作为该药物有效成分的重要物性的缔合性凝聚物的形成性能，与试验例2的结果同样，需要将冷冻干燥制剂的溶液ph设定为3.0～6.5的范围。试验例7：40℃/1周保存条件下的实施例和比较例的缔合性凝聚物的光散射强度变化向实施例4～13和比较例5～7的冷冻干燥制剂中加入注射用水3ml，制备出以各ehc含量计为1mg/ml的溶液。测定该溶液的ph。之后，进一步添加注射用水3ml。利用静态光散射法(sls法)测定了该溶液中的缔合性凝聚物的散射光量。以此作为初始时的散射光量。测定设备和测定条件如下所示。另外，将实施例4～13和比较例5～7的冷冻干燥制剂在遮光下于40℃保存1周。之后，对于各实施例和比较例，使用注射用水制备以ehc含量计为1mg/ml的溶液，测定溶液ph。之后，进行与上述初始时同样的试样制备，测定各冷冻干燥制剂的溶液中的缔合性凝聚物的散射光量。将初始时的溶液ph和散射光量、以及40℃/1周保存后的溶液ph和散射光量的测定结果汇总于表9。测定设备和测定条件光散射光度计：dls-8000dl(大塚电子公司制造)逆辊(contra-roller)：ls-81(大塚电子公司制造)泵逆辊(pumpcontra-roller)：ls-82(大塚电子公司制造)高灵敏度差示折射计：drm-3000(大塚电子公司制造)循环恒温槽：laudae200波长：632.8nm(he-ne)角度：90°ph1：开启(open)ph2：狭缝(slit)nd滤光片：10％防尘设定：10测定温度：25℃【表9】表9各再溶解胶束试样的散射光量的变化率试验例8：40℃/2周保存条件下的实施例和比较例的缔合性凝聚物的光散射强度变化向实施例4～9和比较例5～7的冷冻干燥制剂中加入注射用水3ml，制备出以各ehc含量计为1mg/ml的溶液。测定该溶液的ph。之后，进一步添加注射用水3ml。利用静态光散射法(sls法)测定了该溶液中的缔合性凝聚物的散射光量。以此作为初始时的散射光量。测定设备和测定条件与实验例7同样地进行。另外，将实施例4～9和比较例5～7的冷冻干燥制剂在遮光下于40℃保存2周。之后，对于各实施例和比较例，使用注射用水制备以ehc含量计为1mg/ml的溶液，测定溶液ph。之后，进行与上述初始时同样的试样制备，测定各冷冻干燥制剂的溶液中的缔合性凝聚物的散射光量。将初始时的溶液ph和散射光量、40℃/2周保存后的溶液ph和散射光量的测定结果、以及散射光量的变化率汇总于表10。【表10】表10各再溶解胶束试样的散射光量的变化率根据试验例7、8的结果，再溶解时ph为2.9～6.9的冷冻干燥制剂(实施例4～13)的散射光量的变化率在40℃/1周的保存时刻为0.44～1.01，冷冻干燥制剂(实施例4～9)的散射光量的变化率在40℃/2周的保存时刻为0.62～1.38。试验例1～6的平均粒径和总分子量(平均分子量)测定是由使用激光的动态散射光量计算出的数值。另一方面，在试验例7、8中测定了静态散射光量。因此，散射光量值可以作为该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物的缔合物的形成性的指标。因此，可以直接使用该散射光量测定该缔合物的形成性变化。确认了含有本发明的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物作为有效成分的药物制剂在制剂保存中缔合物的形成性的变化少，是稳定的制剂。根据试验例7的结果，以本发明的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物为有效成分的药物制剂可以定义为在遮光下于40℃保存1周后上述药物制剂的上述缔合物的散射光量变化率为0.4以上且1.5以下的药物制剂。另外，根据试验例8的结果，以本发明的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物为有效成分的药物制剂可以定义为在遮光下于40℃保存2周后上述药物制剂的上述缔合物的散射光量变化率为0.4以上且1.5以下的药物制剂。另外，基于试验例1～8的结果，以本发明的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物为有效成分的药物制剂可以定义为在遮光下于40℃保存1周后上述缔合物的总分子量变化率为50％以下、上述缔合物的通过动态光散射方式测定的粒径的变化率为0.25倍以上且5倍以下、并且上述缔合物的散射光量变化率为0.4以上且1.5以下的药物制剂。由以上结果确认，以本发明的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物为有效成分的药物制剂在制剂保存中缔合物的形成性的变化少，是保存稳定性优异的药物制剂。当前第1页12