本发明属于医药领域，具体地，涉及一种用于促进体表损伤愈合以及减少表皮色素沉淀的药物制剂及其制备方法，主要是将止痛剂、抗菌药磺胺嘧啶银以及防止疤痕形成的积雪草苷以适当比例制备成药物制剂，并涉及到其用于促进体表损伤愈合以及减少表皮色素沉淀的应用，尤其是可以防止磺胺嘧啶银沉积产生的有色疤痕。
背景技术：
：烫伤、烧伤、机械性损伤或爆炸会损坏皮肤表面，失去对组织的保护能力，容易造成细菌感染，大量渗出的组织液有利于细菌繁殖，若治疗不及时得当，很容易导致伤口伤情更加复杂和严重，增加创伤的并发症、病死率和致残率。因此，临床治疗以抗感染、止痛、促进上皮组织愈合为主要目标。体表损伤后的有效修复及创伤愈合一直是临床创(烧)伤科中的一个重要问题，目前体表损伤的治疗药物作用单一，仅具有单一的抗感染作用、或者单一的镇痛作用。临床预防创面感染常用制剂主要是磺胺嘧啶银等乳膏剂、软膏剂、散剂以及临床上现配现用的混悬剂等，均存在一定的缺陷，如(1)药物穿透能力差、不溶于水，(2)缺乏镇痛作用、给药时刺激性强，(3)表皮色素沉着，(4)不能防止体液蒸发，(5)药效维持时间短。因此本领域急需研制出能够(1)镇痛、(2)抗感染、(3)有效促进创面愈合、(4)减少表皮色素沉淀，减少疤痕残留的药物制剂，提高患者伤口愈后质量。技术实现要素：本发明的目的旨在提供一种药物制剂及其制备方法，主要是将止痛剂、抗菌药磺胺嘧啶银以及防止疤痕形成的积雪草苷以适当比例制备成药物制剂，并开发新的临床用途，达到镇痛及抗感染双功能，同时改善表皮色素沉着，促进创面更快地愈合，减少疤痕残留。在本发明的第一方面，提供了一种用于促进体表损伤愈合以及减少表皮色素沉着的药物制剂，所述药物制剂包括(a)磺胺嘧啶银、(b)止痛剂、(c)积雪草苷和(d)其他药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述积雪草苷的质量分数为0.1-1.0％，较佳地为0.2-0.8％，更佳地为0.3-0.6％，以制剂的重量计。在另一优选例中，所述止痛剂和磺胺嘧啶银的质量分数比为0.1-10：0.1-10，较佳地为0.5-9.5:0.5-9.5，更佳地为1-9.1:1-9.1，以制剂的重量计。在另一优选例中，所述止痛剂和磺胺嘧啶银的质量分数比选自下组：4.98:4.98、3.98:5.98、2.98:6.98、1.98:7.98、0.98:8.98、8.98:0.98、7.98:1.98、6.98:2.98、5.98:3.98，以制剂的重量计。在另一优选例中，所述磺胺嘧啶银为纳米颗粒。在另一优选例中，所述磺胺嘧啶银纳米颗粒的粒径为30-200nm，较佳地为50-150nm。在另一优选例中，所述止痛剂为卡因类止痛剂。在另一优选例中，所述止痛剂选自下组：利多卡因、布比卡因、普鲁卡因、依替卡因、罗哌卡因、丁卡因、地布卡因、或其组合。在另一优选例中，所述止痛剂为罗哌卡因。在另一优选例中，所述药物制剂选自下组：乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、和水凝胶剂。在本发明第二方面，提供一种如本发明第一方面所述的药物制剂在促进体表损伤愈合以及减少表皮色素沉淀中的用途，所述体表损伤包括烧伤、擦伤、碾压伤、体表手术、肛裂、肛周术后引起的局部疼痛和创面感染。在另一优选例中，所述体表损伤包括烧伤、擦伤、碾压伤、体表手术、肛裂、肛周术后由磺胺嘧啶银引起的黑色素沉着。在另一优选例中，所述用途选自下组：(1)促进伤口愈合的功能、(2)协同抗菌镇痛作用、(3)防止创面干燥、和(4)防止磺胺嘧啶银沉积于皮肤，色素沉着。在本发明第三方面，提供制备如本发明第一方面所述的药物制剂的方法，将积雪草苷、止痛剂与磺胺嘧啶银按一定比例混合。在另一优选例中，所述积雪草苷的质量分数为0.1-1.0％，较佳地为0.2-0.8％，更佳地为0.3-0.6％。在另一优选例中，所述止痛剂和磺胺嘧啶银的质量分数比例选自下组：1:1、1:1.2、1:2.3、1:4、1:9.1、9.1：1、4：1、2.3：1、1.2：1。在另一优选例中，所述药物制剂选自下组：乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和水凝胶剂。在另一优选例中，所述药物制剂中，加入的罗哌卡因、磺胺嘧啶银纳米颗 粒、积雪草苷的质量分数比选自下组：4.98:4.98:0.4、3.98:4.98:0.4、2.98:5.98:0.4、1.98:6.98:0.04、0.98：7.98:0.4、7.98:0.98:0.4、6.98:1.98:0.4、5.98:2.98:0.4、4.98:3.98:0.4。在另一优选例中，将一定量的凡士林、十八醇、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡加热至80℃左右使熔化，加入一定量的罗哌卡因和积雪草苷搅拌，制成软膏基质，加入一定量的磺胺嘧啶银纳米颗粒，充分搅拌，制得所述软膏剂。在另一优选例中，所述软膏剂的制备方法包括步骤：将罗哌卡因和磺胺嘧啶银纳米颗粒混合，然后加入积雪草苷，所述积雪草苷的重量百分数为0.4％，再加入800g凡士林、40g十八醇、50g单硬脂酸甘油酯、100g液体石蜡制成1000g软膏剂。在另一优选例中，所述软膏剂的制备温度为65-85℃，较佳地为65-75℃，更佳地为70-75℃。在另一优选例中，将一定量的十二烷基硫酸钠、甘油、羟苯乙酯和去离子水，加热至溶解、将水溶液慢慢加入油相中，边加边搅，制成乳剂基质，加入一定量的罗哌卡因和积雪草苷，并搅拌至冷凝加入一定量的磺胺嘧啶银纳米颗粒，制得所述乳膏剂。在另一优选例中，所述乳膏剂的制备方法包括步骤：将罗哌卡因和磺胺嘧啶银纳米颗粒混合，加入10g十二烷基硫酸钠、800g甘油、100g羟苯乙酯、加入积雪草苷，使其浓度为0.4％，加入去离子水制成1000mg乳膏剂。在另一优选例中，所述乳膏剂的制备温度为70-95℃，较佳地为80-90℃，更佳地为85-90℃。在另一优选例中，所述凝胶剂的制备方法包括步骤：将一定量的凝胶剂基质、蒸馏水混合搅拌，加入一定量的罗哌卡因和积雪草苷继续搅拌，使用ph调节剂将ph值调至5-9，加入一定量的磺胺嘧啶银纳米颗粒，充分搅拌均匀，制得所述凝胶剂。在另一优选例中，所述凝胶剂基质为卡波姆940。在另一优选例中，所述凝胶剂的制备方法包括步骤：称取850g卡波姆940加入蒸馏水使其膨胀过夜，加入一定量罗哌卡因和积雪草苷搅拌过夜，用ph调节剂(优选三乙醇胺)调节ph值至7-10，加入一定量的保湿剂(优选甘油)、乙醇和香精，加入足量水和一定量的磺胺嘧啶银纳米颗粒，充分搅拌，制得所述凝胶剂。在另一优选例中，所述水凝胶制剂的制备方法包括步骤：将一定量的罗哌卡因和积雪草苷加入一定量的水凝胶基质(优选聚丙烯酰胺)中，于25-110℃(较佳地100-105℃)下搅拌至分散均匀，制得a液；将一定量磺胺嘧啶银纳米颗粒 与水凝胶基质(优选聚丙烯酸)在25-110℃(较佳地90-100℃)水浴下搅拌一段时间，制得b液；将所述a液加于所述b液中，在0～-40℃(优选-20℃)下放置一段时间，制得所述水凝胶剂制剂。在另一优选例中，所述制备方法具有(1)促进伤口愈合的功能、(2)协同抗菌镇痛作用、(3)防止创面干燥、(4)防止磺胺嘧啶银沉积于皮肤，色素沉着。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了药物制剂对烧伤感染的治疗图示例，上图为治疗7天，下图为治疗14天。具体实施方式本发明人通过广泛而深入的研究，获得一种复方药物制剂，该药物制剂具有镇痛及抗感染双功能，同时能显著改善磺胺嘧啶银导致的表皮色素沉着，促进创面更快地愈合，减少疤痕残留。术语定义磺胺嘧啶银(sd-ag)磺胺嘧啶银是一种磺胺类/银盐抗细菌药，用于治疗烧烫伤创面感染，为白色或类白色的结晶性粉末，遇光或遇热易变质。磺胺嘧啶银遇体液后可缓慢分解为磺胺嘧啶和银离子，磺胺嘧啶与对氨苯甲酸竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而阻止细菌以对氨苯甲酸作为原料合成四氢叶酸，进而抑制细菌蛋白质的合成。磺胺嘧啶银可促使创面干燥、结痂并促进愈合，对绿脓杆菌具有较强的抑制作用。虽然与没有伤口收敛作用的镁盐等相比，磺胺嘧啶银具有磺胺嘧啶的抗菌作用与银盐的收敛作用，但是涂药后，银离子的存在容易导致色素沉积，形成有色疤痕。罗哌卡因罗哌卡因是单一对映结构体(s形)长效酰胺类局麻药，其作用机制为通过抑制神经细胞钠离子通道，阻断神经兴奋与传导。对运动神经的阻滞作用与药 物浓度有关，浓度为0.2％对感觉神经阻滞较好，但几乎无运动神经阻滞作用；而0.75％才会产生明显的运动神经阻滞作用，所以相对于其他局部止痛剂，罗哌卡因的优势就在于镇痛作用维持时间长，低剂量产生镇痛而未见运动障碍，不影响患者的运动康复，具有较大的优势。积雪草苷积雪草苷具有明显的抑制疤痕产生的作用，其机制是通过阻断成纤维细胞的生长增殖,抑制其合成分泌胶原的能力来阻止瘢痕的发生发展，而在本发明中，积血草苷的使用，可显著减少疤痕的产生和色素的沉积。药物制剂本发明提供一种用于促进体表损伤愈合以及减少表皮色素沉淀的药物制剂，所述药物制剂包括(a)磺胺嘧啶银、(b)止痛剂、(c)积雪草苷和(d)其他药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述积雪草苷的质量分数为0.1-1.0％，较佳地为0.2-0.8％，更佳地为0.3-0.6％，以制剂的重量计。在另一优选例中，所述止痛剂和磺胺嘧啶银的质量分数比为0.1-10：0.1-10，较佳地为0.5-9.5:0.5-9.5，更佳地为1-9.1:1-9.1，以制剂的重量计。在另一优选例中，所述止痛剂和磺胺嘧啶银的质量分数比选自下组：4.98:4.98、3.98:5.98、2.98:6.98、1.98:7.98、0.98:8.98、8.98:0.98、7.98:1.98、6.98:2.98、5.98:3.98，以制剂的重量计。在另一优选例中，所述磺胺嘧啶银为纳米颗粒。在另一优选例中，所述磺胺嘧啶银纳米颗粒的粒径为30-200nm，较佳地为50-150nm。在另一优选例中，所述止痛剂为卡因类止痛剂。在另一优选例中，所述止痛剂选自下组：利多卡因、布比卡因、普鲁卡因、依替卡因、罗哌卡因、丁卡因、地布卡因、或其组合。在另一优选例中，所述止痛剂为罗哌卡因。在另一优选例中，所述药物制剂选自下组：乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、和水凝胶剂。制备方法本发明中不同的制剂制备方法描述如下：软膏剂：将凡士林、十八醇、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡加热至80℃左右 使熔化，加入罗哌卡因和积雪草苷搅拌，制成软膏基质，然后加入磺胺嘧啶银纳米颗粒，充分搅拌，既得。乳膏剂：将十二烷基硫酸钠、甘油、羟苯乙酯和去离子水，加热至较油相温度略高时溶解、将水溶液慢慢加入油相中，边加边搅，制成乳剂基质，加入罗哌卡因和积雪草苷，并搅拌至冷凝将磺胺嘧啶银纳米颗粒加入，使其比例为：4.98:4.98:0.4；3.98:4.98:0.4；2.98:5.98:0.4；1.98:6.98:0.04；0.98：7.98:0.4,7.98:0.98:0.4,6.98:1.98:0.4,5.98:2.98:0.4,4.98:3.98:0.4，制成乳膏剂。凝胶剂制剂：精密称取卡波姆940、加入蒸馏水使其膨胀过夜，加入罗哌卡因和积雪草苷搅拌过夜，用三乙醇胺调节ph值，加入保湿剂甘油及乙醇、香精，加入注射用水至足量，加入磺胺嘧啶银纳米颗粒，充分搅拌即得到凝胶剂制剂，罗哌卡因和积雪草苷和磺胺嘧啶银纳米颗粒的比例为：4.98:4.98:0.4、3.98:4.98:0.4、2.98:5.98:0.4、1.98:6.98:0.04、0.98:7.98:0.4、7.98:0.98:0.4、6.98:1.98:0.4、5.98:2.98:0.4、和4.98:3.98:0.4。载药水凝胶剂制剂,其制备方式为：将罗哌卡因和积雪草苷滴加于聚丙烯酰胺，于80℃水浴下搅拌溶解1h，为a液；磺胺嘧啶银与聚丙烯酸于80℃水浴下搅拌溶解1h为b液；将a液滴加于b液中，将混合液于-4℃下放置，形成罗哌卡因载药水凝胶剂制剂。罗哌卡因和积雪草苷及磺胺嘧啶银纳米颗粒的比例可以为选自下组4.98:4.98:0.4、3.98:4.98:0.4、2.98:5.98:0.4、1.98:6.98:0.04、0.98::7.98:0.4、7.98:0.98:0.4、6.98:1.98:0.4、5.98:2.98:0.4、和4.98:3.98:0.4。本发明提供的罗哌卡因+磺胺嘧啶银药物制剂治疗体表损伤时，可以将罗哌卡因+磺胺嘧啶银纳米颗粒+积雪草苷以合适的配比制备成在药物制剂学可接受的乳膏、软膏、水凝胶剂、凝胶剂等剂型的药物。本发明的优点：(1)本发明的药物制剂具有镇痛、抗感染、抗磺胺嘧啶银导致的黑色素沉积等功能，从而促进创面愈合并且避免色素沉积。罗哌卡因镇痛，磺胺嘧啶银抗菌，积雪草苷抑制磺胺嘧啶银在细胞的沉积，罗哌卡因与磺胺嘧啶银以合适的配比与积雪草苷形成药物制剂，使其具有长效镇痛和抗菌双功能的协同作用。(2)本发明药物制剂可减少表皮色素沉淀，减少有色疤痕残留。本发明加入积雪草苷，抑制纤维细胞增殖，减少疤痕，很好地解决了银离子沉积细胞，导致色素沉着的问题。(3)本发明药物制剂可制备为亲水性凝胶剂，具有减少水分蒸发和防止创 面干燥的作用。(4)本发明药物制剂能够促进创面快速愈合。在描述本发明之前，应当理解本发明不限于所述的具体方法和实验条件，因为这类方法和条件可以变动。还应当理解本文所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案，并且不意图是限制性的，本发明的范围将仅由所附的权利要求书限制。下面结合具体实施例，进一步陈述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。下面将描述本发明所涉及药物的药物制剂通过镇痛特性与抗菌特性的协同药理实验结果来说明本发明在表皮损伤中的新用途，但本发明并不局限于下述实施例。实施例1：本发明药物制剂对大鼠烫伤感染创面愈合色素沉着的影响1.模型复制：实验前一天大鼠背部脱毛：采用剃毛器剃毛后，用10％硫化钠脱毛，并单只单笼饲养。烫伤模型采用yls-5q台式超级控温烫伤仪，3#椎位烫头，100℃，15秒，压力500g，触压皮肤，在大鼠背部造成面积为4cm2，深2度至浅3度的烫伤创面。10分钟后在大鼠创面涂抹0.2ml/只的mrsa菌液(菌量为109cfu/ml)，菌液涂抹4小时后，给予药物开始治疗。2.实验记录：实验期间，第14天对创伤进行拍照，可见色素沉积明显减少，伤口愈合明显。3.实验结果：采用5.98％磺胺嘧啶银+3.98％罗哌卡因+0.4％积雪草苷配比的药物制剂对大鼠烫伤感染创面愈合色素沉着的影响进行实验，评分表如下所示，表中(a)磺胺嘧啶银、(b)止痛剂、(c)积雪草苷，其中0表示无色素沉着、1-2表示色素沉着面积很小；3-4表示色素沉着面积较小；5-6表示色素沉着面积较大；7-8表示色素沉着面积很大；9-10表示色素沉着面积极大。表1本发明药物制剂对大鼠烫伤感染创面愈合色素沉着的影响评分表制剂组合评分(a)10(b)0(c)0(a)+(b)磺胺嘧啶银+止痛剂4(a)+(c)磺胺嘧啶银+积雪草苷4(b)+(c)止痛剂+积雪草苷0(a)+(b)+(c)2结果表明，与单用止痛剂(如罗哌卡因)组及单用磺胺嘧啶银组相比，本发明药物制剂能够明显减轻伤口创面色素沉着。加入积雪草苷后，制剂色素沉着进一步减轻，单用磺胺嘧啶银可见伤口创面色素沉着明显高于药物制剂组。重复实施例1，仅将复方制剂配比替换为4.98％磺胺嘧啶银+4.98％罗哌卡因+0.4％积雪草苷，可以观察到该制剂仍然能进一步减轻色素沉着。实施例2：药物制剂对大鼠烫伤感染创面愈合的作用1.模型复制：实验前一天大鼠背部脱毛：采用剃毛器剃毛后，用10％硫化钠脱毛，并单只单笼饲养。烫伤模型采用yls-5q台式超级控温烫伤仪，3#椎位烫头，100℃，15秒，压力500克，触压皮肤，在大鼠背部造成面积为4cm2，深2度至浅3度的烫伤创面。10分钟后在大鼠创面涂抹0.2ml/只的绿脓杆菌菌液(菌量为109cfu/ml)，菌液涂抹4小时后，给予药物开始治疗。2.实验记录：实验期间，每7天测量一次烫伤面积，记录结痂时间，实验观察至烫伤后28天。3.实验结果：本发明药物制剂具有明显促进大鼠烫伤感染创面愈合的作用(表2-10)，与单用罗哌卡因、单用磺胺嘧啶银相比，有显著性差异，从结痂面积来看，创面愈合显著优于磺胺嘧啶银单用、罗哌卡因单用和对照组基质。如下所示，r1-r9代表罗哌卡因、磺胺嘧啶银、积雪草苷的复方药物制剂，其配伍比例如下：r1：4.98％磺胺嘧啶银+4.98％罗哌卡因+0.4％积雪草苷r2：3.98％磺胺嘧啶银+5.98％罗哌卡因+0.4％积雪草苷r3：2.98％磺胺嘧啶银+6.98％罗哌卡因+0.4％积雪草苷r4：1.98％磺胺嘧啶银+7.98％罗哌卡因+0.4％积雪草苷r5：0.98％磺胺嘧啶银+8.98％罗哌卡因+0.4％积雪草苷r6:8.98％磺胺嘧啶银+0.98％罗哌卡因+0.4％积雪草苷r7：7.98％磺胺嘧啶银+1.98％罗哌卡因+0.4％积雪草苷r8：6.98％磺胺嘧啶银+2.98％罗哌卡因+0.4％积雪草苷r9：5.98％磺胺嘧啶银+3.98％罗哌卡因+0.4％积雪草苷表2药物制剂r1对大鼠烫伤感染创伤面积的影响(n＝10)与基质对照，磺胺嘧啶银，罗哌卡因比：*p<0.05，**p<0.01表3药物制剂r2对大鼠烫伤感染创伤面积的影响(n＝10)与基质对照，磺胺嘧啶银，罗哌卡因比：*p<0.05，**p<0.01表4药物制剂r3对大鼠烫伤感染创伤面积的影响(n＝10)与基质对照，磺胺嘧啶银，罗哌卡因比：*p<0.05，**p<0.01表5药物制剂r4对大鼠烫伤感染创伤面积的影响(n＝10)与基质对照，磺胺嘧啶银，罗哌卡因比：*p<0.05，**p<0.01表6药物制剂r5对大鼠烫伤感染创伤面积的影响(n＝10)与基质对照，磺胺嘧啶银，罗哌卡因比：*p<0.05，**p<0.01表7药物制剂r6对大鼠烫伤感染创伤面积的影响(n＝10)与基质对照，磺胺嘧啶银，罗哌卡因比：*p<0.05，**p<0.01表8药物制剂r7对大鼠烫伤感染创伤面积的影响(n＝10)与基质对照，磺胺嘧啶银，罗哌卡因比：*p<0.05，**p<0.01表9药物制剂r8对大鼠烫伤感染创伤面积的影响(n＝10)与基质对照，磺胺嘧啶银，罗哌卡因比：*p<0.05，**p<0.01表10药物制剂r9对大鼠烫伤感染创伤面积的影响(n＝10)与基质对照，磺胺嘧啶银，罗哌卡因比：*p<0.05，**p<0.014.结果分析：本发明药物制剂对于大鼠烫伤感染创面愈合具有显著的促进作用，与罗哌卡因及磺胺嘧啶银单用对照相比有显著提高。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12