本申请是PCT申请号为PCT/IB2010/001384，发明名称为“用于代谢紊乱的靶向微小RNA”的PCT申请进入中国国家阶段后申请号为201080032062.0的中国国家阶段申请的分案申请。序列表本申请与电子格式的序列表一起提交。所述序列表作为2010年5月19日创建的名称为ETHZ0001WOSEQ.txt的文件而提供，所述文件的大小是4Kb。电子格式的序列表中的信息是以引用方式整体并入本文。技术领域本文提供用于治疗代谢紊乱的方法和组合物。
背景技术：
微小RNA(miRNA)，也称为“成熟的miRNA”，是动植物基因组内所编码的较小(长度大约为18-24个核苷酸)的非编码RNA分子。在某些情况下，高度保守的内源性表达的miRNA是通过与特定mRNA的3'-非翻译区(3'-UTR)的结合来调控基因的表达。已鉴定出了动植物中的1000种以上的不同miRNA。某些成熟的miRNA似乎是源于长度通常为数百个核苷酸的较长内源性初级miRNA转录物(也称为pri-miRNA、pri-mir、pri-miR或pri-pre-miRNA)(Lee等,EMBOJ.,2002,21(17),4663-4670)。miRNA的功能分析已揭示出这些较小的非编码RNA有助于动物体内不同的生理过程，包括发育时序、器官发生、分化、成型(patterning)、胚胎发生、生长控制和程序性细胞死亡。miRNA参与的特定过程的实例包括干细胞分化、神经发生、血管发生、血细胞生成和胞吐作用(由Alvarez-Garcia和Miska,Development,2005,132,4653-4662综述)。miRNA家族可由miRNA的2-8位(称为种子序列的区域)上的核苷酸同一性来表征。Lewis等描述了若干种miRNA家族以及miRNA超家族，它们都是由相关的种子序列表征(Lewis等，Cell.2005,120(1):15-20)。微小RNAmiR-103和miR-107是家族的成员，因为它们都具有一致的种子区。因此，这两种微小RNA调控类似(即使不一致，也是)的靶基因组。
技术实现要素：
本文提供用于治疗代谢紊乱和与代谢紊乱相关的病状的方法，其包括施用包含靶向微小RNA的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，微小RNA是miR-103。在某些实施方案中，微小RNA是miR-107。本文提供用于降低受试者的血糖水平的方法，其包括对受试者施用包含由12至30个连接核苷所组成并具有与miR-103、miR-107互补或与miR-103或miR-107的前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物；和由此降低受试者的血糖水平。本文提供用于降低受试者的血糖水平的方法，其包括对受试者施用包含由7至12个连接核苷所组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物，由此降低受试者的血糖水平。在某些实施方案中，受试者具有升高的血糖水平。在某些实施方案中，方法包括测量受试者的血糖水平。在某些实施方案中，所述方法包括选择具有升高的血糖水平的受试者。在某些实施方案中，血糖水平是禁食血糖水平。在某些实施方案中，血糖水平是餐后血糖水平。在某些实施方案中，血糖水平是全血糖水平。在某些实施方案中，血糖水平是血浆血糖水平。在某些实施方案中，血糖水平降至200mg/dL以下。在某些实施方案中，血糖水平降至175mg/dL以下。在某些实施方案中，血糖水平降至150mg/dL以下。在某些实施方案中，血糖水平降至125mg/dL以下。在某些实施方案中，血糖水平降至120mg/dL以下。在某些实施方案中，血糖水平降至115mg/dL以下。在某些实施方案中，血糖水平降至110mg/dL以下。在某些实施方案中，血糖水平降至105mg/dL以下。在某些实施方案中，血糖水平降至100mg/dL以下。在某些实施方案中，血糖水平降至110mg/dL以下。本文提供用于在处于血糖水平升高的风险中的受试者中预防或延缓血糖水平升高出现的方法，其包括对受试者施用包含由12至30个连接核苷所组成并具有与miR-103、miR-107互补或与miR-103或miR-107的前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物；和由此预防或延缓受试者的血糖水平升高出现。本文提供用于在处于血糖水平升高的风险中的受试者中预防或延缓血糖水平升高出现的方法，其包括对受试者施用包含由7至12个连接核苷所组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物，由此预防或延缓受试者的血糖水平升高出现。本文提供用于降低受试者的糖异生的方法，其包括对受试者施用包含由12至30个连接核苷所组成并具有与miR-103、miR-107互补或与miR-103或miR-107的前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物；和由此降低受试者的糖异生。在某些实施方案中，受试者具有升高的糖异生。本文提供用于降低受试者的糖异生的方法，其包括对受试者施用包含由7至12个连接核苷所组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物；和由此降低受试者的糖异生。本文提供用于改善受试者的胰岛素敏感度的方法，其包括对受试者施用包含由12至30个连接核苷所组成并具有与miR-103、miR-107互补或与miR-103或miR-107的前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物；和由此改善受试者的胰岛素敏感度。在某些实施方案中，受试者具有胰岛素抵抗。在某些实施方案中，所述方法包括选择具有胰岛素抵抗的受试者。本文提供用于改善受试者的胰岛素敏感度的方法，其包括对受试者施用包含由7至12个连接核苷所组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物；和由此改善受试者的胰岛素敏感度。本文提供用于在处于患上胰岛素抵抗的风险中的受试者中预防或延缓胰岛素抵抗出现的方法，其包括对受试者施用包含由12至30个连接核苷所组成并具有与miR-103、miR-107互补或与miR-103或miR-107的前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物；和由此预防或延缓受试者的胰岛素抵抗出现。在某些实施方案中，所述方法包括选择处于患上胰岛素抵抗的风险中的受试者。本文提供用于在处于患上胰岛素抵抗的风险中的受试者中预防或延缓胰岛素抵抗出现的方法，其包括对受试者施用包含由7至12个连接核苷所组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物；和由此预防或延缓受试者的胰岛素抵抗出现。本文提供用于改善受试者的葡萄糖耐量的方法，其包括对受试者施用包含由12至30个连接核苷所组成并具有与miR-103、miR-107互补或与miR-103或miR-107的前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物；和由此改善葡萄糖耐量。在某些实施方案中，受试者的葡萄糖耐量减低。在某些实施方案中，所述方法包括选择葡萄糖耐量减低的受试者。本文提供用于改善受试者的葡萄糖耐量的方法，其包括对受试者施用包含由7至12个连接核苷所组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物；和由此改善葡萄糖耐量。本文提供用于降低受试者的血浆胆固醇水平的方法，其包括对受试者施用包含由12至30个连接核苷所组成并具有与miR-103、miR-107互补或与miR-103或miR-107的前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物；和由此降低受试者的血浆胆固醇。在某些实施方案中，受试者具有升高的血浆胆固醇水平。在某些实施方案中，所述方法包括选择具有升高的血浆胆固醇水平的受试者。在某些实施方案中，血浆胆固醇是LDL-胆固醇。在某些实施方案中，血浆胆固醇是VLDL-胆固醇。在本文提供的任何方法中，受试者可能患有代谢紊乱。本文提供用于治疗受试者的至少一种代谢紊乱的方法，其包括对患有代谢紊乱的受试者施用包含由12至30个连接核苷所组成并具有与miR-103、miR-107互补或与miR-103或miR-107的前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物；和由此治疗代谢紊乱。本文提供用于治疗受试者的至少一种代谢紊乱的方法，其包括对患有代谢紊乱的受试者施用包含由7至12个连接核苷所组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物；和由此治疗代谢紊乱。本文提供用于在处于患上代谢紊乱的风险中的受试者中预防或延缓至少一种代谢紊乱出现的方法，其包括对受试者施用包含由12至30个连接核苷所组成并具有与miR-103、miR-107互补或与miR-103或miR-107的前体互补的核苷碱基序列的经修饰寡核苷酸的化合物；和由此预防或延缓受试者的代谢紊乱出现。本文提供用于在处于患上代谢紊乱的风险中的受试者中预防或延缓至少一种代谢紊乱出现的方法，其包括对受试者施用包含由7至12个连接核苷所组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物；和由此预防或延缓受试者的代谢紊乱出现。在某些实施方案中，至少一种代谢紊乱选自糖尿病前期、糖尿病、代谢综合征、肥胖、糖尿病性血脂异常、高血脂症、高血压、高甘油三酯血症、高脂肪酸血症、高胆固醇血症和高胰岛素血症。在某些实施方案中，施用包括肠胃外施用。在某些实施方案中，肠胃外施用包括静脉内施用或皮下施用。在某些实施方案中，施用包括口服施用。在某些实施方案中，施用包括施用至少一种另外的疗法。在某些实施方案中，至少一种另外的疗法是降低葡萄糖的试剂。在某些实施方案中，降低葡萄糖的试剂选自PPAR激动剂(γ激动剂、双重激动剂或泛激动剂)、二肽基肽酶(IV)抑制剂、GLP-I类似物、胰岛素或胰岛素类似物、胰岛素促分泌素、SGLT2抑制剂、人胰淀素类似物、双胍类药物、α葡萄糖苷酶抑制剂、氯茴苯酸(meglitinide)、噻唑烷二酮和磺酰脲。在某些实施方案中，至少一种另外的疗法是降低脂质的试剂。在某些实施方案中，至少一种另外的疗法与所述化合物同时施用。在某些实施方案中，至少一种另外的疗法的施用频率比所述化合物低。在某些实施方案中，至少一种另外的疗法的施用频率比所述化合物高。在某些实施方案中，至少一种另外的疗法是在施用化合物之前施用。在某些实施方案中，至少一种另外的疗法是在施用化合物之后施用。在某些实施方案中，至少一种另外的疗法和所述化合物共同施用。在某些实施方案中，该化合物是以药物组合物形式来施用。本文提供用于改善细胞或组织的胰岛素抵抗的方法，其包括使细胞或组织与包含由12至30个连接核苷所组成并具有与SEQIDNO:1、2、3、4或5的核苷碱基序列互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物接触。在某些实施方案中，细胞或组织是肝脏、脂肪或骨骼肌细胞或组织。在某些实施方案中，细胞或组织是脂肪细胞或组织。在某些实施方案中，细胞或组织是在体内接触。本文提供用于增加受试者的脂肪细胞分化的方法，其包括对受试者施用包含由12至30个连接核苷所组成并具有与miR-103、miR-107互补或与miR-103或miR-107的前体互补的核苷碱基序列的经修饰寡核苷酸的化合物，由此增加受试者的脂肪细胞分化。在某些实施方案中，受试者具有过量的体脂肪。在某些实施方案中，施用降低了受试者的体重。在某些实施方案中，施用降低了受试者的体脂肪。本文提供用于增加受试者的脂肪细胞分化的方法，其包括对受试者施用包含由7至12个连接核苷所组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物，由此增加受试者的脂肪细胞分化。本文提供用于提高细胞的胰岛素敏感度的方法，其包括使细胞与包含由12至30个连接核苷所组成并具有与SEQIDNO:1、2、3、4或5的核苷碱基序列互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物接触。在某些实施方案中，细胞对胰岛素的敏感度降低。在某些实施方案中，细胞是脂肪细胞。本文提供用于诱导脂肪细胞分化的方法，其包括使未分化的脂肪细胞与包含由12至30个连接核苷所组成并具有与SEQIDNO:1、2、3、4或5的核苷碱基序列互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物接触。在某些实施方案中，该化合物由寡核苷酸组成。在某些实施方案中，寡核苷酸的核苷碱基序列与SEQIDNO:1、2、3、4或5的核苷碱基序列至少85％互补。在某些实施方案中，寡核苷酸的核苷碱基序列与SEQIDNO:1、2、3、4或5的核苷碱基序列至少90％互补。在某些实施方案中，寡核苷酸的核苷碱基序列与SEQIDNO:1、2、3、4或5的核苷碱基序列至少95％互补。在某些实施方案中，寡核苷酸的核苷碱基序列与SEQIDNO:1、2、3、4或5的核苷碱基序列完全互补。在某些实施方案中，寡核苷酸的核苷碱基序列与选自SEQIDNO:1、2、3、4或5的核苷碱基序列具有不超过两个错配。在某些实施方案中，寡核苷酸的核苷碱基序列与选自SEQIDNO:1、2、3、4或5的核苷碱基序列具有不超过一个错配。在某些实施方案中，寡核苷酸的核苷碱基序列与选自SEQIDNO:1、2、3、4或5的核苷碱基序列具有一个错配。在某些实施方案中，寡核苷酸的核苷碱基序列与选自SEQIDNO:1、2、3、4或5的核苷碱基序列没有错配。在某些实施方案中，寡核苷酸是经修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷间键合。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少两个经修饰的核苷间键合。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少三个经修饰的核苷间键合。在某些实施方案中，寡核苷酸的第一个核苷间键合和最后一个核苷间键合是经修饰的核苷间键合。在某些实施方案中，寡核苷酸的每个核苷间键合都是经修饰的核苷间键合。在某些实施方案中，至少一个经修饰的核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少一个包含经修饰的糖的核苷。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少两个包含经修饰的糖的核苷。在某些实施方案中，寡核苷酸包含至少三个包含经修饰的糖的核苷。在某些实施方案中，寡核苷酸的每个核苷都包含经修饰的糖。在某些实施方案中，寡核苷酸的每个核苷都包含2’-O-甲氧基乙基糖。在某些实施方案中，寡核苷酸包含多个包含2’-O-甲氧基乙基糖的核苷和多个包含2’-氟代糖修饰的核苷。在某些实施方案中，每个经修饰的糖独立地选自2’-O-甲氧基乙基糖、2’-氟代糖、2’-O-甲基糖和双环糖部分。在某些实施方案中，双环糖部分是LNA。在某些实施方案中，该化合物包含与寡核苷酸连接的缀合物。在某些实施方案中，该缀合物是胆固醇。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸具有以下修饰：每个核苷都是2’-O-甲基核苷，前两个5’核苷间键合中的每一个都是硫代磷酸酯，四个3’末端核苷间键合中的每一个都是硫代磷酸酯，其余的核苷间键合中的每一个都是磷酸二酯且3’末端核苷经由羟基脯氨醇键合与胆固醇连接。在某些实施方案中，寡核苷酸由7个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由8个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由9个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由10个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由11个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由12个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由13个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由14个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由15个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由16个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由17个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由18个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由19个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由20个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由21个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由22个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由23个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由24个连接核苷所组成。在某些实施方案中，寡核苷酸的核苷碱基序列包含SEQIDNO:6、7或8的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸的核苷碱基序列由SEQIDNO:6、7或8的核苷碱基序列组成。在某些实施方案中，寡核苷酸包含SEQIDNO:10、11、12、13、14、15和16中任何一个的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸包含SEQIDNO:10的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸包含SEQIDNO:11的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸由SEQIDNO:10、11、12、13、14、15和16中任何一个的核苷碱基序列组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由SEQIDNO:10的核苷碱基序列组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由SEQIDNO:11的核苷碱基序列组成。在某些此类实施方案中，每个核苷都包含糖修饰。本文提供用于鉴定需要治疗的受试者的方法，其包括将从受试者获得的样本中的微小RNA的量与阴性对照的量相比较，其中微小RNA是miR-103或miR-107，且其中从受试者获得的样本中的较大量的微小RNA表明受试者需要用包含与miR-103/107互补的经修饰的寡核苷酸的化合物来治疗。在某些实施方案中，样本是肝脏样本。在某些实施方案中，样本是脂肪样本。在某些实施方案中，受试者处于患上代谢紊乱的风险中。在某些实施方案中，受试者疑似患有代谢紊乱。在某些实施方案中，受试者是用包含具有与miR-103和/或miR-107互补或与其前体互补的核苷碱基的经修饰寡核苷酸的化合物来治疗。本发明的这些和其它实施方案将结合随后的附图、说明书和权利要求书而显而易见。附图说明除非另外指明，否则野生型雄性C57Bl/6小鼠(≈20g)是用PBS、抗miR-107(1x15mg/kg)、抗miR103(2x15mg/kg)、抗mm-107(2x15μg/kg)或抗miR-124(2x15μg/kg)来注射，而雄性ob/ob(45g)小鼠是用PBS、抗miR-107(1x15mg/kg)、抗miR-103(2x15mg/kg)或抗miR-124(2x15mg/kg)来注射。在全部附图中，抗miR治疗的标记如下表中所述。表1图1.miR-103和miR-107在糖尿病和肥胖模型中被上调。(A)对来自如图所示的野生型(wt)、ob/ob、正常喂食(Chow)或DIO小鼠(n＝3)的肝脏的25μg总RNA上的miR-103和miR-107的RNA印迹。总RNA的溴化乙锭染色显示为对照。(B)对0、10或100nM合成的miR-103或miR-107上的miR-103的RNA印迹。(C)对来自用抗miR-103和抗miR-107或作为对照的PBS注射的ob/ob小鼠的肝脏的35μg总RNA上的miR-103、miR-107或miR-16的RNA印迹。(D)对来自用抗miR-103、抗miR-107或作为对照的PBS注射的ob/ob或C57bl/6小鼠的脂肪的35μg总RNA上的miR-107或miR-16的RNA印迹。(E)对来自使用或不使用抗miR-103治疗的C57Bl/6的不同器官的35、10或5μg总RNA的上的miR-103、miR-16或U6的RNA印迹。(F)对来自C57Bl/6小鼠的肝脏和脂肪的35μg总RNA上的miR-103的RNA印迹。图2.miR-107的腺病毒介导的过表达增加miR-107表达并下调miR-103/107靶。(A)来自经注射腺病毒的C57Bl/6小鼠或经注射PBS的ob/ob小鼠的肝脏的miR-107的RNA印迹分析。显示所有实验都是n＝5的实验。(B)与不具有与miR-107中的3’UTR匹配的种子(seed)的mRNA相比，具有与miR-107中的3’UTR匹配的种子的mRNA显著下调；对具有经推定处于进化选择性压力下的种子匹配点的mRNA子集来说，下调更加明显。图3.miR-103/107的抗miR抑制降低胆固醇。(A)如所示，分别用抗apoB或抗apoA1抗体作为LDL或HDL的标记物来进行免疫印迹的组分的蛋白质印迹。(B)如所示，分别用抗apoE、抗apoB或抗apoA1作为VLDL、LDL或HDL的标记物来进行免疫印迹的组分的蛋白质印迹。(C)对通过FPLC凝胶过滤从用PBS或抗miR-103注射的8周龄雌性LDLR-/-小鼠的150μl血浆分离的主要脂蛋白组分进行甘油三酯检测。图4.miR-103/107的抗miR抑制减少基因靶。(A)在miR-103/107沉默后，使用来自ob/ob小鼠的肝脏RNA的靶基因的实时PCR。(B)在miR-103/107抗miR沉默后，使用来自ob/ob的脂肪RNA的靶基因的实时PCR。(C)在miR-103/107抗miR沉默后，使用来自ob/ob小鼠的肌肉RNA的靶基因的实时PCR。图5.miR-103或miR-107的调节调控靶蛋白质。(A)如图1A和B中，来自用PBS或抗miR-103注射的ob/ob小鼠的脂肪的总提取物的蛋白质印迹。用针对窖蛋白1(SantaCruz)、胰岛素受体b(IRb)、pAKT、AKT和y-微管蛋白的抗体对膜进行印迹。(B,C)来自用所示浓度的PBS、抗miR-124或抗miR-103转染的HEK293细胞的35μg蛋白质提取物或25μg总RNA的蛋白质印迹(B)和RNA印迹(C)。在抗miR治疗之后3天收获细胞。(D)来自接种在6孔格式板中并用抗miR-103孵育的HEK293细胞的总细胞提取物的蛋白质印迹。在抗miR治疗之后3天收获细胞。(E和F)来自接种在6-孔格式板中，在用6孔板的浓度为250pmol/孔的模拟物、乱序或miR103siRNA转染之后2天收获的HEK293细胞的总细胞提取物的蛋白质印迹。(G)来自接种在6孔格式板中并在用浓度为250pmol/6孔板孔的模拟物、乱序1、乱序2或miR-103转染之后2天收获的3T3细胞的总细胞提取物的蛋白质印迹。图6.抗miR-103的脂质体递送。对来自用不同量的Lip-抗-miR-103、Lip-抗miR-107或作为对照的PBS注射的ob/ob小鼠的肝脏、脂肪或肌肉的30μg总RNA上的miR-103或miR-16进行RNA印迹。图7.miR-103/107抑制在脂肪组织中的作用。(A)抗miR-107或抗miR-103注射的DIO(顶部)或ob/ob小鼠(底部)的计算机断层成像(CT)。(B,C)来自抗miR-107或抗miR-103ob/ob(B)和DIO(C)的小鼠的SC或V脂肪的石蜡切片的苏木精(HE)染色。(D)在抗miR-103或抗miR-107存在下分化8天之后的SVF细胞的BODIPY脂质小滴染色、Hoechst核检测和Syto60胞质染色。图8.通过miR-103调控基因表达和胰岛素信号转导。(A)来自用Ad-GFP或ad-107/GFP注射的C57Bl/6小鼠的肝脏的50μg总蛋白提取物的蛋白质印迹。(B)对来自用ad-GFP或ad-107/GFP外科V脂肪注射的C57Bl/6小鼠的V脂肪的20μg蛋白质提取物的蛋白质印迹。每个泳道表示来自两只小鼠的蛋白质提取物集合。(C)对来自抗miR-107或抗miR-103注射的ob/ob小鼠的脂肪的20μg蛋白质提取物的蛋白质印迹。(D)对来自保持高脂饮食5周，用抗miR-107或抗miR-103注射之后8天的C57Bl/6或Cav1敲除(Cav1KO)小鼠的脂肪的20μg蛋白质提取物的蛋白质印迹。使小鼠禁食12h并用剂量1.2U/kg的胰岛素刺激8分钟。图9.miR-103结合位点。人和小鼠中的Cav1编码序列(CDS)和其具有种子基序的3’UTR的图解表示。种子序列标记为褐色，并且Cav13’UTR与种子序列近端的miR-103之间的匹配残基标记为红色。进行Cav1种子2的3’UTR区的多重比对。具体实施方式除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析化学、合成有机化学、医药和药物化学有关而使用的术语以及其程序和技术是在本领域中众所周知并且常用的那些术语以及程序和技术。如果本文的术语存在多个定义，则以本章节中的为准。可使用化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送，以及治疗受试者的标准技术。某些此类技术和程序可见于“CarbohydrateModificationsinAntisenseResearch”，Sangvi和Cook编，美国化学学会，WashingtonD.C.,1994；和“Remington'sPharmaceuticalSciences”，MackPublishingCo.,Easton,Pa.,第18版,1990，所述文献出于任何目的而以引用方式并入本文。除非另外说明，在允许的情况下，否则在本文的整个公开中提到的所有专利、专利申请、公开的申请和出版物、GenBank序列、网站及其他公开的材料全部以引用方式并入。当提到一个URL或其他此类标识符或地址时，应了解此类标识符是可以改变的，并且互联网上的特定信息可以适当地发生变动，但是同等信息可以通过搜索互联网来发现。对这些信息的援引显示了它们的可用性和公众传播。在公开和描述本发明的组合物和方法之前，应了解本文所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并不旨在限制。必须指出，除非上下文明确地另外指明，否则在说明书和附加权利要求书中使用的单数形式“一”和“该”包括多个指示物。定义“血糖水平”是指受试者血液中的葡萄糖浓度。在某些实施方案中，血糖水平表示为每分升血液的葡萄糖毫克数。在某些实施方案中，血糖水平表示为每升血液的葡萄糖毫摩尔数。“升高的血糖水平”是指高于正常水平的血糖水平。“禁食血糖水平”是指受试者禁食某一段时间后的血糖水平。例如，在测量禁食血糖水平前，受试者可禁食至少8小时。“餐后血糖水平”是指受试者进餐后的血糖水平。在某些实施方案中，餐后血糖水平在受试者进餐后两小时测量。“全血糖水平”是指尚未经分离的全血中的葡萄糖浓度。“血浆血糖水平”是指将全血分离成血浆和红细胞组分后的血浆中的葡萄糖浓度。“胰岛素敏感度”是指细胞响应于胰岛素的作用而吸收葡萄糖的能力。“胰岛素抵抗”是指正常量的胰岛素不足以产生脂肪、肌肉和肝细胞的正常胰岛素反应的情况。脂肪细胞中的胰岛素抵抗导致所储存的甘油三酯的水解，从而提高血液中的游离脂肪酸。肌肉中的胰岛素抵抗降低了肌肉细胞对血液中的葡萄糖的摄取。肝脏中的胰岛素抵抗降低了葡萄糖的储存，并且导致不能抑制葡萄糖产生。升高的游离脂肪酸、减少的葡萄糖摄取和升高的葡萄糖产生都促成血糖水平升高。由于胰岛素抵抗所造成的胰岛素和葡萄糖的高血浆水平往往导致代谢综合征和2型糖尿病。“改善胰岛素抵抗”是指增加细胞产生正常的胰岛素反应的能力。在某些实施方案中，改善肌肉细胞中的胰岛素抵抗，导致肌肉细胞中的葡萄糖摄取增加。在某些实施方案中，改善肝细胞中的胰岛素抵抗，导致肝细胞中的葡萄糖储存增加。在某些实施方案中，改善脂肪细胞中的胰岛素抵抗，导致甘油三酯水解减少，从而减少血液中的游离脂肪酸。“代谢紊乱”是指以体内一种或多种代谢过程改变或失调为特征的病状。代谢紊乱包括(但不限于)高血糖、糖尿病前期、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖、糖尿病血脂异常、代谢综合征和高胰岛素血症。“糖尿病”是指身体不能产生或正常使用胰岛素，从而导致异常高的血糖水平的疾病。在某些实施方案中，糖尿病是1型糖尿病。在某些实施方案中，糖尿病是2型糖尿病。“糖尿病前期”是指受试者的血糖水平高于具有正常血糖水平的受试者，但较低而并未高得足以诊断为糖尿病的病状。“1型糖尿病”是指以胰腺中的郎格罕氏岛(Langerhans)的产生胰岛素的β细胞损失，从而导致胰岛素缺乏为特征的糖尿病(又称胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)。I型糖尿病可以影响儿童或成人，但通常会出现在10和16岁之间。“2型糖尿病”是指以胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏为特征的糖尿病(又称2型糖尿病，原名糖尿病2型、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、肥胖有关的糖尿病，或成人发病型糖尿病)。“肥胖”是指相对于无脂肪体重过高量的体脂肪或脂肪组织。体脂肪量(或肥胖)既包括整个身体的脂肪分布，又包括脂肪组织堆积的大小。通过皮肤褶测量、腰围与臀围比率或诸如超声、计算机断层扫描或磁共振成像的技术可以估算体脂肪的分布。据疾病控制和预防中心，身体质量指数(BMI)为30或更高的个体被认为是肥胖的。“糖尿病血脂异常”或“具有血脂异常的2型糖尿病”是指以2型糖尿病、HDL-C减少、血清甘油三酯升高和小且密的LDL颗粒升高为特征的病状。“代谢综合征”是指以源自代谢过程的脂质和非脂质风险因素的群集为特征的病状。在某些实施方案中，代谢综合征通过是否存在以下任何3种因素来鉴定：男性腰围大于102cm或女性腰围大于88cm；血清甘油三酯为至少150mg/dL；男性HDL-C少于40mg/dL或女性HDL-C少于50mg/dL；血压为至少130/85mmHg；以及禁食血糖为至少110mg/dL。这些决定因素可以在临床实践中很容易地测量(JAMA,2001,285:2486-2497)。“脂肪变性”是指以甘油三酯在肝细胞中堆积过多为特征的病状。“脂肪性肝炎”是指具有炎症的脂肪变性。“非酒精性脂肪肝病(NAFLD)”是指在几乎不消耗至不消耗酒精的受试者中以脂肪在肝脏中堆积为特征的病状。在某些实施方案中，NAFLD与胰岛素抵抗和代谢综合征相关。“非酒精性脂肪性肝炎(NASH)”是指以脂肪在肝脏中堆积，以及肝脏中的炎症和癜痕为特征的病状。在某些实施方案中，NASH由NAFLD的进展恶化引起。“酒精性脂肪性肝炎(ASH)”是指以脂肪在肝脏中堆积，以及肝脏中的炎症和癜痕为特征的由酒精引起的病状。“葡萄糖耐量测试”或“GTT”是指为了确定葡萄糖从血液中清除的速度所进行的测试。通常情况下，测试涉及施用葡萄糖，然后在一段时间内间隔地测量血糖水平。“IPGTT”是指在腹膜内注射葡萄糖后进行GTT。“OGTT”是指在口服葡萄糖后进行GTT。在某些实施方案中，GTT是用来测试糖尿病前期。在某些实施方案中，GTT是用来鉴定患有糖尿病的受试者。在某些实施方案中，GTT是用来鉴定处于患上糖尿病的风险中的受试者。在某些实施方案中，GTT是用来鉴定患有胰岛素抵抗的受试者。“胰岛素耐量测试(ITT)”是指所进行的通过对低血糖水平压力的激素反应来测量胰岛素敏感度的测试。在某些实施方案中，ITT是用来测试糖尿病前期。在某些实施方案中，ITT是用来鉴定患有糖尿病的受试者。在某些实施方案中，ITT是用来鉴定处于患上糖尿病的风险中的受试者。在某些实施方案中，ITT是用来鉴定有胰岛素抵抗的受试者。“代谢率”是指新陈代谢的速率或在一定时期内所消耗的能源的量。“基础代谢率”是指在中性温和环境中、在吸收后的状态下(这是指消化系统不活动，这就需要人禁食约12小时)在休息时所消耗的能源的量；在这种状态下的能量释放仅足以维持诸如心脏、肺、脑和神经系统的其余部分、肝脏、肾脏、性器官、肌肉和皮肤的重要器官的运作。“抗miR”是指具有与微小RNA互补的核苷碱基序列的寡核苷酸。在某些实施方案中，抗miR是经修饰的寡核苷酸。“受试者”是指经选择用于治疗或疗法的人或非人动物。“有需要的受试者”是指经鉴定需要疗法或治疗的受试者。在某些实施方案中，受试者患有肝癌。在此类实施方案中，受试者具有肝癌的一种或多种临床适应症或处于患上肝癌的风险之中。“施用”是指将试剂或组合物提供给受试者，并且包括(但不限于)由医疗专业人员施用和自我施用。“肠胃外给药”是指通过注射或输液的施用。肠胃外给药包括(但不限于)皮下施用、静脉内施用或肌内施用。“皮下施用”是指在皮肤正下方施用。“静脉内施用”是指施用至静脉内。“共同施用”是指至少两种试剂以同时在受试者体内显示药理作用的任何方式施用受试者。共同施用并不需要两种试剂以单一药物组合物、以相同剂型，或由相同施用途径施用。试剂发挥效应的时间不必是相同的。所述效应仅需要重叠一段时间而不需要共同延续。“持续时间”是指活动或事件持续的一段时间。在某些实施方案中，治疗持续时间是施用一定剂量的药剂或药物组合物的一段时间。“疗法”是指疾病治疗方法。在某些实施方案中，疗法包括(但不限于)化疗、手术切除、肝脏移植和/或化疗栓塞。“治疗”是指一种或多种用于治愈或改善疾病的特定程序的应用。在某些实施方案中，具体程序是施用一种或多种药剂。“改善”是指减轻病状或疾病的至少一个指标的严重程度。在某些实施方案中，改善包括延缓或减缓病状或疾病的一个或多个指标的进展。指标的严重程度可由本领域技术人员已知的主观或客观测量来确定。“处于患上...的风险”是指受试者倾向于患上某种病状或疾病。在某些实施方案中，处于患上病状或疾病的风险中的受试者表现出病状或疾病的一个或多个症状，但并没有表现出诊断为该病状或疾病的足够数量的症状。在某些实施方案中，处于患上病状或疾病风险中的受试者表现出病状或疾病的一个或多个症状，但所述症状的程度比可诊断为该病状或疾病的所需程度低。“预防...出现”是指在处于患上疾病或病状风险中的受试者中预防病状或疾病的进展。在某些实施方案中，处于患上疾病或病状风险中的受试者接受与已经患有疾病或病状的受试者所接受的治疗类似的治疗。“延缓...出现”是指在处于患上疾病或病状风险中的受试者中延缓病状或疾病的进展。在某些实施方案中，处于患上疾病或病状风险中的受试者接受与已经患有疾病或病状的受试者所接受的治疗类似的治疗。“治疗剂”是指用于治愈、改善或预防疾病的药剂。“剂量”是指在单一施用中提供的指定数量的药剂。在某些实施方案中，剂量可以两个或更多个大丸剂、片剂或注射剂形式施用。例如，在某些实施方案中，当需要皮下施用时，所需剂量的必要体积不便于由单次注射来提供。在此类实施方案中，可使用两次或更多次注射以实现所需的剂量。在某些实施方案中，剂量可通过两次或更多次注射来施用，以使在个体中的注射部位反应最小化。“剂量单位”是指所提供的药剂的形式。在某些实施方案中，剂量单位是含有冻干寡核苷酸的小瓶。在某些实施方案中，剂量单位是含有复原的寡核苷酸的小瓶。“治疗有效量”是指为动物提供了治疗效果的药剂的量。“药物组合物”是指适合于施用给个体的包括药剂的物质的混合物。例如，药物组合物可包括无菌水溶液。“药剂”是指在施用给受试者时提供治疗效果的物质。“活性药物成分”是指药物组合物中的可提供预期效果的物质。“改善的肝功能”是指肝功能向正常范围的变化。在某些实施方案中，通过测量受试者血液中存在的分子来评估肝功能。例如，在某些实施方案中，改善的肝功能是通过血液肝脏转氨酶水平下降来测量的。“可接受的安全特征”是指在临床上可接受界限内的副作用模式。“副作用”是指除预期效果以外的可归因于治疗的生理反应。在某些实施方案中，副作用包括(但不限于)注射部位反应、肝功能测试异常、肾功能异常、肝毒性、肾毒性、中枢神经系统异常和肌病。此类副作用可直接或间接检测。例如，血清转氨酶水平增加可能表示肝毒性或肝功能异常。例如，胆红素增加可能显示肝毒性或肝功能异常。“注射部位反应”是指个体注射部位的皮肤发炎或异常红肿。“受试者顺应性”是指受试者遵守所建议或规定的疗法。“顺应”是指受试者遵守所建议的疗法。“建议疗法”是指由医学专业人员所建议的用于治疗、改善或预防疾病的疗法。“靶核酸”是指使经设计的寡聚化合物与其杂交的核酸。“靶向(targeting)”是指设计和选择将与靶核酸杂交的核苷碱基序列的过程。“针对…靶向(Targetedto)”是指具有容许与靶核酸杂交的核苷碱基序列。“调节”是指功能或活性的干扰。在某些实施方案中，调节是指提高基因表达。在某些实施方案中，调节是指降低基因表达。“表达”是指将基因的编码信息转换成在细胞中存在和运作的结构的任何功能和步骤。“5'靶位”是指与特定寡核苷酸的5'端核苷碱基互补的靶核酸的核苷碱基。“3'靶位”是指与特定寡核苷酸的3'端核苷碱基互补的靶核酸的核苷碱基。“区域”是指核酸内的一部分连接核苷。在某些实施方案中，具有与靶核酸区域互补的核苷碱基序列。例如，在某些此类实施方案中，与miRNA茎环序列的区域互补。在某些此类实施方案中，与miRNA茎环序列的区域完全互补。“片段”是指区域的较小或子部分。“核苷碱基序列”是指在5'至3'方向的连续核苷碱基的顺序，与任何糖、键合和/或核苷碱基修饰无关。“连续的核苷碱基”是指在核酸中彼此直接邻接的核苷碱基。“核苷碱基互补性”是指两个核苷碱基通过氢键非共价配对的能力。“互补”是指寡聚化合物能够在严格杂交条件下与靶核酸杂交。“完全互补”是指寡聚化合物的每个核苷碱基能够与靶核酸的每个相应位置中的核苷碱基配对。例如，在某些实施方案中，在每个核苷碱基与miRNA茎环序列区域内的核苷碱基互补时寡聚化合物是与miRNA茎环序列完全互补的。“互补百分比”是指与靶核酸的相等长度部分互补的寡聚化合物的核苷碱基的百分比。互补百分比通过将与靶核酸相应位置的核苷碱基互补的寡聚化合物的核苷碱基数目除以寡聚化合物的总长度来计算。在某些实施方案中，互补百分比是指与靶核酸互补的核苷碱基的数目除以经修饰的寡核苷酸的长度。“同一性百分比”是指第一个核酸中的与第二个核酸相应位置的核苷碱基相同的核苷碱基数目除以第一个核酸中的核苷碱基总数。“杂交”是指通过核苷碱基互补性发生的互补核酸退火。“错配”是指第一个核酸的核苷碱基不能够与第二个核酸相应位置上的核苷碱基配对。“同一性”是指具有相同的核苷碱基序列。“miR-103”是指具有SEQIDNO:1(AGCAGCAUUGUACAGGGCUAUGA)中所示的核苷碱基序列的成熟miRNA。“miR-107”是指具有SEQIDNO:2(AGCAGCAUUGUACAGGGCUAUCA)中所示的核苷碱基序列的成熟miRNA。“miR-103-1茎环序列”是指具有SEQIDNO:3(UACUGCCCUCGGCUUCUUUACAGUGCUGCCUUGUUGCAUAUGGAUCAAGCAGCAUUGUACAGGGCUAUGAAGGCAUUG)中所示的核苷碱基序列的miR-103前体。“miR-103-2”是指具有SEQIDNO:4(UUGUGCUUUCAGCUUCUUUACAGUGCUGCCUUGUAGCAUUCAGGUCAAGCAGCAUUGUACAGGGCUAUGAAAGAACCA)中所示的核苷碱基序列的miR-103前体。“miR-107茎环序列”是指具有SEQIDNO:5(CUCUCUGCUUUCAGCUUCUUUACAGUGUUGCCUUGUGGCAUGGAGUUCAAGCAGCAUUGUACAGGGCUAUCAAAGCACAGA)中所示的核苷碱基序列的miR-107前体。“miR-103/miR-107”是指具有SEQIDNO:1或SEQIDNO:2核苷碱基序列的微小RNA。“微小RNA”是指18至25个核苷碱基长度的非编码RNA，其为Dicer酶对前体miRNA的裂解产物。成熟miRNA的实例可见于称为miRBase的miRNA数据库(http://microrna.sanger.ac.uk/)。在某些实施方案中，微小RNA缩写为“miRNA”或“miR”。“前体miRNA”或“前体miR”是指具有发夹结构的非编码RNA，其为称为Drosha的双链RNA特异性核糖核酸酶对pri-miR裂解的产物。“茎环序列”是指具有发夹结构并包含成熟miRNA序列的RNA。前体miRNA序列和茎环序列可重叠。茎环序列的实例可见于称为miRBase的miRNA数据库(http://microrna.sanger.ac.uk/)。“pri-miRNA”或“pri-miR”是指具有发夹结构的非编码RNA，其为双链RNA特异性核糖核酸酶Drosha的底物。“miRNA前体”是指源于基因组DNA的转录物，并且其包含含有一个或多个miRNA序列的非编码、结构化RNA。例如，在某些实施方案中，miRNA前体为前体miRNA。在某些实施方案中，miRNA前体为pri-miRNA。“单顺反子转录物”是指包含单个miRNA序列的miRNA前体。“多顺反子转录物”是指含有两个或更多个miRNA序列的miRNA前体。“种子序列”是指从成熟miRNA序列的5'端起的2至6个或2至7个核苷酸。“包含由多个连接核苷组成的寡核苷酸的化合物”是指包含具有指定数量的连接核苷的寡核苷酸的化合物。因此，该化合物可能包含另外的取代基或缀合物。除非另外说明，否则该化合物不包含除那些所述核苷之外的任何另外的核苷。“寡聚化合物”是指包含经连接的单体亚基的聚合物的化合物。“寡核苷酸”是指连接核苷的聚合物，其中每个可以彼此独立地经修饰或未经修饰。“天然存在的核苷间键合”是指核苷之间的3'至5'磷酸二酯键。“天然糖”是指在DNA(2'-H)或RNA(2'-OH)中存在的一种糖。“天然核苷碱基”是指相对于其天然存在形式未经修饰的核苷碱基。“核苷间键合”是指相邻核苷之间的共价键。“连接核苷”是指由共价键连接的核苷。“核苷碱基”是指能够与另一核苷碱基非共价配对的杂环部分。“核苷”是指与糖连接的核苷碱基。“核苷酸”是指具有与核苷的糖部分共价连接的磷酸根的核苷。“修饰寡核苷酸”是指相对于天然存在的末端、糖、核苷碱基和/或核苷间键合具有一个或多个修饰的寡核苷酸。“单链的修饰寡核苷酸”是指未与互补链杂交的寡核苷酸。“修饰核苷间键合”是指由天然存在的核苷间键合的任何变化。“硫代磷酸酯核苷间键合”是指核苷之间的键，其中一个非桥接原子是硫原子。“修饰糖”是指不同于天然糖的替换和/或任何变化。“修饰核苷碱基”是指不同于天然核苷碱基的任何替代和/或变化。“5-甲基胞嘧啶”是指附接至5'位置的经甲基修饰的胞嘧啶。“2'-O-甲基糖”或“2'-OMe糖”是指2'位置处具有O-甲基修饰的糖。“2'-O-甲氧基乙基糖”或“2'-MOE糖”是指2'位置处具有O-甲氧基乙基修饰的糖。“2'-O-氟”或“2'-F”是指2'位置处具有氟修饰的糖。“双环糖部分”是指通过桥接两个非成对环原子来修饰的糖。“2'-O-甲氧基乙基核苷”是指具有2'-O-甲氧基乙基糖修饰的2'-修饰核苷。“2'-氟核苷”是指具有2'-氟代糖修饰的2'-修饰的核苷。“2'-O-甲基核苷”是指具有2'-O-甲基糖修饰的2'-修饰的核苷。“双环核苷”是指具有双环糖部分的2'-修饰的核苷。“基序”是指寡核苷酸中的经修饰和/或未经修饰的核苷碱基、糖和/或核苷间键合的模式。“完全修饰的寡核苷酸”是指每个核苷碱基、每个糖和/或每个核苷间键合为经修饰的。“均匀修饰的寡核苷酸”是指在整个修饰寡核苷酸中每个核苷碱基、每个糖和/或每个核苷间键合具有相同的修饰。“间隙体(gapmer)”是指具有定位于两个连接核苷的外部区域之间的连接核苷的内部区域的修饰寡核苷酸，其中核苷的内部区域所包含的糖部分不同于每个核苷的外部区域的糖部分。“间隙片段(gapsegment)”是定位于外部区域之间的间隙体的内部区域。“翼片段”是定位于内部区域的5'或3'末端的间隙体的外部区域。“对称间隙体”是指每个外部区域的每个核苷包括相同的糖修饰。“非对称间隙体”是指一个外部区域的每个核苷包含第一种糖修饰，而另一个外部区域的每个核苷包含第二种糖修饰。“稳定化修饰”是指相对于由磷酸二酯核苷间键合连接的2'-脱氧核苷所提供的稳定性，使得经修饰的寡核苷酸在核酸酶存在下的稳定性得到增强的核苷修饰。例如，在某些实施方案中，稳定化修饰是稳定化核苷修饰。在某些实施方案中，稳定化修饰是核苷间键合修饰。“稳定化核苷”是指相对于由2'-脱氧核苷提供的稳定性，为寡核苷酸提供增强的核酸酶稳定性的经修饰核苷。在一个实施方案中，稳定化核苷是2'-修饰核苷。“稳定化核苷间键合”是指相对于由磷酸二酯核苷间键合提供的稳定性，为寡核苷酸提供改进的核酸酶稳定性的核苷间键合。在一个实施方案中，稳定化核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。综述代谢紊乱的特征是体内的代谢功能出现一种或多种异常。某些代谢紊乱与身体使用血糖的方式存在缺陷，从而导致血糖的异常高水平有关。代谢紊乱的特征也可能是胰岛素产生不足，或对胰岛素的敏感度缺乏。代谢紊乱影响全球数以百万计的人，并且可为危及生命的疾病。因此，需要治疗、预防或延缓代谢紊乱出现的方法和组合物。如本文所示，施用与miR-103和/或miR-107互补的寡核苷酸导致血糖水平改善、糖异生减少、胰岛素敏感度增强和血浆胆固醇降低。在糖尿病/胰岛素抵抗的动物模型中观察到这些效应。还观察到体重下降，这是由于体脂肪的减少。由于miR-103和miR-107有一个核苷碱基不同，因此具有与miR-103的核苷碱基序列互补的序列的寡核苷酸可与miR-103和miR-107两者杂交并抑制它们的活性。同样，具有与miR-107的核苷碱基序列互补的序列的寡核苷酸可与miR-103和miR-107两者杂交并抑制它们的活性。因此，与miR-103和miR-107中的任何一个或两个互补的寡核苷酸可用于实现本文所述的表型结果。施用包括与miR-103、miR-107或其前体互补的寡核苷酸的化合物可能导致一个或多个临床上期望的结果。此类临床上期望的结果包括(但不限于)降低血糖水平、降低HbA1c水平、改善葡萄糖耐量、改善胰岛素抵抗并减少糖异生。因此，本文提供降低血糖水平、减少糖异生、改善胰岛素敏感度并降低血浆胆固醇的方法和组合物。本文还提供治疗、预防或延缓与血糖水平升高、糖异生增加、胰岛素敏感度降低和血浆胆固醇增加有关的代谢紊乱出现的方法。在某些实施方案中，代谢紊乱包括(但不限于)糖尿病前期、糖尿病(包括1型或2型糖尿病)、代谢综合征、肥胖、糖尿病血脂异常、高血糖、低血糖和高胰岛素血症。在某些实施方案中，患有代谢紊乱的受试者也患有脂肪肝疾病。在某些实施方案中，脂肪肝疾病包括(但不限于)非酒精性脂肪肝疾病、酒精性脂肪肝疾病和非酒精性脂肪性肝炎。在某些实施方案中，本文提供降低受试者血糖水平的方法，其包括向受试者施用包含由12至30个连接核苷组成并具有与miR-103和/或miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，本文提供降低受试者血糖水平的方法，其包括向受试者施用包含由7至12个连接核苷组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，本文提供的方法包括测量血糖水平。可在包含由12至30个连接核苷组成并具有与miR-103和/或miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物施用前和/或后，测量血糖水平。可在全血中测量血糖水平，或可在血浆中测量。可在临床实验室中测量血糖水平，或可使用血糖仪测量。在某些实施方案中，在受试者禁食至少8小时时，测量受试者的血糖水平。在某些实施方案中，在随机时间测量血糖水平，并且根据食物或饮料摄入，不定时地测量。在某些实施方案中，血糖水平在餐后状态下(即在受试者吃饭后)测量。在某些实施方案中，在受试者吃饭后两小时，测量受试者的血糖水平。在某些实施方案中，在将葡萄糖施用给受试者后，以定时间隔测量血糖水平，以测定受试者的身体从血液中清除葡萄糖的速度。可在全血或血浆中进行血糖水平的任何测量。在某些实施方案中，受试者具有升高的血糖水平。在某些实施方案中，受试者被鉴定为具有升高的血糖水平。这种鉴定通常是由医疗专业人员进行的。在某些实施方案中，升高的血糖水平是100和125mg/dL之间的禁食血糖水平。在某些实施方案中，升高的血糖水平是126mg/dL以上的禁食血糖水平。在某些实施方案中，升高的血糖水平是140和199mg/dL之间的餐后两小时血糖水平。在某些实施方案中，升高的血糖水平是200mg/dL或更高的餐后两小时血糖水平。在某些实施方案中，血糖水平升高的受试者患有糖尿病前期。在某些实施方案中，受试者被鉴定为糖尿病前期。在某些此类实施方案中，受试者具有100和125mg/dL之间的禁食血糖水平。在某些此类实施方案中，受试者具有140和199mg/dL之间的餐后两小时血糖水平。糖尿病前期的诊断通常是由医疗专业人员进行，他们在确定受试者是否患有糖尿病前期时可考虑除血糖水平以外的因素。在某些实施方案中，血糖水平升高的受试者患有糖尿病。在某些实施方案中，根据受试者的血糖水平鉴定出受试者患有糖尿病。在某些此类实施方案中，受试者具有126mg/dL以上的禁食血糖水平。在某些此类实施方案中，受试者具有200mg/dL或更高的餐后两小时血糖水平。糖尿病的诊断通常是由医疗专业人员进行，他们在确定受试者是否患有糖尿病时可考虑除血糖水平以外的因素。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在施用包含由12至30个连接核苷组成并具有与miR-103和/或miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物之前监测血糖水平。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在施用包含由12至30个连接核苷组成，并具有与miR-103和/或miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物之后测量血糖水平。在某些实施方案中，每天测量受试者血糖水平一次或多次。在某些实施方案中，用于降低血糖水平的方法包括将受试者的血糖水平降低至诸如美国糖尿病协会或世界卫生组织的医疗机构所确定的所需的血糖水平。在某些实施方案中，在受试者进餐前测量时，血糖水平降低至130mg/dL以下。在某些实施方案中，在受试者进餐后测量时，血糖水平降低至180mg/dL以下。在某些实施方案中，施用每周至少进行至少一次。在某些实施方案中，施用每两周进行一次。在某些实施方案中，施用每三周进行一次。在某些实施方案中，施用每四周进行一次。施用频率可由医疗专业人员设置，以达到受试者的期望血糖水平。施用频率可取决于受试者的血糖水平。例如，在某些实施方案中，当受试者具有升高的血糖水平时，施用可能更加频繁。HbA1c水平的测量可用于确定在一段时间内受试者的血糖水平得到控制的良好程度。HbA1c水平是血液中糖化血红蛋白的数量的指标，并能提供测量HbA1c水平前2-3个月内受试者的血糖水平得到控制的良好程度的估计。高HbA1c水平可使受试者处于患上与糖尿病有关的并发症的风险中，所述与糖尿病有关的并发症诸如眼科疾病、心脏疾病、肾脏疾病、神经损伤或中风。因此，在某些实施方案中，需要受试者的HbA1c水平处于被专业医疗人员认为是正常的范围内。在某些实施方案中，6％或更低的HbA1c水平是正常的。在某些实施方案中，医疗专业人员可建议受试者的HbA1c水平是7％或更低。在某些实施方案中，施用导致HbA1c水平降低。在某些实施方案中，具有血糖水平升高的受试者是胰岛素抵抗的。胰岛素的主要功能之一是降低血糖水平。细胞对胰岛素的作用敏感的受试者只需要相对少量的胰岛素，以将血糖水平保持在正常范围内。胰岛素抵抗的受试者需要更多的胰岛素来得到相同的降血糖效果。胰岛素抵抗可能导致高胰岛素血症。高胰岛素血症可伴有高血压、心脏疾病和心脏衰竭、肥胖(尤其是腹部肥胖)、骨质疏松症和某些类型的癌症，如结肠癌、乳腺癌和前列腺癌。胰岛素抵抗可使用称为高胰岛素正常血糖钳夹技术的程序来检测，所述程序测量在不引起低血糖的情况下补偿增加的胰岛素水平所需的葡萄糖量。在所述程序中，胰岛素以每分钟10-120mU/m2注入。为了弥补胰岛素输注，注入20％的葡萄糖溶液，以将血糖水平维持在5和5.5mmol/L之间。通过每5至10分钟检查血糖水平来确定葡萄糖输注速率。低剂量的胰岛素输注对于评估肝脏的反应更为有用，而高剂量的胰岛素输注可用于评估外周(即，肌肉和脂肪)胰岛素作用。在测试的最后30分钟期间的葡萄糖输注速率决定胰岛素敏感度。如果需要高的水平(7.5mg/min或更高)，则受试者是胰岛素敏感的。非常低的水平(4.0mg/min或更低)表示受试者对胰岛素的作用是抵抗的。4.0和7.5mg/min之间的水平是不确定的，并表明葡萄糖耐量减低。葡萄糖耐量减低可能是胰岛素抵抗的早期迹象。诸如3-3H葡萄糖、6,62H-葡萄糖，或1-13C葡萄糖的葡萄糖示踪剂可用于所述程序中。可在研究设置中使用其他放射性形式的葡萄糖。在高胰岛素期间开始前，3个小时的示踪剂输注使得能够测定葡萄糖产生的基础速率。在钳夹程序中，血浆中示踪剂的浓度使得能够计算整个身体内胰岛素刺激的葡萄糖代谢以及身体的葡萄糖产生(即内源性葡萄糖产生)。在某些实施方案中，本文提供用于改善受试者的胰岛素抵抗的方法，其包括向受试者施用包含由12至30个连接核苷组成并具有与miR-103、miR-107或其前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，受试者具有胰岛素抵抗。在某些实施方案中，所述方法包括选择具有胰岛素抵抗的受试者。在某些实施方案中，本文提供用于改善受试者的胰岛素抵抗的方法，其包括向受试者施用包含由7至12个连接核苷组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，血糖水平升高的受试者具有胰岛素抵抗。在某些实施方案中，患有糖尿病的受试者具有胰岛素抵抗。在某些实施方案中，患有2型糖尿病的受试者具有胰岛素抵抗。在某些实施方案中，患有1型糖尿病的受试者具有胰岛素抵抗。在某些实施方案中，本文提供用于降低受试者的糖异生的方法，其包括向受试者施用包含由12至30个连接核苷组成并具有与miR-103、miR-107或其前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，受试者具有升高的糖异生。在某些实施方案中，受试者被鉴定为具有升高的糖异生。在某些实施方案中，施用导致糖异生减少。在某些实施方案中，丙酮酸耐量测试(pyruvatetolerancetest)用来测量受试者的糖异生。在某些实施方案中，血糖水平用来测量受试者的糖异生。在某些实施方案中，测量受试者的糖异生率。在某些实施方案中，减少糖异生是减少糖异生率。在某些实施方案中，在施用前测量受试者的糖异生率。在某些实施方案中，在施用后测量受试者的糖异生率。在某些实施方案中，本文提供用于降低受试者的血浆胆固醇的方法，其包括向受试者施用包含由12至30个连接核苷组成并具有与miR-103、miR-107或其前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，受试者具有升高的血浆胆固醇。在某些实施方案中，受试者被鉴定为具有升高的血浆胆固醇。在某些实施方案中，施用降低了血浆胆固醇。在某些实施方案中，血浆胆固醇是血浆LDL-胆固醇。在某些实施方案中，血浆胆固醇是血浆VLDL-胆固醇。在某些实施方案中，本文提供用于降低受试者的血浆胆固醇的方法，其包括向受试者施用包含由7至12个连接核苷组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，本文提供用于治疗受试者的代谢紊乱的方法，其包括向受试者施用包含由12至30个连接核苷组成并具有与miR-103、miR-107或其前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，受试者患有代谢紊乱。在某些实施方案中，受试者被鉴定为患有代谢紊乱。在某些实施方案中，代谢紊乱包括(但不限于)糖尿病前期、糖尿病(包括1型或2型糖尿病)、代谢综合征、肥胖或糖尿病血脂异常、高血糖、低血糖和高胰岛素血症。在某些实施方案中，受试者经诊断患有一种或多种代谢紊乱。在实施医学领域技术人员所熟知的医学测试后，受试者可被诊断出患有代谢紊乱。在某些实施方案中，本文提供用于治疗受试者的代谢紊乱的方法，其包括向受试者施用包含由7至12个连接核苷组成，并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。脂肪肝疾病往往与代谢紊乱相关。在某些实施方案中，患有代谢紊乱的受试者也患有脂肪肝疾病。在某些实施方案中，脂肪肝疾病是非酒精性脂肪肝疾病。在某些实施方案中，脂肪肝疾病是酒精性脂肪肝疾病。在某些实施方案中，脂肪肝疾病是酒精性脂肪性肝炎。在某些实施方案中，本文提供用于预防受试者的代谢紊乱出现的方法，其包括向受试者施用包含由12至30个连接核苷组成并具有与miR-103、miR-107或其前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，受试者处于患上代谢紊乱的风险中。在某些实施方案中，受试者被鉴定为处于患上代谢紊乱的风险中。在某些实施方案中，代谢紊乱是糖尿病前期、糖尿病(包括1型或2型糖尿病)、代谢综合征、肥胖或糖尿病血脂异常、高血糖、低血糖、高胰岛素血症、酮酸中毒和腹腔疾病。在某些实施方案中，本文提供用于预防受试者的代谢紊乱出现的方法，其包括向受试者施用包含由7至12个连接核苷组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，本文提供用于延缓受试者的代谢紊乱出现的方法，其包括向受试者施用包含由12至30个连接核苷组成并具有与miR-103、miR-107或其前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，受试者处于患上代谢紊乱的风险中。在某些实施方案中，受试者被鉴定为处于患上代谢紊乱的风险中。在某些实施方案中，代谢紊乱包括(但不限于)糖尿病前期、糖尿病(包括1型或2型糖尿病)、代谢综合征、肥胖或糖尿病血脂异常、高血糖、低血糖和高胰岛素血症。在某些实施方案中，本文提供用于延缓受试者的代谢紊乱出现的方法，其包括向受试者施用包含由7至12个连接核苷组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，受试者患有一种或多种代谢紊乱。在某些实施方案中，受试者经诊断患有一种或多种代谢紊乱。在实施医学领域技术人员所熟知的医学测试后，受试者可被诊断出患有代谢紊乱。受试者对治疗的反应可通过与用于诊断代谢紊乱的那些测试类似的测试(包括血糖水平测试、葡萄糖耐量测试和HbA1c测试)来评估。对治疗的反应也可通过将治疗后的测试结果与治疗前的测试结果比较来进行评估。脂肪肝疾病可能与代谢紊乱相关。在某些实施方案中，脂肪肝疾病是非酒精性脂肪肝疾病。在某些实施方案中，脂肪肝疾病是酒精性脂肪肝疾病。在某些实施方案中，脂肪肝疾病是酒精性脂肪性肝炎。在某些实施方案中，本文提供用于治疗受试者的脂肪肝疾病的方法，其包括向受试者施用包含由12至30个连接核苷组成并具有与miR-103、miR-107或其前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，本文提供用于治疗受试者的脂肪肝疾病的方法，其包括向受试者施用包含由7至12个连接核苷组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，本文提供用于预防受试者的脂肪肝疾病的方法，其包括向受试者施用包含由12至30个连接核苷组成并具有与miR-103、miR-107或其前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些此类实施方案中，受试者处于患上脂肪肝疾病的风险中。在某些实施方案中，本文提供用于预防受试者的脂肪肝疾病的方法，其包括向受试者施用包含由7至12个连接核苷组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，本文提供用于延缓受试者的脂肪肝疾病出现的方法，其包括向受试者施用包含由12至30个连接核苷组成并具有与miR-103、miR-107或其前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些此类实施方案中，受试者处于患上脂肪肝疾病的风险中。在某些实施方案中，本文提供用于延缓受试者的脂肪肝疾病出现的方法，其包括向受试者施用包含由7至12个连接核苷组成并具有与miR-103和miR-107互补的核苷碱基序列的寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，miR-103和/或miR-107的活性通过使用微小RNA海绵(microRNAsponge)来抑制，所述微小RNA海绵包括具有与miR-103和/或miR-107互补的核苷碱基的一个或多个序列。“微小RNA海绵”是指由强启动子表达的转录物形式的微小RNA的竞争性抑制剂，其包含所关注的微小RNA的多个串联结合位点。当将编码这些海绵的载体引入细胞中时，海绵至少与化学修饰的反义寡核苷酸同样强烈地使微小RNA靶去抑制。其特异性地抑制具有互补七价种子的微小RNA，以使得单个海绵可以用来阻断整个微小RNA种子家族。在某些实施方案中，微小RNA种子家族包括miR-103和miR-107。某些化合物本文提供的化合物用于治疗代谢紊乱。在某些实施方案中，化合物包括寡核苷酸。在某些此类实施方案中，化合物由寡核苷酸组成。在某些实施方案中，寡核苷酸是经修饰的寡核苷酸。在某些此类实施方案中，化合物包括与互补链杂交的寡核苷酸，即化合物包含双链寡聚化合物。在某些实施方案中，寡核苷酸与互补链的杂交形成至少一个平端。在某些此类实施方案中，寡核苷酸与互补链的杂交在双链寡聚化合物的每个末端形成平端。在某些实施方案中，相对于互补链的连接核苷数，寡核苷酸的末端包含一个或多个另外的连接核苷。在某些实施方案中，一个或多个另外的核苷在寡核苷酸的5'末端。在某些实施方案中，一个或多个另外的核苷在寡核苷酸的3'末端。在某些实施方案中，一个或多个另外的核苷中的核苷的至少一个核苷碱基与靶RNA互补。在某些实施方案中，一个或多个另外的核苷中的每一个的每个核苷碱基与靶RNA互补。在某些实施方案中，相对于寡核苷酸的连接核苷数，互补链的末端包含一个或多个另外的连接核苷。在某些实施方案中，一个或多个另外的连接核苷在互补链的3'末端。在某些实施方案中，一个或多个另外的连接核苷在互补链的5'末端。在某些实施方案中，两个另外的连接核苷与末端连接。在某些实施方案中，一个另外的核苷与末端连接。在某些实施方案中，该化合物包含与一个或多个增强所产生的反义寡核苷酸的活性、细胞分布或细胞摄取的部分缀合的寡核苷酸。在某些此类实施方案中，所述部分是胆固醇部分或脂质部分。用于缀合的另外的部分包括碳水化合物、磷脂、生物素、吩嗪、叶酸、菲啶、蒽醌、吖啶、荧光素、若丹明、香豆素和染料。在某些实施方案中，缀合基团直接连接到寡核苷酸。在某些实施方案中，缀合基团通过选自以下的连接部分而附接至寡核苷酸：氨基、羟基、羧酸、巯基、不饱和部分(例如，双或三键)、8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(ADO)、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)、6-氨基己酸(AHEX或AHA)、经取代的C1-C10烷基、经取代或未经取代的C2-C10烯基和经取代或未经取代的C2-C10炔基。在某些此类实施方案中，取代基选自羟基、氨基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基、巯基、硫代烷氧基、卤素、烷基、芳基、烯基和炔基。在某些此类实施方案中，该化合物包含具有一个或多个附接至寡核苷酸的一端或两端以增强诸如核酸酶稳定性的性质的稳定化基团的寡核苷酸。稳定化基团包含帽结构。这些末端修饰保护寡核苷酸免受外切酶降解，并且可以帮助递送至和/或定位于细胞内。所述帽可存在于5'-末端(5'-帽)，或在3'-末端(3'-帽)，或者可以存在于两个末端。帽结构包括(例如)反向的脱氧无碱基帽。合适的帽结构包括4',5'-亚甲基核苷酸、1-(β-D-赤式呋喃糖基)核苷酸、4'-硫代核苷酸、碳环核苷酸、1,5-失水己糖醇核苷酸、L-核苷酸、α-核苷酸、经修饰的碱基核苷酸、二硫代磷酸酯键合、苏式戊呋喃糖基核苷酸、无环3',4'-开环核苷酸、无环3,4-二羟基丁基核苷酸、无环3,5-二羟基戊基核苷酸、3'-3'-反向核苷酸部分、3'-3'-反向无碱基部分、3'-2'-反向核苷酸部分、3'-2'-反向无碱基部分、1,4-丁二醇磷酸酯、3'-氨基磷酸酯、己基磷酸酯、氨基己基磷酸酯、3'-磷酸酯、3'-硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、桥接甲基磷酸酯部分和非桥接甲基磷酸酯部分、5'-氨基-烷基磷酸酯、1,3-二氨基-2-丙基磷酸酯、3-氨基丙基磷酸酯、6-氨基己基磷酸酯、1,2-氨基十二烷基磷酸酯、羟基丙基磷酸酯、5'-5'-反向核苷酸部分、5'-5'-反向无碱基部分、5'-氨基磷酸酯、5'-硫代磷酸酯、5'-氨基、桥接和/或非桥接5'-氨基磷酸酯、硫代磷酸酯和5'-巯基部分。某些核苷碱基序列在某些实施方案中，寡核苷酸具有与miRNA或其前体互补的序列。本文所述的成熟miRNA和其相应的茎环序列的核苷碱基序列是存在于miRBase中的序列，miRBase是miRNA序列和注释的在线搜索数据库，参见http://microrna.sanger.ac.uk/。miRBase序列数据库中的条目表示miRNA转录物的预测的发夹部分(茎环)，以及成熟miRNA序列的位置和序列的信息。数据库中的miRNA茎环序列不是严格意义上的miRNA前体(前体miRNA)，并且在某些情况下，可能包括前体miRNA和来自推定的原始转录物的一些侧翼序列。本文所述的miRNA核苷碱基序列包含任何形式的miRNA，包括在miRBase序列数据库的10.0版本中描述的序列，和任何早期版本的miRBase序列数据库中所描述的序列。序列数据库的发布可能会导致在某些miRNA的重新命名。本发明的组合物包括与本文所描述的任何核苷碱基序列形式的miRNA互补的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与miRNA或其前体互补的核苷碱基序列。因此，在某些实施方案中，寡核苷酸的核苷碱基序列可相对于其靶miRNA或其前体序列具有一个或多个错配的核苷碱基，并且仍能够与其靶序列杂交。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与miRNA或其前体完全互补的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与选自miR-103-1茎环序列、miR-103-2茎环序列和miR-107茎环序列的miRNA茎环序列的核苷碱基序列互补的序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与miRNA的核苷碱基序列互补的序列，其中miRNA的核苷碱基序列选自SEQIDNO:1或2。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与miR-103-1茎环序列(SEQIDNO:3)的区域互补的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与SEQIDNO:3的核苷碱基48-70的区域互补的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与miR-103-2茎环序列(SEQIDNO:4)的区域互补的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与SEQIDNO:4的核苷碱基48-70的区域互补的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与miR-107茎环序列(SEQIDNO:5)的区域互补的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与SEQIDNO:5的核苷碱基50-72的区域互补的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与miR-103的核苷碱基序列(SEQIDNO:1)互补的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有包含核苷碱基序列UCAUAGCCCUGUACAAUGCUGCU(SEQIDNO:6)的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有由核苷碱基序列UCAUAGCCCUGUACAAUGCUGCU(SEQIDNO:6)组成的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与miR-107的核苷碱基序列(SEQIDNO:2)互补的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有包含核苷碱基序列UGAUAGCCCUGUACAAUGCUGCU(SEQIDNO:7)的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有由核苷碱基序列UGAUAGCCCUGUACAAUGCUGCU(SEQIDNO:7)组成的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与miR-103或miR-107的核苷碱基序列互补的核苷碱基序列，并由于miR-103和miR-107之间的序列相似性，能够抑制miR-103和miR-107的活性。具有与miR-103完全互补的核苷碱基序列的寡核苷酸相对于miR-107只有一个错配，因此此类与miR-103完全互补的寡核苷酸可抑制miR-103和miR-107的活性。同样地，具有与miR-107完全互补的核苷碱基序列的寡核苷酸相对于miR-103只有一个错配，因此此类与miR-107完全互补的寡核苷酸可抑制miR-103和miR-107的活性。因此，与miR-103和miR-107中的一个或两个互补的寡核苷酸可用于本文提供的方法中。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与SEQIDNO:1(miR-103)的核苷碱基1-21或SEQIDNO:2(miR-107)的核苷碱基1-21互补的核苷碱基序列。此类寡核苷酸与miR-103和miR-107是100％互补的。在某些此类实施方案中，寡核苷酸包含核苷碱基序列AUAGCCCUGUACAAUGCUGCU(SEQIDNO:8)。在某些此类实施方案中，寡核苷酸由核苷碱基序列AUAGCCCUGUACAAUGCUGCU(SEQIDNO:8)组成。在某些实施方案中，寡核苷酸包含与miR-103和miR-107之间共同的种子序列互补的核苷碱基序列。本文所述的具有任何长度的寡核苷酸可包含种子匹配序列。在某些此类实施方案中，经修饰的寡核苷酸由7个连接核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由8个连接核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由9个连接核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由10个连接核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由11个连接核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由12个连接核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸的核苷碱基序列包含核苷碱基序列AUGCUGCU(SEQIDNO:10)，其与miR-103(SEQIDNO:1)和miR-107(SEQIDNO:2)的核苷酸1-8互补。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸的核苷碱基序列包含核苷碱基序列AUGCUGC(SEQIDNO:11)，其与miR-103和miR-107的核苷酸2-8互补。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸的核苷碱基序列包含核苷碱基序列UGCUGCU(SEQIDNO:12)，其与miR-103和miR-107的核苷酸1-7互补。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸的核苷碱基序列包含核苷碱基序列AUGCUGC(SEQIDNO:13)，其与miR-103和miR-107的核苷酸2-8互补。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸的核苷碱基序列包含核苷碱基序列GCUGCU(SEQIDNO:14)，其与miR-103或miR-107的核苷酸1-6互补。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸的核苷碱基序列包含核苷碱基序列UGCUGC(SEQIDNO:15)，其与miR-103和miR-107的核苷酸2-7互补。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸的核苷碱基序列包含核苷碱基序列AUGCUG(SEQIDNO:16)，其与miR-103和miR-107的核苷酸3-8互补。由7、8、9、10或11个连接核苷组成并与miRNA的核苷酸2至8或2至7互补的修饰寡核苷酸已被证明能够抑制miRNA的活性。由8个连接核苷组成并与miRNA的核苷酸2至9互补的修饰寡核苷酸也已被证明能够抑制miRNA的活性。这些经修饰的寡核苷酸中的某些寡核苷酸在每个核苷处具有LNA糖修饰。这种抑制活性描述于全部以引用的方式并入本文的PCT公开No.WO/2009/043353中，其中描述了靶向miRNA的种子序列的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与选自SEQIDNO:3、4和5的miR茎环序列的核苷碱基序列具有至少80％同一性的核苷碱基序列互补的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与选自SEQIDNO:3、4和5的miR茎环序列的核苷碱基序列具有至少85％、至少90％、至少92％、至少94％、至少96％、至少98％的同一性或100％同一性的核苷碱基序列互补的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与具有选自SEQIDNO:1和2的核苷碱基序列的miR的核苷碱基序列具有至少80％同一性的核苷碱基序列互补的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与选自SEQIDNO:1和2的miRNA核苷碱基序列的核苷碱基序列具有至少85％、至少90％、至少92％、至少94％、至少96％、至少98％的同一性或100％同一性的核苷碱基序列互补的的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸的核苷碱基序列与本文列出的miRNA核苷碱基序列或其前体是完全互补的。在某些实施方案中，寡核苷酸具有相对于成熟miRNA或其前体的核苷碱基序列具有1个错配的核苷碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸具有相对于成熟miRNA或其前体的核苷碱基序列具有2个错配的核苷碱基序列。在某些此类实施方案中，寡核苷酸具有相对于成熟miRNA或其前体的核苷碱基序列具有不超过2个错配的核苷碱基序列。在某些此类实施方案中，错配的核苷碱基是连续的。在某些此类实施方案中，错配的核苷碱基是不连续的。在某些实施方案中，寡核苷酸由与成熟miR的长度相等的若干连接核苷组成，所述成熟miR与连接核苷互补。在某些实施方案中，寡核苷酸的连接核苷数小于与其互补的成熟miRNA的长度。在某些此类实施方案中，寡核苷酸的连接核苷数比与其互补的成熟miRNA的长度小一个核苷。在某些此类实施方案中，寡核苷酸在5'末端处少一个核苷。在某些此类实施方案中，寡核苷酸在3'末端处少一个核苷。在某些此类实施方案中，寡核苷酸在5'末端处少两个核苷。在某些此类实施方案中，寡核苷酸在3'末端处少两个核苷。在寡核苷酸的每个核苷碱基与miRNA中的相应位置的每个核苷碱基互补的情况下，连接核苷数小于miRNA长度的寡核苷酸被认为是具有与miRNA序列的一部分完全互补的核苷碱基序列的寡核苷酸。在某些实施方案中，寡核苷酸的连接核苷数大于与其互补的miRNA的长度。在某些此类实施方案中，另外的核苷的核苷碱基与miRNA茎环序列的核苷碱基互补。在某些实施方案中，寡核苷酸的连接核苷数比与其互补的miRNA的长度大一个核苷。在某些此类实施方案中，另外的核苷是在寡核苷酸的5'末端处。在某些此类实施方案中，另外的核苷是在寡核苷酸的3'末端处。在某些实施方案中，寡核苷酸的连接核苷数比与其互补的miRNA的长度大两个核苷。在某些此类实施方案中，两个另外的核苷是在寡核苷酸的5'末端处。在某些此类实施方案中，两个另外的核苷是在寡核苷酸的3'末端处。在某些此类实施方案中，一个另外的核苷位于寡核苷酸的5'末端，并且一个另外的核苷位于3'末端。在某些实施方案中，寡核苷酸的核苷碱基序列的一部分与miRNA的核苷碱基序列是完全互补的，但整个修饰寡核苷酸与miRNA不是完全互补的。在某些此类实施方案中，具有完全互补部分的寡核苷酸的核苷数大于miRNA的长度。例如，在寡核苷酸由24个连接核苷组成，并且核苷1至23的核苷碱基分别与长度为23个核苷碱基的miRNA的相应位置互补的情况下，所述寡核苷酸具有与miRNA的核苷碱基序列完全互补的23个核苷部分，并且具有与miRNA的核苷碱基序列大约96％的整体互补性。在某些实施方案中，寡核苷酸的核苷碱基序列与miRNA的核苷碱基序列的一部分是完全互补的。例如，在寡核苷酸由22个连接核苷组成，并且核苷1至22的核苷碱基各自与长度为23个核苷碱基的miRNA的相应位置互补的情况下，所述寡核苷酸与miRNA的核苷碱基序列的22个核苷碱基部分是完全互补的。此类寡核苷酸具有与整个miRNA的核苷碱基序列大约96％的整体互补性，并具有与miRNA的22个核苷碱基部分100％互补性。在某些实施方案中，寡核苷酸的核苷碱基序列部分与miRNA或其前体的核苷碱基序列的一部分是完全互补的。在某些此类实施方案中，寡核苷酸的15个连续核苷碱基各自与miRNA或其前体的15个连续核苷碱基互补。在某些此类实施方案中，寡核苷酸的16个连续核苷碱基各自与miRNA或其前体的16个连续核苷碱基互补。在某些此类实施方案中，寡核苷酸的17个连续核苷碱基各自与miRNA或其前体的17个连续核苷碱基互补。在某些此类实施方案中，寡核苷酸的18个连续核苷碱基各自与miRNA或其前体的18个连续核苷碱基互补。在某些此类实施方案中，寡核苷酸的19个连续核苷碱基各自与miRNA或其前体的19个连续核苷碱基互补。在某些此类实施方案中，寡核苷酸的20个连续核苷碱基各自与miRNA或其前体的20个连续核苷碱基互补。在某些此类实施方案中，寡核苷酸的22个连续核苷碱基各自与miRNA或其前体的22个连续核苷碱基互补。在某些此类实施方案中，寡核苷酸的23个连续核苷碱基各自与miRNA或其前体的23个连续核苷碱基互补。在某些此类实施方案中，寡核苷酸的24个连续核苷碱基各自与miRNA或其前体的24个连续核苷碱基互补。本文所列的核苷碱基序列(包括但不限于实施例和序列表中的那些核苷碱基序列)与核酸的任何修饰无关。因此，由SEQIDNO定义的核酸可独立地包含对一个或多个糖部分、对一个或多个核苷间键合和/或对一个或多个核苷碱基的一个或多个修饰。虽然附随本申请的序列表按需要将每个核苷碱基序列确定为“RNA”或“DNA”，但是实际上，这些序列可以用化学修饰的任意组合来修饰。本领域技术人员将易于了解用来描述修饰寡核苷酸的像“RNA”或“DNA”这样的名称在某种程度上是任意的。例如，包含含有2'-OH糖部分和胸腺嘧啶碱基的核苷的寡核苷酸可以被描述为具有经修饰的糖的DNA(2'-OH替代DNA的天然2'-H)，或描述为具有经修饰的碱基的RNA(胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶)替代RNA的天然尿嘧啶)。因此，本文所提供的核酸序列(包括但不限于序列表中的那些核酸序列)预期包括含有天然或修饰RNA和/或DNA的任意组合的核酸，包括但不限于具有修饰核苷碱基的核酸。通过进一步举例，并且没有限制地，具有核苷碱基序列“ATCGATCG”的寡聚化合物包括具有此类核苷碱基序列(不论经修饰或未经修饰)的任何寡聚化合物，其包括(但不限于)此类包含RNA碱基的化合物，诸如那些具有序列“AUCGAUCG”的化合物和那些具有一些DNA碱基和一些RNA碱基的化合物，诸如“AUCGATCG”，以及具有其他修饰碱基的寡聚化合物，诸如“ATmeCGAUCG”，其中meC表示在5位置处包含甲基的胞嘧啶碱基。某些修饰寡核苷酸在某些实施方案中，寡核苷酸由7至25个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由7至11个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由12至30个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由15至30个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由19至24个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由21至24个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由7个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由8个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由9个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由10个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由11个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由12个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由13个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由14个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由15个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由16个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由17个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由18个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由19个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由20个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由21个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由22个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由23个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由24个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由25个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由26个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由27个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由28个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由29个连接核苷组成。在某些实施方案中，寡核苷酸由30个连接核苷组成。某些修饰在某些实施方案中，本文提供的寡核苷酸可包含对核苷碱基、糖和/或核苷间键合的一个或多个修饰，并由此成为经修饰的寡核苷酸。因为经修饰的核苷碱基、糖和/或核苷间键合可获得期望的特性，例如增强的细胞摄取、对于其他寡核苷酸的增强的亲和力或在核酸酶存在下的提高的稳定性，所以它们优于未经修饰的形式。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含一个或多个修饰核苷。在某些此类实施方案中，经修饰的核苷是稳定化核苷。稳定化核苷的一个实例是经糖修饰的核苷。在某些实施方案中，经修饰的核苷是经糖修饰的核苷。在某些此类实施方案中，糖修饰核苷可以进一步包含天然或经修饰的杂环碱基部分和/或天然或经修饰的核苷间键合，并可包含与糖修饰无关的进一步修饰。在某些实施方案中，糖修饰核苷是2'-修饰核苷，其中糖环在来自天然核糖或2'-脱氧核糖的2'碳处修饰。在某些实施方案中，2'-修饰核苷具有双环糖部分。在某些实施方案中，双环糖部分是α构型的D糖。在某些实施方案中，双环糖部分是β构型的D糖。在某些实施方案中，双环糖部分是α构型的L糖。在某些实施方案中，双环糖部分是β构型的L糖。在某些实施方案中，双环糖部分包含2'和4'-碳原子之间的桥接基团。在某些此类实施方案中，桥接基团包含1至8个连接双基。在某些实施方案中，双环糖部分包含1至4个连接双基。在某些实施方案中，双环糖部分包含2或3个连接双基。在某些实施方案中，双环糖部分包含2个连接双基。在某些实施方案中，连接双基选自-O-、-S-、-N(R1)-、-C(R1)(R2)-、-C(R1)＝C(R1)-、-C(R1)＝N-、-C(＝NR1)-、-Si(R1)(R2)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-C(＝O)-和-C(＝S)-；其中每个R1和R2独立地为H、羟基、C1-C12烷基、经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、经取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、经取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、经取代的C5-C20芳基、杂环基团、经取代的杂环基团、杂芳基、经取代的杂芳基、C5-C7脂环基团、经取代的C5-C7脂环基团、卤素、经取代的氧基(-O-)、氨基、经取代的氨基、叠氮基、羧基、经取代的羧基、酰基、经取代的酰基、CN、巯基、经取代的巯基、磺酰基(S(＝O)2-H)、经取代的磺酰基、亚磺酰基(S(＝O)-H)或经取代的亚磺酰基；并且每个取代基独立地为卤素、C1-C12烷基、经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、经取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、经取代的C2-C12炔基、氨基、经取代的氨基、酰基、经取代的酰基、C1-C12氨基烷基、C1-C12氨基烷氧基、经取代的C1-C12氨基烷基、经取代的C1-C12氨基烷氧基或保护基。在一些实施方案中，双环糖部分通过选自以下的双基桥接于2’和4’碳原子之间：-O-(CH2)p-、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH(烷基)-、-NH-(CH2)p-、-N(烷基)-(CH2)p-、-O-CH(烷基)-、-(CH(烷基))-(CH2)p-、-NH-O-(CH2)p-、-N(烷基)-O-(CH2)p-或-O-N(烷基)-(CH2)p-，其中p为1、2、3、4或5，并且每个烷基可进一步经取代。在某些实施方案中，p是1、2或3。在某些实施方案中，双环糖部分是-O-(CH2)，也称为“锁核酸”或“LNA”。在某些实施方案中，2’-修饰核苷包含选自以下的2'-取代基：卤基、烯丙基、氨基、叠氮基、SH、CN、OCN、CF3、OCF3、O-、S-或N(Rm)-烷基；O-、S-、或N(Rm)-烯基；O-、S-或N(Rm)-炔基；O-烷烯基-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)或O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立地为H、氨基保护基或经取代或未经取代的C1-C10烷基。这些2'-取代基可以进一步经一个或多个独立选自以下的取代基取代：羟基、氨基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基(NO2)、巯基、硫代烷氧基(S-烷基)、卤素、烷基、芳基、烯基和炔基。在某些实施方案中，2’-修饰核苷包含选自以下的2’-取代基：F、NH2、N3、OCF3、O-CH3、O(CH2)3NH2、CH2-CH＝CH2、O-CH2-CH＝CH2、OCH2CH2OCH3、O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)、-O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2和N取代的乙酰胺(O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立地为H、氨基保护基或经取代或未经取代的C1-C10烷基。在某些实施方案中，2’-修饰核苷包含选自以下的2’-取代基：F、OCF3、O-CH3、OCH2CH2OCH3、2'-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(CH3)2、-O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2和O-CH2-C(＝O)-N(H)CH3。在某些实施方案中，2’-修饰核苷包含选自以下的2’-取代基：F、O-CH3和OCH2CH2OCH3。在某些实施方案中，糖修饰核苷是4'-硫代修饰核苷。在某些实施方案中，糖修饰核苷是4'-硫代-2'-修饰核苷。4'-硫代修饰核苷具有β-D-核糖核苷，其中4'-O被替换为4'-S。4'-硫代-2'-修饰核苷是2'-OH被替换为2'-取代基的4'-硫代修饰核苷。合适的2’-取代基包括2'-OCH3、2'-O-(CH2)2-OCH3和2'-F。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含一个或多个核苷间修饰。在某些此类实施方案中，寡核苷酸的每个核苷间键合是经修饰的核苷间键合。在某些实施方案中，经修饰的核苷间键合包含磷原子。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含至少一个硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的每个核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，经修饰的核苷间键合不包含磷原子。在某些此类实施方案中，核苷间键合通过短链烷基核苷间键合形成。在某些此类实施方案中，核苷间键合通过环烷基核苷间键合形成。在某些此类实施方案中，核苷间键合通过混合杂原子和烷基核苷间键合形成。在某些此类实施方案中，核苷间键合通过混合杂原子和环烷基核苷间键合形成。在某些此类实施方案中，核苷间键合通过一个或多个短链杂原子核苷间键合形成。在某些此类实施方案中，核苷间键合通过一个或多个杂环核苷间键合形成。在某些此类实施方案中，核苷间键合具有酰胺主链。在某些此类实施方案中，核苷间键合具有混合的N、O、S和CH2组成部分。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含一个或多个修饰核苷碱基。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含一个或多个5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的每个胞嘧啶包含5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，经修饰的核苷碱基选自5-羟甲基胞嘧啶、7-脱氮鸟嘌呤和7-脱氮腺嘌呤。在某些实施方案中，经修饰的核苷碱基选自7-脱氮腺嘌呤、7-脱氮鸟苷、2-氨基吡啶和2-吡啶酮。在某些实施方案中，经修饰的核苷碱基选自5-取代嘧啶、6-氮杂嘧啶和N-2、N-6和O-6取代嘌呤，包含2-氨基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶。在某些实施方案中，经修饰的核苷碱基包含多环杂环。在某些实施方案中，经修饰的核苷碱基包含三环杂环。在某些实施方案中，经修饰的核苷碱基包含吩噁嗪衍生物。在某些实施方案中，可以进一步修饰吩噁嗪，以形成在本领域中称为G钳夹(G-clamp)的核苷碱基。某些寡核苷酸基序适合于本发明的修饰寡核苷酸的基序包含(但不限于)完全修饰、均匀修饰、定位修饰和间隙体。可设计具有包括均匀修饰基序的完全修饰基序的修饰寡核苷酸用来靶向成熟miRNA。可选地，可设计具有包括均匀修饰基序的完全修饰基序的修饰寡核苷酸用来靶向pri-miRNA或前体miRNA的某些位点，以阻止将miRNA前体加工成成熟的miRNA。具有完全修饰基序或均匀修饰基序的修饰寡核苷酸是miRNA活性的有效抑制剂。在某些实施方案中，完全修饰的寡核苷酸在每个核苷处包含糖修饰。在某些此类实施方案中，大多数核苷是2'-O-甲氧基乙基核苷，并且其余核苷是2'-氟核苷。在某些实施方案中，多个核苷中的每一个是2'-O-甲氧基乙基核苷，并且多个核苷中的每一个是双环核苷。在某些此类实施方案中，完全修饰的寡核苷酸进一步包含至少一个修饰核苷间键合。在某些此类实施方案中，完全糖修饰寡核苷酸中的每一个核苷间键合是经修饰的核苷间键合。在某些实施方案中，完全糖修饰的寡核苷酸进一步包含至少一个硫代磷酸酯核苷间键合。在某些此类实施方案中，完全糖修饰寡核苷酸中的每一个核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，完全修饰的寡核苷酸在每个核苷间键合处经修饰。在某些此类实施方案中，完全修饰寡核苷酸中的每一个核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，均匀修饰的寡核苷酸在每个核苷处包含相同糖修饰。在某些此类实施方案中，修饰寡核苷酸中的每一个核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖修饰。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸中的每一个核苷包含2'-O-甲基糖修饰。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸中的每一个核苷包含2'-氟代糖修饰。在某些此类实施方案中，均匀修饰的寡核苷酸进一步包含至少一个修饰核苷间键合。在某些此类实施方案中，均匀糖修饰寡核苷酸中的每一个核苷间键合是经修饰的核苷间键合。在某些实施方案中，均匀糖修饰的寡核苷酸进一步包含至少一个硫代磷酸酯核苷间键合。在某些此类实施方案中，均匀糖修饰寡核苷酸中的每一个核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，均匀修饰寡核苷自始至终具有相同核苷间键合修饰。在某些此类实施方案中，均匀修饰寡核苷酸中的每一个核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，定位修饰的寡核苷酸包含连接核苷的若干区域，其中每个区域的每个核苷包含相同的糖部分，并且其中每个区域的每个核苷包含与相邻区域的糖部分不同的糖部分。在某些实施方案中，定位修饰的寡核苷酸包含至少10个2'-氟修饰的核苷。这种定位修饰寡核苷酸可由下式I表示：5'-T1-(Nu1-L1)n1-(Nu2-L2)n2-Nu2-(L3-Nu3)n3-T2-3'，其中：每个Nu1和Nu3独立地为稳定化核苷；至少10个Nu2为2'-氟核苷；每个L1、L2和L3独立地为核苷间键合；每个T1和T2独立地为H、羟基保护基、任选地连接的缀合基团或加帽基团；n1为0至约3；n2为约14至约22；n1为0至约3；并且条件是如果n1为0，则T1不为H或羟基保护基，并且如果n3为0，则T2不为H或羟基保护基。在某些此类实施方案中，n1和n3各自独立地为1至约3。在某些此类实施方案中，n1和n3各自独立地为2至约3。在某些实施方案中，n1为1或2，且n3为2或3。在某些实施方案中，n1和n3各自为2。在某些实施方案中，n1和n3中的至少一个为大于零。在某些实施方案中，n1和n3各自大于零。在某些实施方案中，n1和n3中的一个大于零。在某些实施方案中，n1和n3中的一个大于1。在某些实施方案中，n2为16至20。在某些实施方案中，n2为17至19。在某些实施方案中，n2为18。在某些实施方案中，n2为19。在某些实施方案中，n2为20。在某些实施方案中，约2至约8个Nu2核苷为稳定化核苷。在某些实施方案中，约2至约6个Nu2核苷为稳定化核苷。在某些实施方案中，约3个至约4个Nu2核苷为稳定化核苷。在某些实施方案中，3个Nu2核苷为稳定化核苷。在某些实施方案中，Nu2稳定化核苷中的每一个与Nu3稳定化核苷间隔2至约8个2’-氟核苷。在某些实施方案中，Nu2稳定化核苷中的每一个与Nu3稳定化核苷间隔3至约8个2’-氟核苷。在某些实施方案中，Nu2稳定化核苷中的每一个与Nu3稳定化核苷间隔5至约8个2’-氟核苷。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含2至约6个Nu2稳定化核苷。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含3个Nu2稳定化核苷。在某些实施方案中，Nu2稳定化核苷中的每一个以一个连续序列形式连接在一起。在某些实施方案中，至少两个Nu2稳定化核苷间隔至少一个2’-氟核苷。在某些实施方案中，Nu2稳定化核苷中的每一个间隔至少一个2’-氟核苷。在某些实施方案中，Nu22’-氟核苷的至少两个连续序列间隔至少一个稳定化核苷，其中连续序列中的每一个具有相同数目的2’-氟核苷。在某些实施方案中，T1和T2各自独立地为H或羟基保护基。在某些实施方案中，T1和T2中的至少一个为4,4'-二甲氧基三苯甲基。在某些实施方案中，T1和T2中的至少一个是任选地连接的缀合基团。在某些实施方案中，T1和T2中的至少一个是加帽基团。在某些实施方案中，加帽基团是反向的脱氧无碱基基团。在某些实施方案中，定位修饰寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷间键合。在某些此类实施方案中，定位修饰寡核苷的每个核苷间键合是经修饰的核苷间键合。在某些实施方案中，定位修饰寡核苷酸的至少一个核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些此类实施方案中，定位修饰寡核苷酸的每个核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，定位修饰基序由下式II表示，该式表示了由连接核苷组成的经修饰的寡核苷酸：T1-(Nu1)n1-(Nu2)n2-(Nu3)n3-(Nu4)n4-(Nu5)n5-T2，其中：Nu1和Nu5独立地为2’稳定化核苷；Nu2和Nu4为2’-氟核苷；Nu3为2’-修饰核苷；n1和n5中的每一个独立地为0至3；n2与n4的和在10和25之间；n3为0至5；并且每个T1和T2独立地为H、羟基保护基、任选地连接的缀合基团或加帽基团。在某些实施方案中，n2与n4的和为16。在某些实施方案中，n2与n4的和为17。在某些实施方案中，n2与n4的和为18。在某些实施方案中，n1为2；n3为2或3；并且n5为2。在某些实施方案中，Nu1和Nu5独立地为2’-修饰核苷。在某些实施方案中，每个核苷间键合是经修饰的核苷间键合。在某些此类实施方案中，每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，核苷包含经修饰的核苷碱基。在某些实施方案中，当2'-O-甲氧基乙基核苷包含胞嘧啶时，胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，Nu1为O-(CH2)2-OCH3，Nu3为O-(CH2)2-OCH3，并且Nu5为O-(CH2)2-OCH3。在某些实施方案中，Nu1为O-(CH2)2-OCH3，Nu3为O-(CH2)2-OCH3，Nu5为O-(CH2)2-OCH3，T1为H并且T2为H。在某些实施方案中，n2与n4的和为13。在某些实施方案中，n2与n4的和为14。在某些实施方案中，n2与n4的和为15。在某些实施方案中，n2与n4的和为16。在某些实施方案中，n2与n4的和为17。在某些实施方案中，n2与n4的和为18。在某些实施方案中，n1、n2和n3各自独立地为1至3。在某些实施方案中，n1、n2和n3各自独立地为2至3。在某些实施方案中，n1为1或2；n2为2或3；并且n3为1或2。在某些实施方案中，n1为2；n3为2或3；并且n5为2。在某些实施方案中，n1为2；n3为3；并且n5为2。在某些实施方案中，n1为2；n3为2；并且n5为2。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由20个连接核苷组成。在某些此类实施方案中，n2与n4的和为13；n1为2；n3为3；并且n5为2。在某些此类实施方案中，n2与n4的和为14；n1为2；n3为2；并且n5为2。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由21个连接核苷组成。在某些此类实施方案中，n2与n4的和为14；n1为2；n3为3；并且n5为2。在某些此类实施方案中，n2与n4的和为15；n1为2；n3为2；并且n5为2。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由22个连接核苷组成。在某些此类实施方案中，n2与n4的和为15；n1为2；n3为3；并且n5为2。在某些此类实施方案中，n2与n4的和为16；n1为2；n3为2；并且n5为2。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由23个连接核苷组成。在某些此类实施方案中，n2与n4的和为16；n1为2；n3为3；并且n5为2。在某些此类实施方案中，n2与n4的和为17；n1为2；n3为2；并且n5为2。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由24个连接核苷组成。在某些此类实施方案中，n2与n4的和为17；n1为2；n3为3；并且n5为2。在某些此类实施方案中，n2与n4的和为18；n1为2；n3为2；并且n5为2。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由23个连接核苷组成；n1为2；n2为10；n3为3；n4为6；n5为2；Nu1为O-(CH2)2-OCH3；Nu3为O-(CH2)2-OCH3；并且Nu5为O-(CH2)2-OCH3。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由23个连接核苷组成；n1为2；n2为10；n3为3；n4为6；n5为2；Nu1为O-(CH2)2-OCH3；Nu3为O-(CH2)2-OCH3；并且Nu5为O-(CH2)2-OCH3；并且每一个核苷间键合为硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由23个连接核苷组成；具有SEQIDNO:6的核苷碱基序列；n1为2；n2为10；n3为3；n4为6；n5为2；Nu1为O-(CH2)2-OCH3；Nu3为O-(CH2)2-OCH3；Nu5为O-(CH2)；每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合；核苷碱基2处的胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶；位置14处的胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶；并且核苷碱基22处的胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由23个连接核苷组成；具有SEQIDNO:7的核苷碱基序列；n1为2；n2为10；n3为3；n4为6；n5为2；Nu1为O-(CH2)2-OCH3；Nu3为O-(CH2)2-OCH3；Nu5为O-(CH2)；每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合；核苷碱基2处的胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶；位置14处的胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶；并且核苷碱基22处的胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由21个连接核苷组成；具有SEQIDNO:8的核苷碱基序列；n1为2；n2为8；n3为3；n4为6；n5为2；Nu1为O-(CH2)2-OCH3；Nu3为O-(CH2)2-OCH3；Nu5为O-(CH2)；每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合；核苷碱基2处的胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶；并且位置14处的胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，与miRNA互补并由21个连接核苷组成的经修饰的寡核苷酸具有选自表2的式II，其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，具有选自表2的式II的经修饰的寡核苷酸具有SEQIDNO:8的核苷碱基序列。表2在某些实施方案中，与miRNA互补并由22个连接核苷组成的经修饰的寡核苷酸具有选自表3的式II，其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，具有选自表3的式II的修饰寡核苷酸包含SEQIDNO:6、7或8的22个连接核苷。表3在某些实施方案中，与miRNA互补并由23个连接核苷组成的经修饰的寡核苷酸具有选自表4的式II，其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，具有选自表4的式II的修饰寡核苷酸包含选自SEQIDNO:6、7或8的核苷碱基序列。表4在某些实施方案中，与miRNA互补并由24个连接核苷组成的经修饰的寡核苷酸具有选自表5的式II，其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，具有选自表5的式II的修饰寡核苷酸包含SEQIDNO:6、7或8的核苷碱基序列。表5在某些实施方案中，与miRNA互补并由25个连接核苷组成的经修饰的寡核苷酸具有选自表6的式II，其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，具有选自表6的式II的修饰寡核苷酸包含SEQIDNO:6、7或8的核苷碱基序列。表6在某些实施方案中，化合物由下式III表示：(5’)QxQz1(Qy)nQz2Qz3Qz4Q-L(3’)在某些实施方案中，Q是2'-O-甲基修饰核苷。在某些实施方案中，x是硫代磷酸酯。在某些实施方案中，y是磷酸二酯。在某些实施方案中，z1、z2、z3和z4中的每一个独立地为硫代磷酸酯或磷酸二酯。在某些实施方案中，n为6至17。在某些实施方案中，L为胆固醇。在某些实施方案中，n为12至17。在某些实施方案中，x是A和B中的一个是S，而另一个是O；y是z1、z2、z3和z4中的每一个独立地为x或y；n＝6-17L是其中：X为N(CO)R7或NR7；R1、R3和R9中的每一个独立地为H、OH或-CH2ORb，条件是R1、R3和R9中的至少一个为OH并且R1、R3和R9中的至少一个为-CH2ORb；R7为Rd或经NRcRd或NHC(O)Rd取代的C1-C20烷基；Rc为H或C1-C6烷基；Rd为碳水化合物基团或甾族化合物基团，其任选地连接到至少一个碳水化合物基团；并且Rb为其中A和B中的一个是S，而另一个是O。在某些实施方案中，Rd为胆固醇。在某些实施方案中，z1、z2、z3和z4中的每一个为其中A和B中的一个是S，而另一个是O。在某些实施方案中，R1为-CH2ORb。在某些实施方案中，R9为OH。在某些实施方案中，R1和R9为反式。在某些实施方案中，R9为OH。在某些实施方案中，R1和R3为反式。在某些实施方案中，R3为-CH2ORb。在某些实施方案中，R1为OH。在某些实施方案中，R1和R3为反式。在某些实施方案中，R9为OH。在某些实施方案中，R3和R9为反式。在某些实施方案中，R9为CH2ORb。在某些实施方案中，R1为OH。在某些实施方案中，R1和R9为反式。在某些实施方案中，X为NC(O)R7。在某些实施方案中，R7为-CH2(CH2)3CH2NHC(O)Rd。在某些实施方案中，具有定位修饰基序的修饰寡核苷酸包含LNA。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有选自下列一个基序之中的基序，其中L＝LNA核苷，d＝DNA核苷，M＝2'-MOE核苷，并且F＝2'-氟核苷。在某些实施方案中，括号中的核苷任选地包含于经修饰的寡核苷酸中，换句话说，取决于所包含的括号中的核苷数目，所述基序涵盖不同长度的修饰寡核苷酸。LdLddLLddLdLdLLLdLdLLLddLLLdLLLMLMMLLMMLMLMLLLMLMLLLMMLLLMLLLFLFFLLFFLFLFLLLFLFLLLFFLLLFLLLddLddLddL(d)(d)(L)(d)(d)(L)(d)dLddLddLdd(L)(d)(d)(L)(d)(d)(L)ddLddLddLd(d)(L)(d)(d)(L)(d)(d)LMMLMMLMML(M)(M)(L)(M)(M)(L)(M)MLMMLMMLMM(L)(M)(M)(L)(M)(M)(L)MMLMMLMMLM(M)(L)(M)(M)(L)(M)(M)LFFLFFLFFL(F)(F)(L)(F)(F)(L)(F)FLFFLFFLFF(L)(F)(F)(L)(F)(F)(L)FFLFFLFFLF(F)(L)(F)(F)(L)(F)(F)dLdLdLdLdL(d)(L)(d)(L)(d)(L)(d)LdLdLdLdL(d)(L)(d)(L)(d)(L)(d)(L)MLMLMLMLML(M)(L)(M)(L)(M)(L)(M)LMLMLMLML(M)(L)(M)(L)(M)(L)(M)(L)FLFLFLFLFL(F)(L)(F)(L)(F)(L)(F)LFLFLFLFL(F)(L)(F)(L)(F)(L)(F)(L)另外的基序公开于全部以引用的方式并入本文的PCT公开No.WO/2007/112754中，用于描述了寡核苷酸修饰和寡核苷酸修饰模式。具有间隙体基序的修饰寡核苷酸可具有由连接2'-脱氧核苷酸组成的内部区域和由连接2'-修饰核苷组成的外部区域。可设计这种间隙体用来引起miRNA前体的RNA酶H裂解。内部2'-脱氧核苷区域充当RNA酶H的底物，使得可裂解修饰寡核苷酸所靶向的miRNA前体。在某些实施方案中，每个外部区域的每个核苷包含相同的2'-修饰核苷。在某些实施方案中，一个外部区域由第一2'-修饰核苷均一地组成，并且另一个外部区域由第二2'-修饰核苷均一地组成。具有间隙体基序的修饰寡核苷酸可在每个核苷处具有糖修饰。在某些实施方案中，内部区域由第一2'-修饰核苷均一地组成，并且每个外部区域由第二2'-修饰核苷均一地组成。在某些此类实施方案中，内部区域由2'-氟核苷均一地组成，并且每个外部区域由2'-O-甲氧基乙基核苷均一地组成。在某些实施方案中，间隙体的每个外部区域由2'-O-甲氧基乙基核苷组成。在某些实施方案中，间隙体的每个外部区域由2'-O-甲基核苷组成。在某些实施方案中，间隙体的每个外部区域由2'-氟核苷组成。在某些实施方案中，间隙体的每个外部区域由连接双环核苷组成。在某些实施方案中，间隙体的一个外部区域的每个核苷包含2'-O-甲氧基乙基核苷，并且另一个外部区域的每个核苷包含不同2'-修饰。在某些此类实施方案中，间隙体的一个外部区域的每个核苷包含2'-O-甲氧基乙基核苷，并且另一个外部区域的每个核苷包含2'-O-甲基核苷。在某些此类实施方案中，间隙体的一个外部区域的每个核苷包含2'-O-甲氧基乙基核苷，并且另一个外部区域的每个核苷包含2'-氟核苷。在某些此类实施方案中，间隙体的一个外部区域的每个核苷包含2'-O-甲基核苷，并且另一个外部区域的每个核苷包含2'-氟核苷。在某些此类实施方案中，间隙体的一个外部区域的每个核苷包含2'-O-甲氧基乙基核苷，并且另一个外部区域的每个核苷包含双环核苷。在某些此类实施方案中，间隙体的一个外部区域的每个核苷包含2'-O-甲基核苷，并且另一个外部区域的每个核苷包含双环核苷。在某些实施方案中，一个外部区域的核苷包含两个或更多个糖修饰。在某些实施方案中，每个外部区域的核苷包含两个或更多个糖修饰。在某些实施方案中，外部区域的至少一个核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖，并且同一外部区域的至少一个核苷包含2'-氟代糖。在某些实施方案中，外部区域的至少一个核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖，并且同一外部区域的至少一个核苷包含双环糖部分。在某些实施方案中，外部区域的至少一个核苷包含2'-O-甲基糖，并且同一外部区域的至少一个核苷包含双环糖部分。在某些实施方案中，外部区域的至少一个核苷包含2'-O-甲基糖，并且同一外部区域的至少一个核苷包含2'-氟代糖。在某些实施方案中，外部区域的至少一个核苷包含2'-氟代糖，并且同一外部区域的至少一个核苷包含双环糖部分。在某些实施方案中，间隙体的每个外部区域由相同数目的连接核苷组成。在某些实施方案中，间隙体的一个外部区域由与另一个外部区域不同数目的连接核苷组成。在某些实施方案中，外部区域独立地包含1至6个核苷。在某些实施方案中，外部区域包含1个核苷。在某些实施方案中，外部区域包含2个核苷。在某些实施方案中，外部区域包含3个核苷。在某些实施方案中，外部区域包含4个核苷。在某些实施方案中，外部区域包含5个核苷。在某些实施方案中，外部区域包含6个核苷。在某些实施方案中，内部区域由17至28个连接核苷组成。在某些实施方案中，内部区域由17至21个连接核苷组成。在某些实施方案中，内部区域由17个连接核苷组成。在某些实施方案中，内部区域由18个连接核苷组成。在某些实施方案中，内部区域由19个连接核苷组成。在某些实施方案中，内部区域由20个连接核苷组成。在某些实施方案中，内部区域由21个连接核苷组成。在某些实施方案中，内部区域由22个连接核苷组成。在某些实施方案中，内部区域由23个连接核苷组成。在某些实施方案中，内部区域由24个连接核苷组成。在某些实施方案中，内部区域由25个连接核苷组成。在某些实施方案中，内部区域由26个连接核苷组成。在某些实施方案中，内部区域由27个连接核苷组成。在某些实施方案中，内部区域由28个连接核苷组成。某些另外的疗法代谢紊乱的治疗可能包含超过一种疗法。因此，在某些实施方案中，本发明提供用于治疗代谢紊乱的方法，其包括向有需要的受试者施用包含与miR-103和/或miR-107或其前体互补的寡核苷酸的化合物，并且还包括施用至少一种另外的药剂。在某些实施方案中，另外的药剂是降血糖剂。在某些实施方案中，降血糖剂是PPAR激动剂(γ激动剂、双重激动剂或泛激动剂)、二肽基肽酶(IV)抑制剂、GLP-I类似物、胰岛素或胰岛素类似物、胰岛素促分泌素、SGLT2抑制剂、人胰淀素类似物、双胍类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、氯茴苯酸、噻唑烷二酮或磺酰脲。在某些实施方案中，降血糖剂是GLP-I类似物。在某些实施方案中，GLP-I类似物是艾塞那肽-4或利拉鲁肽。在某些实施方案中，降血糖剂是磺酰脲。在某些实施方案中，磺酰脲是醋磺己脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲或格列齐特。在某些实施方案中，降血糖剂是双胍类药物。在某些实施方案中，双胍是二甲双胍。在某些实施方案中，与单独用二甲双胍治疗后观察到的乳酸性酸中毒相比，血糖水平下降而乳酸性酸中毒未增加。在某些实施方案中，降血糖剂是氯茴苯酸。在某些实施方案中，氯茴苯酸是那格列奈或瑞格列奈。在某些实施方案中，降血糖剂是噻唑烷二酮。在某些实施方案中，噻唑烷二酮是吡格列酮、罗格列酮或曲格列酮。在某些实施方案中，与单独用罗格列酮治疗时观察到的情况相比，血糖水平下降，而无较多的体重增加。在某些实施方案中，降血糖剂是α-葡萄糖苷酶抑制剂。在某些实施方案中，α-葡萄糖苷酶抑制剂是阿卡波糖或米格列醇。在某些实施方案中，降血糖剂是针对PTP1B靶向的反义寡核苷酸。在某些实施方案中，另外的疗法是抗肥胖剂。在某些实施方案中，抗肥胖剂是奥利司他、西布曲明或利莫那班。在某一实施方案中，另外的疗法是治疗性生活方式的改变。在某些实施方案中，治疗性生活方式的改变包括运动养生和/或饮食。在某些实施方案中，另外的药剂的剂量与在单独施用另外的药剂时将施用的剂量相同。在某些实施方案中，另外的药剂的剂量比在单独施用另外的药剂时将施用的剂量低。在某些实施方案中，另外的药剂的剂量比在单独施用另外的药剂时将施用的剂量高。另外的药剂的其他实例包括(但不限于)皮质类固醇，包括(但不限于)泼尼松；免疫球蛋白，包含(但不限于)静脉注射免疫球蛋白(IVIG)；镇痛药(如对乙酰氨基酚)；消炎药，包含(但不限于)非类固醇消炎药(如布洛芬、COX-1抑制剂和COX-2抑制剂)；水杨酸酯；抗生素；抗病毒药；抗真菌剂；抗糖尿病药(如，双胍类药物、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲和噻唑烷二酮类药物)；肾上腺素调节剂；利尿剂；激素(如促蛋白合成类固醇、雄激素、雌激素、降钙素、孕激素、生长抑素、甲状腺激素)；免疫调节剂；肌肉松弛剂；抗组胺；骨质疏松剂(例如，双磷酸盐、降钙素和雌激素)；前列腺素、抗肿瘤药；心理治疗剂；镇静剂；毒栎树或毒漆树产物；抗体；和疫苗。在某些实施方案中，另外的疗法是降脂疗法。在某些此类实施方案中，降脂疗法是治疗性生活方式的改变。在某些此类实施方案中，降脂疗法是LDL血浆分离置换法。某些药物组合物本文提供包含寡核苷酸的药物组合物。在某些实施方案中，此类药物组合物用于治疗代谢紊乱及相关的病状。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物，所述化合物包含由12至30个连接核苷组成并具有与miR-103、miR-107或其前体互补的核苷碱基序列的寡核苷酸。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含由寡核苷酸组成的化合物，所述寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并具有与miR-103、miR-107或其前体互补的核苷碱基序列。合适的施用途径包括(但不限于)口腔、直肠、经粘膜、肠、肠内、局部、栓剂、通过吸入、鞘内、心室内、腹膜内、鼻内、眼内、瘤内和肠胃外(例如静脉内、肌内、髓内和皮下)。在某些实施方案中，鞘内施用药物来实现局部而非全身暴露。例如，可直接将药物组合物注射到期望作用的区域(如进入肝脏)。在某些实施方案中，药物组合物以剂量单位形式(例如，片剂、胶囊剂、大丸剂等)来施用。在某些实施方案中，此类药物组合物包含选自以下剂量的寡核苷酸：25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、270mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg和800mg。在某些此类实施方案中，药物组合物包含选自以下的修饰寡核苷酸剂量：25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg、700mg和800mg。某些实施方案中，药剂是无菌冻干的修饰寡核苷酸，其用合适的稀释剂(例如，注射用无菌水或注射用无菌盐水)复原。复原的产品在用盐水稀释后以皮下注射或静脉输注的形式施用。冻干药物产品由寡核苷酸组成，在制备过程中，在用酸或碱调整至pH值7.0-9.0的注射用水或注射用盐水中制备寡核苷酸，然后将其冻干。冻干的修饰寡核苷酸可以是25-800mg的寡核苷酸。应了解，这包含25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775和800mg的修饰冻干寡核苷酸。冻干药物产品可包装在2mL的I型透明玻璃小瓶(硫酸铵处理)中，用溴化丁基橡胶塞塞住，并用铝外盖密封。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物可另外含有通常存在于药物组合物中的其他辅助成分，其具有本领域中确定的使用量。因此，举例来说，组合物可包含另外的相容性药学活性材料，例如，止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或消炎剂或可包含用于物理配制本发明组合物的各种剂型的另外的材料，如染料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、增稠剂和稳定剂。然而，此类材料在添加时不应不当地干扰本发明组合物组分的生物活性。配方可经杀菌，并且(如果需要的话)与不以有害方式与配方的寡核苷酸相互作用的助剂混合，所述助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等。脂质部分已以多种方法用于核酸疗法中。在第一种方法中，将核酸引入由阳离子脂质和中性脂质的混合物制成的预制脂质体或脂质复合物(lipoplex)中。在另一种方法中，在没有中性脂质存在的情况下，形成具有单或聚阳离子脂质的DNA复合物。在某些实施方案中，选择脂质部分以增加药剂在特定细胞或组织中的分布。在某些实施方案中，选择脂质部分以增加药剂在脂肪组织中的分布。在某些实施方案中，选择脂质部分以增加药剂在肌肉组织中的分布。在某些实施方案中，使用英脱利匹特注射液(INTRALIPID)来制备包含寡核苷酸的药物组合物。英脱利匹特注射液是经制备用于静脉内施用的脂肪乳状液。它由10％大豆油、1.2％蛋黄磷脂、2.25％甘油和注射用水组成。此外，已加入氢氧化钠以调整pH值，使最终产物的pH值范围为6至8.9。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含与核酸复合的多胺化合物或脂质部分。在某些实施方案中，这些制剂包含一种或多种各自单独地具有由式(I)所定义的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Xa和Xb在每次出现时独立地为C1-6烯烃；N为0、1、2、3、4或5；每个R独立地为H，其中制剂中的至少约80％的式(I)化合物分子中的至少n+2个R部分不为H；m为1、2、3或4；Y为O、NR2或S；R1为烷基、烯基或炔基；其中的每一个任选地经一个或多个取代基取代；并且R2为H、烷基、烯基或炔基；其中的每一个任选地经一个或多个取代基取代；条件是，如果n＝0，那么至少n+3个R部分不为H。这些制剂描述于全部以引用的方式并入本文的PCT公开WO/2008/042973中，其中公开了脂质制剂。某些另外的制剂描述于Akinc等，NatureBiotechnology26,561-569(2008年5月1日)中，其中公开了脂质制剂。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含一种或多种修饰寡核苷酸和一种或多种赋形剂。在某些此类实施方案中，赋形剂选自水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、羟基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物使用已知技术制备，所述技术包括(但不限于)混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、磨细、乳化、封装、包埋或压片处理。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物是液体(例如，悬浮液、酏剂和/或溶液)。在某些此类实施方案中，液体药物组合物使用本领域己知的成分制备，所述成分包括(但不限于)水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物是固体(例如，粉末、片剂和/或胶囊)。在某些此类实施方案中，包含一种或多种寡核苷酸的固体药物组合物使用本领域己知的成分制备，所述成分包括(但不限于)淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物制备为贮库(depot)制剂。某些此类储存制剂通常比非贮库制剂更具有长效性。在某些实施方案中，此类制剂通过植入(例如，皮下或肌内)或肌内注射来施用。在某些实施方案中，贮库制剂使用合适的聚合物或疏水性材料(例如可接受的油中的乳状液)或离子交换树脂制备，或制备成难溶的衍生物，例如，难溶的盐。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含递送系统。递送系统的实例包括(但不限于)脂质体和乳状液。某些递送系统可用于制备某些药物组合物，包括那些包含疏水性化合物的组合物。在某些实施方案中，使用某些有机溶剂，如二甲亚砜。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含一种或多种经设计用来将一种或多种本发明药剂递送到特定组织或细胞类型的组织特异性递送分子。例如，在某些实施方案中，药物组合物包含涂有组织特异性抗体的脂质体。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含共溶剂系统。某些此类共溶剂系统包含例如，苯甲醇、非极性表面活性剂、水溶性的有机聚合物和水相。在某些实施方案中，此类共溶剂系统用于疏水性化合物。此类共溶剂系统的非限制性实例是VPD共溶剂系统，它是包含3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂Polysorbate80TM和65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇溶液。此类共溶剂系统的比例可有相当大地变化而不显著改变其溶解度和毒性特性。此外，共溶剂成分的特性可变化：例如，其他表面活性剂可用于代替Polysorbate80TM；聚乙二醇的组分大小可变化；其他生物相容聚合物可替代聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮；并且其他糖或多糖可替代葡萄糖。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含缓释系统。此类缓释系统的非限制性实例是一个固体疏水性聚合物的半渗透性基质。在某些实施方案中，取决于其化学性质，缓释系统可在几个小时、几天、几周或几个月内释放药剂。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物经制备用于口服。在某些此类实施方案中，通过将一种或多种包含寡核苷酸的化合物与一种或多种药学上可接受的载体组合来配制药物组合物。某些此类载体能够将药物组合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬剂等，供受试者口服。在某些实施方案中，供口服的药物组合物通过将寡核苷酸和一种或多种固体赋形剂混合来获得。合适的赋形剂包括(但不限于)填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在某些实施方案中，将这种混合物任选地研磨，并且任选地添加助剂。在某些实施方案中，形成药物组合物以获得片剂片芯或糖衣丸丸芯。在某些实施方案中，加入崩解剂(例如，交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠)。在某些实施方案中，糖衣丸丸芯具有包衣。在某些此类实施方案中，可使用浓缩的糖溶液，其可选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素添加到片剂或糖衣丸包衣中。在某些实施方案中，供口服的药物组合物为由明胶制成的推入配合式胶囊。某些此类推入配合式胶囊包含与一种或多种填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的一种或多种本发明药剂。在某些实施方案中，口服药物组合物为由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封软胶囊。在某些软胶囊中，本发明的一种或多种药剂被溶解或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可添加稳定剂。在某些实施方案中，药物组合物经制备用于口腔施用。某些此类药物组合物为以传统方式配制的片剂或锭剂。在某些实施方案中，药物组合物经制备以通过注射(例如，静脉内、皮下、肌内等)进行施用。在某些此类实施方案中，药物组合物包含载体，并在例如水或生理相容的缓冲剂(如汉克斯溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲剂)的水溶液中配制。在某些实施方案中，包含其他成分(例如，辅助溶解或作为防腐剂的成分)。在某些实施方案中，使用适当的液体载体、悬浮剂等来制备注射用悬浮液。用于注射的某些药物组合物以单位剂型存在，如置于安瓿中或在多剂量容器中。用于注射的某些药物组合物为油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳状液，并可能包含调配剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。适合用于注射用的药物组合物中的某些溶剂包括(但不限于)亲脂性溶剂和脂肪油(如芝麻油)、合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)和脂质体。水性注射悬浮液可能含有增加悬浮液粘度的材料，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐。任选地，此类悬浮液也可能包含合适的稳定剂或增加药剂溶解度的试剂以制备高度浓缩的溶液。在某些实施方案中，药物组合物经制备用于经粘膜施用。在某些此类实施方案中，适合于待渗透的屏障的渗透剂可在制剂中使用。此类渗透剂一般为本领域己知的。在某些实施方案中，药物组合物经制备用于通过吸入施用。用于吸入的某些此类药物组合物制备成加压包装或雾化器中的气溶胶喷雾剂形式。某些此类药物组合物包含推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在使用加压气溶胶的某些实施方案中，剂量单位可以由递送经计量数量的阀门来确定。在某些实施方案中，可配制用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒。某些此类制剂包含本发明药剂和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。在某些实施方案中，药物组合物经制备用于直肠施用，如栓剂或滞留灌肠剂。某些此类药物组合物包含已知的成分，如可可脂和/或其他甘油。在某些实施方案中，药物组合物经制备用于外敷施用。某些此类药物组合物包含温和的保湿基质，如软膏或乳膏。示例性的适合软膏基质包括(但不限于)凡士林、凡士林加挥发性硅油，和羊毛脂以及油包水乳状液。示例性的适合乳膏基质包括(但不限于)冷乳霜和亲水性软膏。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含治疗有效量的寡核苷酸。在某些实施方案中，治疗有效量足以防止、减轻或缓解疾病的症状或延长正在接受治疗的受试者的生存。治疗有效量的测定在本领域技术人员的能力范围内。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种修饰寡核苷酸被配制为前体药物。在某些实施方案中，在体内施用后，前体药物化学转换成生物学、药学或治疗上更具有活性的形式的寡核苷酸。在某些实施方案中，因为前体药物比相应的活性形式更容易施用，所以它们是有用的。例如，在某些情况下，前体药物可比相应的活性形式具有更高的生物利用度(例如，通过口服施用)。在某些情况下，与相应的活性形式相比，前体药物可具有改善的溶解度。在某些实施方案中，与相应的活性形式相比，前体药物的水溶性较小。在某些情况下，在水溶性不利于移动的情况下，此类前药具有优越的跨细胞膜输送能力。在某些实施方案中，前体药物是酯。在某些此类实施方案中，施用后酯代谢性水解成羧酸。在某些情况下，含有羧酸的化合物为相应的活性形式。在某些实施方案中，前体药物包含与酸根结合的短肽(聚氨基酸)。在某些此类实施方案中，肽在施用后裂解，以形成相应的活性形式。在某些实施方案中，通过修饰药学活性化合物来产生前体药物，以使得在体内施用后再生活性化合物。前体药物可经设计以改变药物的代谢稳定性或运输特点、掩盖副作用或毒性、改善药物的味道，或改变药物的其他特点或属性。凭借药效学过程和体内药物代谢的知识，本领域技术人员一旦了解药学活性化合物，即可设计出化合物的前体药物(参见，例如，Nogrady(1985)MedicinalChemistryABiochemicalApproach,OxfordUniversityPress,NewYork，第388-392页)。某些试剂盒本发明还提供试剂盒。在一些实施方案中，所述试剂盒包含包含经修饰寡核苷酸的本发明的一种或多种的化合物，其中寡核苷酸的核苷碱基序列与miR-103和/或107是互补的。与miR-103和/或miR-107互补的化合物可为任何本文所述的化合物，并可以具有本文所述的任何修饰。在一些实施方案中，与miR-103和/或miR-107互补的化合物可以存在于小瓶中。多个(如10个)小瓶可以出现在例如配药包中。在一些实施方案中，小瓶经制造以便于注射器进入。试剂盒还可以包含使用与miR-103和/或miR-107互补的化合物的说明书。在一些实施方案中，试剂盒可用于将与miR-103和/或miR-107互补的化合物施用给受试者。在这种情况下，除了与miR-103和/或miR-107互补的化合物以外，试剂盒可进一步包含以下一个或多个：注射器、酒精棉签、棉花球和/或纱布垫。在一些实施方案中，与miR-103和/或miR-107互补的化合物可以存在于预充式注射器(如单剂量注射器，其具有例如27号的1/2英寸针与护针器)中，而不是在小瓶中。多个(如10个)预充注射器可以出现在例如配药包中。试剂盒还可以包含施用与miR-103和/或miR-107互补的化合物的说明书。某些实验模型在某些实施方案中，本发明提供在实验模型中使用和/或测试本发明的修饰寡核苷酸的方法。本领域技术人员能够选择和修改用于此类实验模型的实验方案以评价本发明的药剂。一般来说，修饰的寡核苷酸首先在培养细胞中测试。合适的细胞类型包括与需要在体内向其递送寡核苷酸的细胞类型有关的细胞类型。例如，适用于本文所述的研究方法中的细胞类型包括原代肝细胞、原代脂肪细胞、前脂肪细胞、分化脂肪细胞、HepG2细胞、Huh7细胞、3T3L1细胞和C2C12细胞(鼠成肌细胞)。在某些实施方案中，在培养细胞中评估寡核苷酸干扰miRNA活性的程度。在某些实施方案中，可通过测量miRNA水平来评估miRNA活性的抑制。可选地，可测量经预测或经验证的miRNA靶的水平。miRNA活性的抑制可导致miRNA靶的mRNA和/或蛋白质增加。此外，在某些实施方案中，可测量某些表型结果。例如，适当的表型结果包括胰岛素信号。适用于本文所述的测试方法的实验动物模型包括：ob/ob小鼠(用于糖尿病、肥胖和胰岛素抵抗的模型)、db/db小鼠(用于糖尿病、肥胖和胰岛素抵抗的模型)、高脂肪喂食的C57BL6/J小鼠、Zucker糖尿病大鼠和aP2-SREBP转基因小鼠。某些定量检测施用修饰寡核苷酸后的miRNA反义抑制效应可通过本领域中已知的各种方法来评估。在某些实施方案中，这些方法可用于在体外或体内定量细胞或组织中的miRNA水平。在某些实施方案中，miRNA水平的变化通过微阵列分析来测量。在某些实施方案中，miRNA水平的变化通过几种市售的PCR检测之一，例如MicroRNAAssay(AppliedBiosystems)来测量。在某些实施方案中，miRNA的反义抑制通过测量miRNA靶的mRNA和/或蛋白质水平来评估。miRNA的反义抑制通常会导致miRNA靶的mRNA和/或蛋白质水平的提高。提供以下实施例以更充分地说明本发明的一些实施方案。然而，它们不应被理解为限制本发明的广泛范围。纵观实施例，除非另外指明，统计学显著性如下所示：*＝P<0.05；**＝P<0.01；***＝P<0.001。实施例实施例1：微小RNA在胰岛素敏感组织中的表达为了鉴定参与胰岛素信号转导和响应的微小RNA，针对微小RNA表达对胰岛素敏感组织进行了筛选。进行微阵列分析，以鉴定在ob/ob小鼠和高脂肪饮食诱导的肥胖(DIO)C57Bl6/J小鼠的肝脏中失调的微小RNA，这两种小鼠都是肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病的动物模型。发现两种保守和广泛表达的微小RNA(miR-103和miR-107微小RNA(参见图1E、F))在这些若干模型(包含ob/ob小鼠和高脂肪喂食的小鼠(DIO小鼠))的肝脏中被上调。RNA印迹确认了这一结果，并证实在ob/ob小鼠和高脂肪喂食诱导的肥胖小鼠的肝脏中上调2至3倍(参见图1A)。使用实时PCR来区分miR-103和miR-107，两者的差别在于位置21处的有一个碱基不同(参见表7和图1B)。在ob/ob小鼠和高脂肪喂食诱导的肥胖小鼠的肝脏中的miR-103和miR-107均上调(参见表8)。表7：通过实时PCR区分miR-103和miR-107表8：在ob/ob和DIO肝脏中miR-103和miR-107上调还在健康个体、HBV和HCV感染个体和患有酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的人患者的肝活检中分析微小RNA表达。miR-103和miR-107在正常受试者与HBV和HCV感染受试者中是类似的。然而，在患有ASH、NAFLD和NASH、通常与糖尿病相关的病状的受试者的肝脏样本中，miR-103和miR-107的水平增加(参见表9)。表9：人受试者的肝脏样本中的miR-103和miR-107表达实施例2：抑制miR-103或miR-107缓解动物的高血糖抑制miR-103或miR-107可在患有糖尿病或胰岛素抵抗的受试者中产生治疗效果。肥胖、胰岛素抵抗ob/ob小鼠常用作糖尿病和肥胖症的模型。喂食高脂肪食物的小鼠用作葡萄糖耐量减低和2型糖尿病的模型。因此，在ob/ob小鼠和DIO小鼠中评估miR-103或miR-107的抑制。除非另外指明，所使用的抗miR作如下修饰：·抗miR-103具有SEQIDNO:6的序列，在每个糖处具有2'-O-甲基修饰、在前4个核苷间键合(5'末端)中的每一个处具有硫代磷酸酯修饰、最后2个核苷间键合(3'末端)中的每一个处具有硫代磷酸酯修饰，以及具有通过羟基脯氨醇键合连接到3'末端的胆固醇·抗miR-107具有SEQIDNO:7的序列，在每个糖处具有2'-O-甲基修饰、在前4个核苷间键合(5'末端)中的每一个处具有硫代磷酸酯修饰、最后2个核苷间键合(3'末端)中的每一个处具有硫代磷酸酯修饰，以及具有通过羟基脯氨醇键合连接到3'末端的胆固醇。·对照抗miR抗-mm-107具有核苷碱基序列TCATTGGCATGTACCATGCAGCT(SEQIDNO:9)，在每个糖处具有2'-O-甲基修饰、在前4个核苷间键合中的每一个处具有硫代磷酸酯修饰、最后2个核苷间键合中的每一个处具有硫代磷酸酯修饰，以及具有通过羟基脯氨醇键合连接到3'末端的胆固醇。因为miR-103和miR-107有一个核苷酸不同，所以抗mm-107相对于与miR-103(共4个错配)和miR-107(共5个错配)均错配；以及·对照抗miR抗-mm-124具有核苷碱基序列SEQIDNO:19，在每个糖处具有2'-O-甲基修饰、在前4个核苷间键合中的每一个处具有硫代磷酸酯修饰、最后2个核苷间键合中的每一个处具有硫代磷酸酯修饰，以及具有通过羟基脯氨醇键合连接到3'末端的胆固醇。除非另外指明，野生型小鼠是6至8周龄野生型雄性C57Bl/6小鼠(≈20g)；ob/ob小鼠是6至8周龄雄性小鼠；并且DIO小鼠是摄入高脂肪饮食8周的12周龄雄性小鼠。对小鼠注射PBS、抗miR-107(1×15mg/kg)、抗miR103(2×15mg/kg)、抗mm-107(2×15μg/kg)或抗miR-124(2×15μg/kg)。野生型小鼠野生型小鼠接受两次15mg/kg的抗miR-103或抗mm-107腹腔内注射。施用PBS作为对照治疗。miR-103和miR-107的RNA印迹分析表明，抗miR-103使脂肪中的miR-107沉默，而对无关的微小RNAmiR-16的表达没有影响。参见图1d。治疗后，测试自由采食和禁食条件下的小鼠的血糖水平。使miR-103/107沉默并未展示野生型小鼠的血糖水平显著变化。野生型小鼠对腹膜内葡萄糖激发也反应良好。此外，如通过ALT水平所判断，抗miR-103或抗miR-107的治疗没有造成明显的毒性(用PBS和抗miR-107治疗的小鼠中分别为～25IU/L和～19IU/L；用PBS和抗miR-103治疗的小鼠中分别为～17IU/L和～18IU/L)。Ob/ob小鼠Ob/ob小鼠接受两次15mg/kg抗miR-103或抗mm-107腹腔内注射。施用PBS作为对照治疗。治疗后，测试小鼠的血糖水平(在禁食和不禁食的情况下)、IPGTT、ITT和丙酮酸耐量。每个治疗组包含5至6个8周龄小鼠。对照治疗为PBS、抗miR-124，或抗mm-107。miR-103和miR-107的RNA印迹分析表明，抗miR-103和抗miR-107有效地使肝脏和脂肪中的miR-103和miR-107沉默，而对无关的微小RNAmiR-16的表达没有影响。参见图1C、D。为了测试在自由采食条件下的血糖水平，在第二剂量的抗miR-103或抗miR-107之后2、3和5天测量血糖。与PBS治疗相比，抑制miR-103导致血糖的统计学显著降低。与PBS治疗相比，抑制miR-107也导致血糖在统计学上显著降低。参见表10(N.D.表示“未测定”。)表10在miR-103/107的抗miR抑制后血糖在统计学上显著降低与抗mm-107治疗相比，用抗miR-103治疗3或6天后也观察到血糖显著降低。参见表11。表11在miR-103/107的抗miR抑制后血糖在统计学上显著降低还进行IPGTT。在注射抗miR-103或抗miR-107后第6天，在禁食16小时后，小鼠(n＝5)接受2克葡萄糖/公斤体重的腹膜内注射。在第0、15、30、60、120和180分钟采集血液。与PBS对照治疗相比，在抗miR-103或抗miR-107治疗的小鼠中观察到葡萄糖耐量在统计学上显著改善。参见表12。当来自抗miR-103治疗的小鼠的IPGTT结果与来自抗miR-124治疗的小鼠的IPGTT结果相比时，葡萄糖耐量在统计学上显著改善也很明显。参见表13。表12IPGTT：miR-103/107的抗miR抑制改善葡萄糖耐量表13IPGTT：miR-103的抗miR抑制改善葡萄糖耐量在抗miR治疗后第9天，也在抗miR-103治疗的小鼠(n＝5)中进行胰岛素耐量测试(ITT)。禁食6小时后，施用2U胰岛素/公斤体重。在第0、15、30、60、90和120分钟采集血液；第0分钟的值归一化为100。相对于用PBS的对照治疗(参见表14)或相对于用抗miR-124的对照治疗(参见表15)，观察到血糖水平在统计学上显著降低，表明胰岛素敏感度改善。表14ITT：抗miR-103治疗改善ob/ob小鼠的胰岛素耐量表15ITT：抗miR-103治疗改善ob/ob小鼠的胰岛素耐量作为糖异生(又称肝葡萄糖重新产生)的测量，进行丙酮酸耐量测试(n＝5)。用对照或抗miR-103治疗后第12天，小鼠(n＝5)在禁食过夜(16小时)后，接受2克丙酮酸/公斤体重的腹膜内注射。观察到血糖水平在统计学上显著降低。参见表16。与对照小鼠(抗mm-107；n＝5)相比，由抗miR-103治疗小鼠(n＝5)的肝脏G-6-P酶、PC和FBP酶水平减少来证实糖异生的减少。参见表17。表16：抗miR-103治疗降低糖异生表17：抗miR-103治疗减少与糖异生相关基因的表达还测量肝糖原含量(n＝5只小鼠)，并发现相对于PBS治疗小鼠(246umol)，其在抗miR-103(367umol)治疗的小鼠的肝脏中增加(BioVision糖原检测试剂盒，根据制造商的指示)。禁食过夜后，测量血浆胰岛素(n＝10只小鼠)，并发现与对照治疗的小鼠(抗mm-107；34ng/mL)比较，其在抗miR-103(26ng/mL，P<0.05)治疗小鼠中减少。ALT的测量表明没有明显的毒性。在ob/ob小鼠中，用PBS、抗miR-124、抗miR-107和抗miR-103治疗的小鼠中，ALT水平分别为125IU/L、107IU/L、98IU/L和92IU/L。高脂肪喂食的肥胖小鼠也将抗miR-103施用给高脂肪喂食的肥胖小鼠(也称为饮食诱导的肥胖小鼠或DIO小鼠)，其为葡萄糖耐量减低和2型糖尿病的模型。从4周龄开始，小鼠保持12周的高脂肪饮食。小鼠接受两次15mg/kg抗miR-103注射。施用PBS作为对照治疗。另外的对照治疗为抗miR-124或抗mm-107。每个治疗组包含4至5只小鼠。在3天后，测量血糖并观察到在喂食和禁食状态下，相对于PBS对照(n＝4；自由采食10.5nM，禁食8小时后9.5nM)，其在抗miR-103治疗的小鼠(n＝5；自由采食～8nM，禁食8小时后～7.5nM)中显著降低。还比较抗miR-103治疗的小鼠与抗mm-107治疗的小鼠的血糖，并发现血糖在喂食和禁食状态下显著减少。参见表18。表18：抗miR-103治疗降低DIO小鼠的喂食和禁食血糖抗miR或PBS治疗后第8天，禁食过夜(16小时)后，也通过施用2g/kg葡萄糖来进行IPGTT；n＝5只小鼠。与PBS对照治疗相比，葡萄糖耐量在统计学上显著地改善(参见表19)。表19：抗miR-103治疗提高DIO小鼠的葡萄糖耐量血浆胰岛素水平(n＝5只小鼠)的测量显示相对于对照治疗的小鼠(7ng/mL，抗mm-107)，抗miR-103治疗的小鼠(5.4ng/mL)的血浆胰岛素减少。总之，糖尿病和肥胖症动物模型中的这些数据表明，抑制miR-103/107使胰岛素的敏感度提高。提高胰岛素敏感度的化合物可用于治疗和/或预防代谢紊乱，例如糖尿病、糖尿病前期、代谢综合征、高血糖和胰岛素抵抗。实施例3：miR-107的过表达诱导动物的高血糖为了进一步研究miR-107的作用，将8周龄雄性野生型小鼠用表达miR-107的腺病毒载体(ad-107/GFP；n＝5)治疗，导致miR-107在多种细胞类型和组织(包含肝)中过表达。将用表达绿色荧光蛋白(GFP)腺病毒载体治疗的小鼠(aD-GFP；n＝5)作为对照动物。每只小鼠接受5×109个病毒颗粒的注射。RNA印迹显示miR-107的水平提高，这与ob/ob小鼠中观察到的水平类似(参见图2A)。在喂食和禁食动物中，相对于用aD-GFP治疗的小鼠，发现用ad-107/GFP治疗的小鼠的血糖升高(参见表20)。这些数据表明，miR-107表达的增加导致血糖增加。表20：病毒表达miR-103提高血糖腹膜内葡萄糖耐量测试(IPGTT)测量腹膜内注射葡萄糖从体内清除。这个测试是用来鉴定用ad-107/GFP治疗的动物是否表现出葡萄糖耐量减低。动物禁食约15个小时，通过腹膜内(IP)注射施用2g/kg葡萄糖溶液，并且在注射后2小时期间内的不同时间点测量血糖。在IPGTT期间，在0、30、60和120min时通过尾部取血测量血液中的葡萄糖(mg/dl)。按照梯形法则，由0、30、60和120min的血糖测量计算葡萄糖曲线下面积(AUC，mg/dlmin)作为葡萄糖耐量减低的指标。相对于注射ad-GFP的动物，用ad-107/GFP治疗的动物显示对葡萄糖的耐量减低。参见表21。表21：病毒过表达miR-107减低葡萄糖耐量胰岛素耐量测试(ITT)测量对胰岛素的敏感度。这个测试是用来鉴定miR-107的过表达是否会导致对胰岛素敏感。用ad-107/GFP或ad-GFP治疗后五天，小鼠禁食约6小时，然后腹膜内注射0.75U/kg胰岛素。在ITT期间，在0、15、30、60、90和120分钟时，通过尾部取血测量血液中的血糖。在60分钟的时间点，如在这个时间点升高的血糖的量所测量，相对于用ad-GFP治疗的动物，用ad-107/GFP治疗的动物表现出对胰岛素的敏感度降低。参见表22。表22：病毒过表达miR-107减少对胰岛素的敏感度丙酮酸耐量测试测量糖异生，又称肝葡萄糖重新产生。这个测试是用来评估过表达miR-107是否会不利地影响糖异生。用ad-107/GFP或ad-GFP治疗后十天，小鼠禁食约15小时，然后腹膜内注射2g/kg丙酮酸盐。在测试期间，在0、20、30、60和120分钟通过尾部取血测量血液中的血糖。在30分钟的时间点和60分钟的时间点，相对于用ad-GFP治疗的动物，用ad-107/GFP治疗的动物表现出血糖增加，表明过表达miR-107导致糖异生增加。参见表23。表23：病毒过表达miR-107增加糖异生使用实时PCR来测量与糖异生相关基因的水平；水平归一化至36B4；n＝5只小鼠。此外，肝葡萄糖产生的增加伴有葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pc)、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(Pepck)、丙酮酸羧化酶(PC)和果糖1,6二磷酸酶(FBP酶)的表达增强，这表明糖异生增加是血糖水平升高的主要原因。参见表24。这些数据表明，miR-107的过表达增强肝葡萄糖重新产生。表24：病毒过表达miR-107减少与糖异生相关基因的表达还测量了非酯化脂肪酸(NEFA)，并发现其在miR-107过表达时降低(在ad-GFP治疗的小鼠中为～0.25nmol/μl；在ad-107/GFP治疗的小鼠中为～0.30nmol/μl，P<0.05)。这些结果表明miR-107的表达增加导致葡萄糖耐量减低、对胰岛素的敏感度降低和糖异生增加。miR-107和miR-103共享种子序列，并预期调控相似的靶，miR-107的过表达后观察到的效果也可以在miR-103的过表达后观察到。因此，miR-107和miR-103是治疗代谢紊乱(包含但不限于糖尿病和胰岛素抵抗)的靶。实施例4：miR-103或miR-107的抑制降低血浆胆固醇另外在野生型(C57Bl/6，8周龄)和ob/ob小鼠(12周龄，摄入高脂肪饮食8周)中测试抑制miR-103或miR-107对血脂水平的效果。每个治疗组包含5只小鼠。在这个实验中，抗miR-103包含SEQIDNO:6的序列、在每个糖处的2'-O-甲基修饰、在前4个核苷间键合(5'末端)中的每一个处的硫代磷酸酯修饰、最后2个核苷间键合(3'末端)中的每一个处的硫代磷酸酯修饰以及胆固醇缀合物。抗miR-107包含SEQIDNO:7的序列、在每个糖处的2'-O-甲基修饰、在前4个核苷间键合(5'末端)中的每一个处的硫代磷酸酯修饰、最后2个核苷间键合(3'末端)中的每一个处的硫代磷酸酯修饰以及胆固醇缀合物。向野生型小鼠注射PBS，单次腹膜内注射15mg/kg剂量的抗miR-107，或两次腹膜内注射15mg/kg剂量的抗miR-103。向ob/ob小鼠注射PBS，单次腹膜内注射15mg/kg剂量的抗miR-107，或两次腹膜内注射15mg/kg剂量的抗miR-103。测量血浆总胆固醇并发现相对于PBS治疗小鼠(2.67μg/μl；n＝5)，其在抗miR-103(1.75μg/μl，P<0.001；n＝5)或抗miR-107(1.86μg/μl，P<0.001，n＝5)治疗的ob/ob小鼠中显著降低。通过对200μl血浆进行FPLC凝胶过滤，测量血浆总胆固醇的HDL和LDL组分，表明了LDL胆固醇优先减少(参见表25)。为了测量LDL和HDL颗粒的数量，使用载脂蛋白B检测进行免疫印迹以测量LDL颗粒的数量，并使用载脂蛋白A1检测来测量HDL颗粒的数量(参见图3A)。表25：抗miR-103治疗优先降低ob/ob小鼠的LDL胆固醇还测量非酯化脂肪酸，并观察到相对于PBS治疗(～0.35nmol/μl)，其在抑制miR-103(～0.5nmol/μl)或miR-107(～0.45nmol/μl)后增加；每组n＝5。8周龄LDL受体缺陷小鼠(LDLR-/-小鼠)也用抗miR-103或PBS治疗(n＝3)，并且通过对150μl血浆进行FPLC凝胶过滤来分离主要脂蛋白组分，并分析其VLDL、HDL和LDL组分。对于检测胆固醇的组分，还使用载脂蛋白B抗体进行蛋白质印迹法来检测LDL颗粒的数量，并使用载脂蛋白A1抗体来检测HDL颗粒的数量(参见图3B)。观察到LDL胆固醇的优先降低(参见表26)。VLDL的降低表明甘油三酯降低(参见图3C)。表26：LDLR-/-小鼠中的LDL胆固醇的优先降低这些数据进一步表明除了降低血糖水平、改善胰岛素的敏感度、减少糖异生和改善葡萄糖耐量以外，对miR-103或miR-107的抑制降低胆固醇水平，优选地LDL胆固醇水平。实施例5：miR-103或miR-107基因表达调控的分析为了解决miR-103和miR-107调控胰岛素敏感度的可能机制，进行RNA表达分析来测量miR-103/107被抑制或过表达的组织中的基因。进行实时PCR以测量预测为miR-103或miR-107的靶的基因的RNA水平。进行微阵列分析来测量基因表达的全基因组变化。因为miR-103和miR-107的序列仅有一个核苷碱基不同，所以预计它们将有若干组重叠的靶基因。为了解决miR-103和miR-107调控胰岛素敏感度的可能机制，在施用病毒后10天，利用Affymetrix微阵列进行全基因组表达分析，以比较感染Ad-107/GFP和ad-GFP的C57Bl/6J小鼠的肝脏(每次治疗时n＝5)。在Ad-107/GFP小鼠的肝脏中，与3'UTR不携带miR-107种子匹配的mRNA相比，在3'UTR中携带与miR-107种子匹配的mRNA显著下调，对于容纳经推断处于进化选择压力下的种子匹配的mRNA的子集，下调更加明显(图2B)。通过对从感染表达miR-107的重组腺病毒的C57Bl/6小鼠的肝脏收集的RNA进行实时PCR(参见表27)，证实了miR-107靶基因子集的数据(如在实施例2中)。相对于对照病毒ad-GFP，在表达miR-107的腺病毒的存在下RNA水平减少表明RNA是miR-103/107的靶。下调基因功能注释分析表明代谢受miR-103/107影响。表27：在病毒过表达miR-107后的基因表达的变化肝C57Bl/6ad-GFPad-107/GFPG6Pc0.982.00***PEPCK1.071.39*丙酮酸羧化酶1.011.23*果糖1,6二磷酸酯1.101.73*Cav11.00000.7066**Gpnmb0.95480.1521***Prom11.09340.4454**LPL1.05640.4401***Pla2(g4)1.03450.3492***Pla2(g7)1.09820.4065***LYPLA21.00000.8787*LYPLA31.00500.5679***Pld11.00000.7548**Pld31.02740.5772***ApoBEC11.00550.5709***ApoB48r1.16300.3833***对从抗miR-103或抗miR-107治疗的ob/ob小鼠的肝脏收集的RNA进行实时PCR(如在实施例1中；n＝5只小鼠)。相对于PBS对照，在抗miR-103或抗miR-107存在下RNA水平的增加表明RNA是miR-103或miR-107的靶。参见表28和图4A中另外的基因表达数据。表28：抑制ob/ob小鼠中的miR-103后，肝脏基因表达的变化PBS抗miR-103Cav11.00211.2232Gpnmb1.00372.5821Prom10.99921.5617LPL1.00401.2673Pla2(g7)1.00021.3347ApoBEC11.00311.2115BCKDHA1.00030.3698SAA11.00200.4313SAA31.10230.4360LCN21.00200.4044对从抗miR-103治疗的LDLR-/-小鼠的肝脏收集的RNA进行实时PCR(如实施例4中)。相对于PBS对照，在抗miR-103存在下RNA水平的增加表明RNA是miR-103的靶。参见表29。表29：抗miR-103增加LDLR-/-小鼠肝脏中的基因表达PBS抗miR-103LPL1.00261.8160***Pla2g41.01231.7222***Pla2g71.06903.0274***ApoBEC11.02231.8388***LYPLA31.03001.4017**ApoB48r1.08911.3525*LIPIN10.98961.3751**对从抗miR-57或抗miR-6治疗的ob/ob或C57Bl/6小鼠的脂肪收集的RNA进行实时PCR(如在实施例1中)。相对于PBS对照，在抗miR-103或抗miR-107存在下RNA水平的增加表明RNA是miR-103或miR-107的靶。参见表30和图4B中另外的基因表达数据。表30：抗miR-103治疗后ob/ob小鼠脂肪中的mRNA增加对从抗miR-103治疗的ob/ob或C57Bl/6小鼠的肌肉收集的RNA进行实时PCR(如在实施例1中)。相对于PBS对照，在抗miR-103存在下RNA水平的增加表明RNA是miR-103或miR-107的靶。参见表31和图4C中另外的基因表达数据。表31：抗miR-103治疗后ob/ob小鼠的肌肉中的mRNA变化作为脂肪细胞中的胞膜窖的关键组分和胰岛素信号转导的介质，窖蛋白1(Cav1)在含有于胰岛素敏感组织中在miR-107过表达和沉默后分别得到下调或上调的的基因的miR-103/107种子内。如上表所示，Cav1转录水平在注入ad-107/GFP的C57Bl/6小鼠的肝脏中降低约30％(相较于ad-GFP小鼠，在ad-107/GFP小鼠中的相对表达为0.71)并且在注入抗miR-103的ob/ob小鼠的肝脏中增加约22％(相较于PBS治疗小鼠，相对表达为1.22)。C57Bl/6小鼠的抗miR-103治疗导致脂肪Cav1mRNA水平增加1.5倍(相较于PBS治疗小鼠的1.59，相对表达为2.37)。引人注目的是，ob/ob小鼠脂肪的miR-103沉默使Cav1mRNA水平增加约3.5倍(相较于PBS治疗小鼠，相对表达为3.45)，并且肌肉中的miR-103沉默使Cav1mRNA水平上调约1.4倍(相较于PBS治疗小鼠，相对表达为1.43)。为了测试Cav1表达是否直接受miR-103/107调控，分析编码序列和3'UTR的功能结合位点。鼠Cav1(mCav1)在3'UTR中包含三个miR-103种子基序，而人Cav1(hCav1)有3个6-mer的种子基序，一个在5'，并且两个在3'UTR区(图9)。使用荧光素酶检测来测试包含miR-103/107靶基因的全长或部分3'UTR的构建体，作为基因由miR-103/107调控的另外的确认。对于以含有3'UTR小鼠和人Cav1(分别mCav1和hCav1)的质粒构建体转染的HEK293细胞的荧光素酶活性的测量显示在miR-103存在下这些报道构建体的表达减少(参见表32)。使也在小鼠中保守的种子突变(RefSeq中的NM_001753,2004-2009(ATGCTG))导致这两种hCav13'UTR构建体中的荧光素酶活性的miR-103诱导降低出现完全逆转(NM_001753,1505-2679nt(L),and1749-2679nt(S))。此外，与野生型3'UTRhCav1相比，突变型3'UTRhCav1中的总荧光素酶活性增加，这可能是由于通过内源性表达的miR-103的去抑制。表32：窖蛋白1是miR-103的靶在其他RNA中，窖蛋白1和脂质被鉴定为miR-103/107的靶。这些基因是针对介导抗miR-103和/或抗miR-107的效果的靶的候选物。实施例6：miR-103或miR-107靶蛋白表达的分析为了进一步了解miR-103或miR-107对靶基因的调控，对来自抗miR治疗的小鼠的样本进行蛋白表达分析。对来自PBS或抗miR-103治疗的ob/ob小鼠的脂肪组织的蛋白提取物进行蛋白质印迹(如实施例1中所述)。对膜用探针检测窖蛋白1、胰岛素受体β、pAKT、AKT和γ-微管蛋白。观察到磷酸化p-AKT增加。由于pAKT是通过胰岛素信号转导来活化的激酶，因此在相似的血浆胰岛素水平下，p-AKT水平增加表明胰岛素敏感度提高。参见图5A。HEK293细胞也用抗miR-103治疗，并且在抗miR治疗后3天收获细胞。进行蛋白质印迹以检测窖蛋白1和γ-微管蛋白。窖蛋白1蛋白水平随着抗miR-103浓度增加而增加，表明窖蛋白1通过抑制miR-103而去抑制。参见图5B和5D。使用RNA印迹来检测如图5B治疗的HEK293细胞中的miR-103。参见图5C。为了评估将miR-103加入细胞的效果，将HEK293细胞用miR-103siRNA转染。也使用对照siRNA。添加miR-103造成窖蛋白1蛋白水平降低。参见图5E和5F。为了评估将miR-103加入细胞的效果，将3T3细胞用miR-3siRNA转染。也使用对照siRNA。添加miR-103造成窖蛋白1蛋白水平降低。参见图5G。将与对于mRNA表达的结果一起考虑，这些数据表明在小鼠和人中Cav1是miR-103的直接靶。实施例7：肝对于miR-103介导的胰岛素敏感度效应的作用为了测试肝脏对于胰岛素敏感度效应的相对作用，使用脂质体制剂以将抗miR主要递送到肝脏。使用新型可电离脂质DLin-KC2-DMA来制备抗miR的肝靶向脂质纳米颗粒(LNP)制剂(Semple等,NatureBiotechnology,28,172-176(2010))。LNP包含DLin-KC2-DMA、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、胆固醇和mPEG2000-DMG，其以50:10:38.5:1.5的摩尔比使用。以约11:1的总脂质:抗miR重量比，将抗miR配制于LNP中。将在脂质体中配制的抗miR-103或抗mm-107以15mg/kg的抗miR的剂量施用给小鼠(对于抗miR-103，n＝8只小鼠；对于抗mm-107，n＝7只小鼠)。小鼠每天接受一次注射，为期两天。使用来自肝脏、脂肪或肌肉的30μg总RNA，进行RNA印迹。脂质体配制的抗miR-103，而非脂质体配制的抗mm-107，在肝脏中诱导miR-103的特异和有效的沉默，但在脂肪和肌肉未出现这样的效果。参见图6。使ob/ob小鼠肝脏中的miR-103/107沉默对随机和禁食条件下的血糖水平没有显著作用(参见表33)，这种治疗也没有导致胰岛素敏感度的改善。这一观察结果表明，miR-103/107的胰岛素增敏作用主要是由肝外组织(例如脂肪和肌肉)介导的。表33：经脂质体配制的抗miR-103并未显著影响血糖实施例8：对脂肪组织中的miR-103进行抑制的效果由于与肝脏和肌肉相比，脂肪组织中的miR-103表达高约8倍，因此更详细地研究脂肪组织中的miR-103/107沉默的效果。与对照治疗的小鼠相比，当使用抗miR-103使miR-103/107全身性沉默时，肥胖(ob/ob)小鼠表现出体重略有降低。参见表34。相比之下，与对照治疗的小鼠相比，使用脂质体配制的抗miR-103或Ad-107/GFP控制肝脏中的miR-103/107表达并未影响体重。鉴于这一观察结果，在抗miR或对照治疗后13天，通过计算机断层扫描(CT)来调查高脂肪喂食的肥胖动物和ob/ob动物的脂肪分布。参见图7A。由于皮下(SC)和内脏(V)脂肪减少，抗miR-103治疗的高脂肪喂食的小鼠和ob/ob小鼠总脂肪减少(参见表34和35)。表34：抗miR-103减少皮下和内脏脂肪表35：抗miR-107降低肥胖ob/ob小鼠体重为了研究这一减少是由于细胞数目较少还是脂肪细胞较小所引起的，使用自动图像分析软件定量脂肪组织切片的平均脂肪细胞大小。与注射抗mm-107的对照相比，抗miR-103治疗的高脂肪喂食的肥胖动物和ob/ob动物具有较小的脂肪细胞(图7B、7C；表36中的定量)。表36：抗miR-103治疗导致较小的脂肪细胞大小还观察到小脂肪细胞的数量显著增加和大脂肪细胞减少(参见表37和38；数值相对于细胞总数进行归一化)。表37DIO小鼠：抗miR-103增加小脂肪细胞的数量并减少大脂肪细胞的数量对于抗mm-107，n＝6；对于抗miR-103，n＝7表38：Ob/ob小鼠：抗miR-103增加小脂肪细胞的数量并减少大脂肪细胞的数量对于抗mm-107，n＝4；对于抗miR-103，n＝5通过将CT测量的脂肪垫大小的减小与脂肪细胞大小的平均减小比较，表明相较于抗mm-107对照，抗miR-103小鼠的脂肪多约10-20％。为了调查这是否可能是由于前脂肪细胞分化的变化引起的，将基质血管组分(SVF)从野生型小鼠的V和SC脂肪分离，并在抗miR-103或抗mm-107存在下诱导分化。培养8天之后，与抗mm-107细胞相比，抗miR-103转染细胞包含更多的成熟脂肪细胞(图7D)，表明在无miR-103的情况下，以细胞自主的方式增强了脂肪细胞分化。通过高容量成像对脂肪细胞数量进行定量，表明源自V或SC脂肪的经抗miR-103治疗的SVF中的分化脂肪细胞分别增加约2和2.5倍(参见表39)。相反地，与Ad-GFP对照感染的SVF相比，Ad-107/GFP介导的miR-107过表达导致分化脂肪细胞的数量下降3.7倍(参见表39)。表39：抗miR-103的治疗增加分化脂肪细胞miR-103对于前脂肪细胞分化的负性调控由脂肪细胞分化标志物Ap2和PPAR-γ的基因表达分析进一步证实。这两种标志物在分化SVF中表现出增加的mRNA水平，其中与抗mm-107对照相比用抗miR-103使miR103/107沉默(参见表40)。表40：抑制miR-103/107后，脂肪细胞分化标志物增加实施例9：miR-103介导的葡萄糖摄取较小的脂肪细胞与人和啮齿动物模型中提高的胰岛素敏感度相关。为了调查脂肪细胞中的由胰岛素刺激的葡萄糖摄取是否受miR-103抑制影响，将原代脂肪细胞从抗miR-103或对照治疗的ob/ob小鼠中分离，并且体外测量胰岛素刺激的D-14C-葡萄糖摄取。在一项研究中，将原代脂肪细胞从用PBS或抗miR-103(分别以15mg/kg注射2次)治疗的7月龄ob/ob小鼠中分离。抗miR-124或抗mm-107用作对照抗miR。在禁食15小时再注射后6天将小鼠处死，在存在或不存在20nM胰岛素的情况下，将原代皮下(SC)或内脏(V)脂肪细胞组分预孵育10分钟，然后再与1mM14C示踪的葡萄糖预孵育1小时。相对于PBS或抗miR-124治疗，抗miR-103改善脂肪细胞中由胰岛素刺激的葡萄糖摄取，表明胰岛素敏感度提高。参见表41。与对照(抗mm-107或PBS)相比，在抗miR-103脂肪细胞中，用20nM胰岛素刺激后葡萄糖摄取显著升高(表41)。表41：抗miR-103改善胰岛素刺激的葡萄糖摄取SC：在没有胰岛素的情况下，抗miR-103相对于抗mm-107，P<0.01SC：在有20nm胰岛素的情况下，抗miR-103相对于抗mm-107，P<0.001V：在没有胰岛素的情况下，抗miR-103相对于抗mm-107，P<0.01V：在有20nm胰岛素的情况下，抗miR-103相对于抗mm-107，P<0.001此外，与胰岛素敏感度正相关的脂联素水平在抗miR-103治疗的ob/ob小鼠中增加(表42)，并且在注入ad-107/GFP的C57Bl/6小鼠中减少。表42：抗miR-103增加ob/ob小鼠的脂联素水平治疗品系脂联素μg/ml抗mm-107ob/ob6.20抗miR-103ob/ob8.11ad-GFPC57Bl/68.98ad-107/GFPC57Bl/66.79总之，这些数据表明在脂肪细胞中使miR-103/107沉默可提高胰岛素敏感度。实施例10：miR-103介导的脂蛋白脂肪酶水解酶活性使用酶法检测，测量用PBS或抗miR-103治疗的C57Bl/6或ob/ob小鼠的脂肪中的LPL水解酶活性。抗miR-103治疗小鼠中的LPL水解酶活性增加表明胰岛素敏感度提高。参见表43。表43：抗miR-103治疗增加LPL活性c57bl/6ob/ob抗mm-1070.340.22抗miR-1030.380.31*胰岛素敏感度提高导致胰岛素抵抗改善。因此，本文提供通过抑制miR-103和或miR-107的活性来提高胰岛素敏感度，因而改善胰岛素抵抗的方法。实施例11：在缺乏窖蛋白1基因的小鼠中对miR-103进行抑制的效果Cav1是胞膜窖中的主要蛋白质，其为位于质膜上明显的非离子型洗涤剂不溶的、富含脂质和胆固醇的血管内陷。Cav1很可能通过稳定化胞膜窖和其相关的IR来活化胰岛素信号转导。具体来说，与源自Cav-1和Cav-3的骨架域对应的肽有效地刺激针对胰岛素受体底物-1(IRS-1)的胰岛素受体激酶活性。Cav3过表达增强了293T细胞中的IRS-1的由胰岛素刺激的磷酸化，并且增加响应于胰岛素刺激的肝IR磷酸化，从而改善糖尿病小鼠的总体葡萄糖代谢。无Cav1(Cav1KO)的小鼠在摄入固型食物饲料时在表现型上是正常的。然而，当摄入高脂肪饮食时，它们由于IR信号转导减少(如由总脂肪IR蛋白质水平降低90％所证实)而患上胰岛素抵抗。我们调查了胰岛素信号转导活性是否与miR-103/107介导的Cav1表达变化相关。在ob/ob小鼠的脂肪细胞中，使用抗miR-107使miR-103/107沉默导致与抗mm-107治疗小鼠相比，Cav1蛋白质水平增加(图8C)、IRb表达增强以及pAkt水平增强(图8C)。相比之下，在分析前8天将ad-107/GFP注入腹膜脂肪中的野生型小鼠表现出Cav1表达的降低以及IRb和pAKT水平的减少(图8B；相较于注射ad-GFP，注射ad-107/GFP后的相对Cav1表达为0.4)。由于miR-107通过重组腺病毒在肝脏中的过表达导致肝胰岛素抵抗和葡萄糖耐量减低，因此研究了那些动物中的下游分子胰岛素信号转导事件。在感染ad-107/GFP的野生型小鼠的肝脏中，Cav1蛋白质水平和pAKT水平减少，而没有观察到IRb蛋白质水平的变化(图8A)。这个结果与显示miR-103的过表达可诱发肝胰岛素抵抗的表型结果和来自Cav1KO小鼠的数据一致，所述Cav1KO不显示肝脏中的IRb水平降低但是脂肪细胞中的IRb和pAkt水平降低。最后，为了表明在使miR-103/107沉默后，Cav1表达的调节造成胰岛素信号转导增加，用抗miR-103或抗mm-107治疗高脂肪喂食的肥胖小鼠或Cav1KO小鼠(每天腹腔内施用15mg/kg抗miR一次，连续2天)以研究胰岛素刺激后的胰岛素信号转导的活化。虽然与抗mm-107治疗小鼠相比，在高脂肪喂食的肥胖野生型同窝CAV1KO小鼠的脂肪中使miR-103/107沉默导致IRb、磷酸化IRb和磷酸化Akt的表达增加，但是在以抗miR-103治疗的高脂肪喂食的肥胖Cav1KO小鼠的脂肪中没有观察到活化胰岛素信号转导(图8D)。总之，这些数据表明miR-103/107通过窖蛋白介导的过程来调节胰岛素敏感度。实施例12：实验方法统计分析除在表10中条形图显示平均值±STE以外，所有条形图显示平均值±STD。使用学生t-测试计算显著性(p<0,05；p<0,01；p<0,001)。纵观实施例，除非另外指明，否则在表中表示统计学显著性：*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001。RNA提取和RNA印迹分析使用Trizol试剂(Invitrogen)提取总RNA。如Krutzfeldt等人,Nature,2005,438,685-689中描述，在14％聚丙烯酰胺凝胶剂上以15W分离5-30μgRNA。实时PCR使用2μg总RNA，以随机六聚体引物，使用SuperScriptIII逆转录酶(Invitrogen)来制备cDNA。通过定量实时PCR，使用LightCycler480SYBRGreenMasterIMix(Roche)，以Mx3005P实时PCR系统(Stratagene)来测量稳态mRNA表达。转录水平相对于GAPDH或36B4归一化。根据要求提供实时PCR的引物序列。使用TaqManmicroRNAAssays来测量miR-103、mir-107或U6的miRNA水平(AppliedBiosystems)并且PCR结果相对于U6水平归一化。荧光素酶活性的检测小鼠或人3'UTR序列以特异性引物进行PCR扩增，继之以attB接头PCR，并且使用BPClonase(Invitrogen)在pDONR221入门载体中克隆。然后，阳性克隆进一步在双重海肾/萤火虫荧光素酶pEM393目的载体中，在萤火虫荧光素酶终止密码子后克隆。将HEK-293细胞在24孔板中培养，并且每个孔用100ng最终构建体和PBS或50nmol对照或si-103双链siRNA(Sigma)进行转染，一式四份。将细胞收获并在转染后42-48h使用双重荧光素酶报道检测系统(Promega)进行检测。将结果相对于海肾荧光素酶对照归一化，并且相对于对照PBS的平均值表达。动物将所有动物模型在无病原体的动物设施中，以12h光/暗循环维持于C57BL/6背景中。将用60％脂肪(PvolimiKlibaAG)喂食8周的六至八周龄wt小鼠、或瘦素缺乏(ob/ob)小鼠、或12周龄高脂肪饮食(DIO)小鼠通过尾静脉注射PBS、抗miR、ad-GFP或ad-107/GFP(如所示)。每次注射以0.2ml中的15mg/kg体重的剂量施用抗miR，连续2天。将腺病毒以0.2mlPBS中的5x109个空斑形成单位(PFU)通过尾静脉注入小鼠。产生重组腺病毒用来表达miR-107和GFP(Ad-107/GFP)重组腺病毒通过将具有引物：5'-AATACCCGCATGGAAGCAGGCTAA-3'(SEQIDNO:17)和5'-AACATGTCTCAAGGAGAGGACGGT-3'(SEQIDNO:18)的PCR扩增miRNA前体序列插入表达GFP的穿梭载体Ad5CMVK-NpA中来产生。将不包含转基因的ad-GFP(ViraQuest)用作对照。腺病毒脂肪注射在手术暴露后，将ad-GFP或ad-107/GFP以40μlPBS中的1x109pfu浓度注入腹膜脂肪。计算机断层摄影使用动物CT扫描仪(LaTheta)扫描皮下和内脏脂肪垫。使用LaTheta软件校正和分析图像。间质血管(SV)组分和原代脂肪细胞的分离如先前描述，制备来自皮下和内脏脂肪的原代脂肪细胞和(SV)组分(Hansen等人,Mol.Endocrinol.,1998,12,1140-1149和Tozzo等人，J.Physiol.,1995,268,E956-964)。在SV细胞80％汇合时，用胰岛素、地塞米松、异丁基甲基黄嘌呤和罗格列酮诱导脂肪细胞分化(Tozzo等人)。在诱导期间第2和3天，使用5,5μg/ml浓度的抗miR治疗细胞。自动分析脂肪细胞分化将分化细胞用5％甲醛固定，然后对于脂质小滴用BODIPY染色，对于细胞核用Hoechst染色，并且对于细胞质染色用Syto60(Invitrogen)。用自动显微镜成像系统(CellWorx)对每孔拍25张照片。使用CellProfiler软件对照片进行分析。葡萄糖摄取如所描述，测量在存在或不存在20nM胰岛素刺激的情况下的[14C]峰值葡萄糖摄取(Tozzo等人)。脂肪细胞大小根据标准程序进行5％多聚甲醛固定的脂肪组织的10μm切片的苏木精和曙红染色(例如Chen和Farese,J.Lipid.Res.,2002,43,986-989)，并且使用CellProfiler软件分析图像。每只动物测量至少2000个脂肪细胞以测定脂肪细胞大小。葡萄糖、胰岛素、胆固醇、TG和NEFA测量使用自动血糖监测仪(GlucometerElite,Bayer)测量血糖值。使用敏感大鼠胰岛素RIA试剂盒(Linco)测量血浆胰岛素。以c.f.a.s.作为标准(Roche/Hitachi)，分别以Chol或Trig/GB试剂测量胆固醇和TAG。NEFA以NEFA-HR(2)R1/R2套组(Wako)定量。葡萄糖、胰岛素和丙酮酸耐量测试通过在针对葡萄糖和丙酮酸禁食过夜(如图中所示)或对胰岛素禁食6h后，分别腹腔内注射葡萄糖(盐水中2g/kg体重)、胰岛素(0.75个单位/kg体重)或丙酮酸盐(盐水中2g/kg体重)来进行葡萄糖、胰岛素或丙酮酸耐量测试。在注射之前(时间＝0)和注射之后15、30、60和120min时测量血糖水平。细胞培养、感染和转染将Hepa1-6、3T3-L1或HEK293细胞保持于含有补充以10％FBS和青霉素/链霉素的4.5克/升葡萄糖的生长培养基达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Invitrogen)中。将Hepa1-6和3T3-L1保持于涂有胶原的板上。将Hepa1-6用生长培养基中的1:1000稀释度的5x1010PFU病毒制剂的ad-GFP或ad-107/GFP感染36h。将HEK293细胞以生长培养基中的5,5μg/ml浓度的抗miR转染，或使用Lipofectamine2000(Invitrogen)以PBS、si-103或si-141转染。蛋白质印迹法和抗体将细胞以冰冷PBS洗涤，并且在裂解液(10mMTris-HCl(pH值8.0)、140mMNaCl、1％TritonX-100、1mMEDTA和蛋白酶抑制剂混合物(Roche)和Halt磷酸酶抑制剂(ThermoScientific))中在4℃下萃取。将蛋白质通过8-12％SDS-PAGE分离，转移到硝化纤维素滤器上，并且以下列抗体检测：小鼠单克隆抗y-微管蛋白(Sigma-Aldrich)、兔多克隆抗胰岛素受体b亚单位(C-19):sc-711(IRb)；抗p-胰岛素受体b亚单位(Tyr1162/1163):sc25103(p-IRb)；抗窖蛋白1(N20):sc-894；和抗-GM103(B10):sc-55591(SantaCruzBiotechnology)；抗p-AKT、抗AKT、抗p-S6BP；抗p-GCK3(CellSignaling)。蔗糖密度梯度分馏和胰岛素刺激将Ad-GFP或ad-107/GFP感染的Hepa1-6细胞在没有胎牛血清的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基中血清饥饿12h，以或不以生长培养基中的500nM胰岛素刺激15min，刮涂于冰冷PBS中，并且重新悬浮于含有250mM蔗糖、4mMHEPES(pH7,4)和蛋白酶和Halt磷酸酶抑制剂(ThermoScientific)的1,5ml均质化缓冲液中。将细胞悬浮液在密封的杜恩斯匀浆器中匀浆化25次，并且将在1000rpm下10min后的核周上清液(PNS)从顶部加载于0.4-2M连续蔗糖密度梯度(例如Ort等人,Eur.J.CellBiol.,2000,79,621-630)，并且在4℃下用Beckman超速离心机以25000rpm(100000g)离心18h。对于浮选梯度实验，将PNS与85％蔗糖以1:1混合，并且将1ml混合物从底部加载直到最终5％(2ml)、30％(5ml)和42,5％(1ml)蔗糖的不连续蔗糖梯度，并且在4℃下使用Beckman超速离心机将其在SW41转子中以39000RPM离心19h。从顶部收集0.5ml组分，用1.5体积的乙醇在-80℃下沉淀过夜，用70％乙醇洗涤并重新悬浮于含有2xSDS的加样缓冲液中。前面具体实施方案的描述如此全面地展示本发明的一般性质，使得其他人通过应用当前知识，无需过多实验并且不背离一般概念即可容易地修改和/或改编此类具体实施方案以用于各种应用，因此，此类改编和修改应该并且预期包含在所公开实施方案的等同物的含义和范围内。虽然本发明已结合其具体实施方案得以描述，但是很明显许多替代、修改和变化将为本领域技术人员所显而易见。因此，预期其包含属于附加权利要求书的精神和广泛范围内的所有此类替代、修改和变化。