专利名称：新的药用甾体及其制备方法和中间体，以及含有这些甾体的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的甾族化合物，其制备方法和中间体、其作为药物和药物组合物成分的应用。所述新甾族化合物在17位含一个螺环，该螺环带3、4或6条键。
本发明的主题是通式(Ⅰ)的产物及其盐，通式(Ⅰ)为
式中R1代表任意取代的碳环或杂环芳基或芳烷基，R2处于α或β位，代表含1至18个碳原子的烃基，螺环醚的波浪线表示氧原子可处于α或β位，X代表(CH2)n-基，其中n代表整数1、2或4，或X代表-CH＝CH-CH2-CH2基，环A和环B具有下述之一的结构a)A和B代表基团
其中R′和R″，它们可相同或不同，代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基;或b)A和B代表基团
其中Re代表任意取代的氢原子、具有1至6个碳原子的任意取代的烷基，或酰基或c)A、B和C代表基团
d)A和B代表基团
e)A和B代表基团
当X代表-CH2-时，R′和R″最好各自代表氢原子。
当R1代表任意取代的碳环芳基或芳烷基时，最好是苯基或苄基。这些芳族基团可在邻位、间位或对位被下述一种或多种基团所取代，该取代基团包括最好含1至8个碳原子的烷基最好含1至8个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、链烯氧基，如乙烯氧基或烯丙氧基，所有这些基团都可以是任意取代的一个或多个卤原子，如氟、氯、溴、碘，最好是氟或氯一个或多个羟基、三氟甲基、具有1至6个碳原子的酰基，例如乙酰基、丙酰基、任意酯化的羧基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、具有1至8个碳原子的烷硫基，例如可任意氧化呈亚砜或砜之形式的甲硫基，乙硫基由一个或多个胺或含1至8个碳原子的可任意取代的烷基单取代或双取代的氨基，例如甲氨基、二甲氨基和双(氯乙基)氨基，所述氨基或单取代或双取代的氨基可任意氧化成N-氧化物，氨基包含在杂环中，杂环中任意含有选自由氧、氮和硫形成的基团，例如吗啉代或哌啶子基等基团当然芳基或芳烷基可被下述各种基团所混合取代，例如2-甲基-硫乙氧基、3-氟基、4-二甲氨基R1还可代表由所述各种基团取代的杂环芳基。可以例举的基团包括噻吩基、呋喃基、异噻吩基、异呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡啶基或哌嘧基和专家公知的杂环。
作为芳基环上的取代基，还可考虑的是诸如下列基团之一的氨基取代的烷基，例如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、甲基(二甲氨基乙基)氨基;和诸如二甲氨基乙氧基的氨基取代的烷氧基。
还可例举的基团是含一个硅原子的基团，例如三甲基甲硅烷基苯基。
上述例举的含一个氮原子或硫原子的基团可被氧化。
一般情况下，优选的产物是其中R1含一个杂原子、最好是含氮或硫的产物。
在R1的各种基团中，可例举的基团如下
基团R2最好代表含1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基。
较理想的是，R2代表甲基或乙基。
尤其理想的是，R2代表甲基。
基团R2可处于α位或β位。优选的产物是其中R2处于β位的产物。在后一的情况下，螺环醚官能团的氧原子处于17β位。
当R含羧基官能团时，该羧基可成盐化。在可能的盐类中，可例举的盐包括;钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐或铵盐等。在有机碱中，可例举的碱包括甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺。
当R1含可被酸成盐的官能团、尤其是氨基官能团时，可得酸式加成盐。
本发明涉及到可盐化的式(Ⅰ)化合物的酸式加成盐，例如，同下述酸之一一起形成的盐，这些酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、二羟乙酸、天冬氨酸、链烷磺酸(例如甲烷磺酸或乙烷磺酸)、芳基磺酸(例如苯磺酸或对甲苯磺酸)以及芳基羧酸。
在式(Ⅰ)产物中，优选产物为相应于式(Ⅰ′)的产物及其盐，式(Ⅰ′)为
式中R1代表任意取代的碳环或杂环芳基或芳烷基，R处于β位，代表含1至18个碳原子的烃基，螺醚的氧原子处于17-β位，X代表-(CH)基团，其中n代表整数2或4，或X代表-CH＝CH-CH2-CH2-基团。在式(Ⅰ)产物中，同样优选的产物是其中R1代表芳基或芳烷基的产物及其盐。所述芳基或芳烷基带有一个胺官能团
其中R3和R4各自代表含1至8个碳原子的伯、仲或叔烷基，或R3和R4同与之连结的氮原子一起形成杂环，该杂环任意含有另一个杂原子，所述杂原了选自由氧、氮、硫和硅形成的基团，或带有甲硫基或乙硫基官能团的芳基。
在例举的后者产物中，尤其理想的是其中R1为苯基的式(Ⅰ)产物(该苯基取代基处于对位)及其盐以及其中R代表下列之一基团的式(Ⅰ)产物
在R1的值中，以下列基团为较优，它们是
实施例中将详细描述的化合物是优选的式(Ⅰ)产物。在所述的产物中，以下述产物为较优-(17R)11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮。
-(17R)11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮。
本发明的另一个主题是制备上述式(Ⅰ)产物的方法，其特征在于a)为制备式(ⅠA)产物，使式(Ⅱ)产物与能够释放酮官能团的脱水剂反应，以获得其中R′和R″代表氢原子的式(ⅠA)产物，并且需要时，使其中R1含硫原子或氮原子的式(Ⅰ)产物氧化，以获得其中R1含有能氧化成亚砜或砜的硫原子或含有能氧化成N-氧化物氮原子的产物，并且需要时，使式(ⅠA)产物与强碱反应，然后同烷基卤反应，以获得其中R′和/或R″代表具有1至4个碳原子的烷基，式(ⅠA)为
式中R1和R2具有与上述相同的意义，R′和R″各自代表氢原子或烷基，或其中之一代表氢原子，另一代表烷基，式(Ⅱ)为
式中K代表一个保护的酮基团;
b)为制备式(ⅠB)的产物，使式(ⅠA′)产物同芳构化剂反应，然后，需要时，使其中Re为氢原子的式(Ⅰ)产物同烷基化剂反应，式(ⅠB)为;
式中R1、R2和RB具有与上述相同的意义，式(ⅠA′)为
式中R1和R2的意义如上所述c)为制备式(ⅠC)的产物，使式(ⅠA′)产物同酰化剂反应，然后同皂化剂反应，式(ⅠC)为
式中R1和R2的意义如上所述;
d)为制备式(ⅠD)的产物，使式(ⅠA′)的产物与环氧化剂反应，式(ⅠD)为
式中R1和R2的意义同上;
e)为制备式(ⅠE)的产物，使羟胺与式(ⅠA′)的产物反应，式(ⅠE)为
式中R1和R2的意义同上f)需要时，将式(ⅠA)、(ⅠB)、(ⅠC)、(ⅠD)和(ⅠE)的产物进行成盐。
在实施上述过程的优选方法中，最好采用磺酸树脂(酸式)，如市售的带聚苯乙烯载体或带苯乙烯/丁二烯/苯聚合物载体的磺酸型树脂，用能释放酮官能团的脱水剂，进行式(Ⅱ)产物淖Ｈ欢部梢栽诘图读赐榇贾胁捎弥钊缪嗡峄蛄蛩嶂嗟奈藁幔蛟谝宜嶂屑尤敫呗人幔蛘咴谒 二氯甲烷混合物中加入磺酸对甲苯磺酸或硫酸氢钾。
式(Ⅱ)中，K可代表缩酮基团，例如二甲基缩酮、二氧乙烯、2，2-二甲基丙烷-1，3二氧，相应的酮缩硫醇、肟或甲基肟。
使式(Ⅰ)产物起氧化反应的氧化剂或为获得式(ⅠD)产物而用于反应的环氧化剂最好是过酸，如偏氯过苯甲酸、过乙酸或过苯二甲酸。也可单独或在有六氯丙酮或六氟丙酮存在下使用过氧化氢。当然，根据能被氧化的官能团的数目，可采用一当量或一当量以上的氧化剂。
例如，若要将R1所含的硫原子氧化成砜，必须采用至少为两当量的氧化剂。
作用于式(ⅠA)产物的强碱可以是碱金属酰胺，例如可任意在反应处制备的氨基钠或氨基锂;
所用的烷基卤最好是诸如甲基碘之类的碘化物;
制备式(ⅠB)产物的芳构化剂最好是酰基卤，例如乙酰溴，或者为酸酐，例如乙酸酐，或为两者的混合物按常规方法，任意对式(ⅠB)产物酰化，并酰化将式(ⅠC)产物的酰化反应;最好采用酰基卤;
按常规方法，任意地将式(ⅠB)产物烷基化，例如，可采用烷基囟;
制备式(ⅠB)或式(ⅠC)产物的皂化剂最好是强碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾，并且在诸如甲醇或乙醇之类的低级醇中进行反应;
采用呈盐形式的形式的，最好是盐酸形式的，于回流温度下，在醇中进行反应，由式(ⅠA′)产物形成肟。
在标准条件下进行成盐化。例如，可在氢氧化乙醇钠的存在下实施操作。也可采用钠盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或酸式碳酸钠或酸式碳酸钾。
还可以在常规条件下用酸来成盐化。例如，在醚溶液中，最好利用盐酸实施操作。
本发明另一个主题是制备如上所定义、其中X代表-(CH2)4-或-CH＝CH-CH2-CH2-基团的通式(Ⅰ)产物的方法，其特征在于将式(Ⅲ)产物同环化剂作用，以获得式(Ⅰ″A)产物，式(Ⅲ)为
式中R1和R2的意义如权利要求1所述，虚线表示在两个碳之间可能存在一个双键，式(ⅠA″)为
相对应于式(ⅠA)产物，其中R′和R″各自代表氢原子、X代表基团-(CH2)4和-CH＝CH-CH2-CH2-，按前面所述方法，将式(ⅠA″)产物转化为相应的式(ⅠA)产物，并转化为式(ⅠB)、(ⅠC)、(ⅠD)和(ⅠE)产物，其中R′或R″之一或R′和R″均代表具有1至4个碳原子的烷基。
在实施上述反应的一个优选方法中，作用于式(Ⅲ)产物的环化剂最好是有吡啶存在的甲苯磺酰氯;也可采用甲磺酰氯。
从药理观点看，式(Ⅰ)产物及其药物上可接受的盐是特别有价值的产物。
对激素受体所作的研究表明，所述产物显示了拟孕酮或抗拟杂酮、雄激素和抗雄激素等活性。
式(Ⅰ)产物特别具有显著的抗拟孕酮的活性。
如下述试验结果显示，式(Ⅰ)产物还具有抗糖(肾舷伲┢ぶ始に氐幕钚浴 然而，某些产物的抗拟孕酮活性大于其抗糖(肾上腺)皮质激素的活性。
具有抗拟孕酮活性的式(Ⅰ)产物及其药物上可接受的盐可用作避孕剂;它们可用于抗激素失调。
式(Ⅰ)的某些产物及其药物上可接受的盐还具有拟孕酮性质，也可用来治疗闭经、痛经和黄体酮缺乏症。
因此，式(Ⅰ)产物及其药物上可接受的盐可用作药物，主要用于抗糖(肾上腺)皮质激素的副作用它们也可用来治疗由于糖(肾上腺)皮质激素引起的胃酸过多症，尤其可防治衰老，更适于抗高血压、动脉粥样硬化、骨质巯松、糖尿病、肥胖以及免疫抑制和失眠症等。
式(Ⅰ)产物及其药物上可接受的盐具有抗雌激素的性质，可用于治疗前列腺肥大和前列腺癌、雄激素过多症、贫血和痤疮。
式(Ⅰ)产物及其药物上可接受的盐还具有抗增生的性质，因此可用来治疗与激素有关的一类癌症，尤其是乳房癌及其转移瘤。这些性质使所述产物及其盐还可用于治疗良性肿瘤。
式(Ⅰ)的某些产物及其药物上可接受的盐具有雌激素和/或抗雌激素的性质。这种抗雌激素性质使其可用于治疗与雌激素有关的一类癌症。
所述式(Ⅰ)产物及其药物上可接受的盐所提供的雌激素性质还可使它们用于治疗与雌酮不足有关的疾病，例如闭经、痛经、重复流产。经前疾病以及治疗绝经。
因此，本发明的主题是作为药物的药物上可接受的式(Ⅰ)产物及其药物上可接受的盐，所谓“药物上可接受”是指在所用剂量下是无毒的。
本发明的主题尤其是作为药剂的上述优选产物，更具体的是具有下述命名的产物，即-(17R)11β-〔4-(二甲基氨基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮。
-(17R)11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮。
有效剂量随所治疗的疾病和给药方式而变。例如，就成人的口服给药而言，每天的剂量可在10mg至1g之间变化。
如上所述，新颖式(Ⅰ)产物及其盐可作为活性物质(至少含所述产物的一种)，用于制备药物组合物(至少含所述产物的一种)。
可经过消化、非肠道或局部给药等途径使用式(Ⅰ)产物及其盐。它们可以单一剂型式以糖衣片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂和可注射的制剂、软膏、乳膏剂、凝胶剂来使用。这些药剂可按标准方法制成。
可将活性物质与这些药物组合物中常用的赋形剂混合。所述赋形剂包括滑石粉、阿拉伯树脂、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可白脱、含水的或不含水的赋形剂、动物脂肪物质或植物物质、石蜡衍生物、乙二醇、各种湿润剂、分散剂或乳化剂和防腐剂。
因此，本发明的主题是至少含有一种式(Ⅰ)产物或其药物上可接受的盐作为活性成份的药物组合物。
本发明的主题还包括新颖的工业用产物、尤其是用来制备式(Ⅰ)产物的新颖工业用产物式(Ⅱ′)的产物，
式中R1、R2和K的意义如上所述，X′代表-(CH2)m-，其中n1＝2或4，或X′代表-CH＝CH-CH2-CH2-。
将式(Ⅳ)的相应产物环化，可制得式(Ⅱ′)的产物，式(Ⅳ)为
这时X′代表-(CH2)m-，其中n1＝2或4，或X′代表-CH＝CH-CH2-CH2。
在强碱存在下，经过对式H-C＝C-(CH2)2OH或CH3CO2AlK(Alk＝C1-4烷基)衍生物的这些产物作用，随后，需要时，用常规方法，如层析法，将所得的异构体混合物分离，式(Ⅳ)产物本身可从式(Ⅴ)产物制得，式(Ⅴ)为
然后，将其中环D具有如下结构式的所得产物进行主要产物(1)所需的部分或全部氢化，以获得式(Ⅳ)的产物，式(Ⅳ)中X′分别代表-CH＝CH-CH2-CH2-或-(CH2)m，其中n1代表数字4。上述环D的结构式为
将式(2)产物与还原剂反应，以获得其中X′代表-(CH2)2-的式(Ⅳ)产物。
在强碱存在下，通过囟代三甲基锍与式(Ⅴ)产物反应，可制得其中X代表-(CH2)-的式(Ⅱ)产物。
有关制备这类产物的若干方法见欧洲专利EP0，192，598。
按以下方法，还可制得式(Ⅱ′)产物，即将式(Ⅵ)的产物同式H-C＝C-(CH2)2OH的产物反应，以得到含有与上述产物(1)的相同环D的产物，然后将该产物进行部分或全部氢化反应或使式(Ⅵ)产物同式CH3CO2AlK产物反应，以获得含有与上述产物(2)的相同环D的产物，然后将该产物与还原剂反应，以获得式(Ⅶ)的产物，并且将式(Ⅶ)产物与环化剂反应，以获得式(Ⅷ)的产物，将式(Ⅷ)的产物同环氧化剂反应，得到式(Ⅸ)的产物，并且将式(Ⅶ)产物与选自下述基团的试剂反应，得到所期望的式(Ⅱ′)产物，所述试剂为亚铜盐或铜盐的(R1)2CuLi.R1MgHAL.或(R1)CuCNLi2，式(Ⅵ)为
式(Ⅶ)为
式中X1和R2具有前述的意义，式(Ⅷ)为
其中R2和X′具有上述意义，式(Ⅸ)为
在实施上述反应的一种优选方法中，将式(Ⅳ)产物环化成式(Ⅱ′)产物的环化剂是吡啶中的甲苯磺酰氯和甲磺酰氯。
最好在叔丁酸钾或甲基锂存在下，于四氢呋喃之类的溶剂中，将式H-C＝C-(CH2)2OH产物同式(Ⅴ)产物反应。
最好在二异丙酰胺化锂存在下，于四氢呋喃一类的溶剂中，实施式CH3CO2Alk(其中Alk最好是叔丁基)产物的反应。
例如，在苯或苯/乙醇混合物中，通过甲醇和钯-炭混合或通过氯代三苯基膦基铑，并通入氢气，使产物(1)完全氢化。在钯-硫酸钡存在下，于乙酸乙酯溶剂中，可进行部分氢化。所述的钯-硫酸钡是受喹啉或三乙胺一类的胺中毒。
最好用氢化铝锂，于四氢呋喃中，实施产物(2)的还原。
最好在叔丁酸钾存在下，在诸如四氢呋喃和二甲亚砜之类的溶剂中，或在这类溶剂的混合物中，经碘化三甲基锍作用，使之在17.20位形成环氧化物。
将上述式(Ⅳ)产物同能释放酮官能团的脱水剂反应，可制得式(Ⅲ)产物。所述脱水剂选自上述试剂，尤其是甲醇中的稀乙酸或盐酸。
此外，可用上述式(Ⅰ)产物实施这一反应，无需离析产物(Ⅳ)，将式(Ⅰ)产物分或全部氢化，继之使酮官能团去保护。
将式(Ⅷ)产物转化为式(Ⅸ)产物的环氧化反应试剂是六氟酮中的过氧化氢，通过层析法，分离不需要的β异构体。
用于与式(Ⅸ)产物反应的试剂最好是氯化亚铜存在下的RMgBr产物。
下文实验部分将介绍若干这一类的制备实例。
下述实施例用于说明本发明，而不是限制它，此外，以下产物也构成本发明的一部分内容。
式(ⅠA′)产物为
式中R1、R2和X具有以下的值，螺环醚的氧原子是处于17β位。
实施例1(17R)11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮步骤A(1，1-二甲基乙基)3，3-〔(1，2-乙烷二基)双氧〕17β-羟基19-失碳17α-孕甾烷-5(10)，9(11)-二烯-21-酯将含有568cm二异丙酰胺锂(滴定浓度0.51M)的1.4升四氢呋喃溶液冷却至-73℃，于-73℃/-72℃下，在20分钟内，导入37.3cm3乙酸叔丁酯，在-73℃下搅拌一小时。使温度升至-60℃，在30分钟内，导入于260cm3四氢呋喃中，含17.38g雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮的环3，3-(1，2-乙烷二基)乙缩醛，然后于-60℃搅拌1小时20分钟。
将介质温度升至0℃，在15分钟内，加入520cm氯化铵饱和水溶液。室温下搅拌一小时并滗析后，用二氯甲烷萃取水相。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机相，干燥，蒸干。经硅色谱法提纯残留物，用环己烷-乙酸乙酯-三乙胺的混合物(95-5-0.001)洗脱，分离出所期望的产物20.3g。
NMR光谱(CDCl3+1滴C5D5N)3.97ppm亚乙二氧基的3位H5.6ppmH110.9ppmH184.55ppmOH1.47ppmtBu的H按House和coll.J.Org.Chem，43，704(1978)中介绍的方法制备二异丙酰胺锂。
由68cm3二异丙胺开始，在溶液(滴定浓度0.51M)中得到所期望的产物。
步骤B;17.21-二羟基19-失碳17α-孕甾烷-5(10)，9(11)-二烯-3-酮的环(1，2-乙烷二基)乙缩醛在惰性气氛下，将20.3g前面步骤的产物溶于400cm3四氢呋喃中，于+18℃/+22℃，在5分钟内，加入14.38g氢化铝锂。用一小时将全部混合物加热至40℃。冷却至+15℃/+20℃后，加入600cm3二氯甲烷，使化合物的温度达到0℃/+5℃，缓慢加入130cm3碳酸氢钠饱和水溶液。将所得沉淀物过滤，经用二氯甲烷研磨洗涤。滗析滤液，用二氯甲烷萃职了水相。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机相，干燥，蒸干。用醚研磨残留物，分离，减压干燥，得到12.47g所期望的产物。
NMR光谱(CDCl3+1滴C5D5N)3.96ppm亚乙二氧基的H5.59ppmH110.88ppmH183.97ppmH213.33ppmOH的H步骤C螺(雌-5(10)，9(11)-二烯-17，2′螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮的(17R)环(1，2-乙烷二基)乙缩醛将12.47g步骤B的产物溶解于250cm3吡啶中。逐渐加入24.94g甲苯磺酰氯，于室温下搅拌两小时。加入冰和水，用乙酸乙酯进行萃取。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机相，干燥，用甲苯捕集水分至干燥。将19.80g所得甲苯磺酸盐放入含890cm3氢氧化钾-5%乙醇的悬浮液中，回流下搅拌40分钟。减压蒸出乙醇，加入水和冰，搅拌10分钟。分离沉淀物，用水洗涤直至呈中性，溶解于二氯甲烷中，滗析水后，将余物干燥，蒸干。经硅色谱法提纯残留物，用环己烷-乙酸乙酯-三乙胺90-10-0.001洗脱，分离出所期望的产物8.97g，m.p.＝136℃。
NMR光谱(CDCl3)3.99ppm亚乙二氧基的H5.64ppmH11
0.76ppmH184.30至4.50ppmH21步骤D5α，10α-环氧基螺(雌-5(10)，9(11)-二烯-17，2′-2螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮及其5β，10β-环氧基异构体的(17R)环(1，2-乙烷二基)乙缩醛将步骤C中得到的8.97g产物溶解于180cm3二氯甲烷中，加入9cm3六氢丙酮，将混合物冷却至-30℃。于-33℃/-31℃下，在15分钟内，导入27cm50%过氧化氢，于0℃/+2℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入300cm碳酸氢钠饱和溶液中，于+15℃/+20℃加入硫代硫酸钠，直至无过氧化物存在。滗析后，用二氯甲烷萃取水相，用水和氯化钠饱和水溶液洗涤有机相，干燥，蒸干。经过硅色谱法提纯残留物，用环己烷-乙酸乙酯-三乙胺80-20-0.001洗脱，分离出1.82g 5β，10β-环氧基产物和5.36g 5α，10α-环氧基产物。
IR光谱(CHCl3)α环氧基973cm-1823cm-1β环氧基981cm-1830cm-1NMR光谱(CDCl3)α环氧基0.76H183.92ppm缩酮6.09ppm H114.30至4.46ppm H21β环氧基0.75ppm H183.91ppm缩酮5.92ppm H114.30至4.46ppmH21步骤E5α-羟基11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕螺-(雌-9-烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧乙烷)-3-酮的环(1，2-乙烷二基)乙缩醛在惰性气氛下，将0.861g步骤D中得到的5α-10α环氧基溶解于18cm3四氢呋喃中，加入24mg氯化亚铜。冷却至0℃/+5℃后，在30分钟内导入8.3cm3含4-二甲氨基苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.87M)，并且在同一温度下搅拌一小时。在+15℃/+20℃下，将反应混合物倒入40cm3氯化铵包含和水溶液中。搅拌10分钟并滗析后，用乙酸乙酯萃取水相。用氯化钠饱和溶液洗涤有机相，干燥，蒸干。经硅色谱法提纯残留物，用环己烷-乙酸乙酯-三乙70-30-0.001洗脱，分离出1g所期望的产物，m.p.＝178℃。
NMR光谱(CDCl3)4.00ppm亚乙二氧基的H2.91ppm二甲氨基的H4.28至4.45ppmH11和H210.40ppmH184.31ppmOH步骤F(17R)11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮将0.944g步骤D制得的产物溶解于6.6cm370%乙酸中，加热至41℃/43℃，搅拌2小时15分钟。冷却至0℃/+5℃后，加入氨，使pH值大于8，并用二氯甲烷萃取。用氯化钠饱和液洗涤萃取液，并蒸干。经硅色谱法提纯残留物，用环己烷-乙酸乙酯80-20洗脱，分离出0.468g所期望的产物。从异丙醇中重结晶后，该产物在108℃下熔化。
IR光谱(CHCl3)共轭酮1654cm-1
C＝C1612cm-1芳香氢1561cm-1UV光谱(EtOH)Max.260nmε＝17，400Max.302nmε＝20，500EtOHHCl0.1NMax.300nmε＝18，900Infl.218-240nmNMR光谱(CDCl3)2.92ppm二甲氨基的H5.76ppmH40.48ppmH184.40ppmH11和H21～6.67芳香氢7.07实施例2917R)11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺-(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮步骤A5α-羟基11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺-(雌-9-烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮的(17R)环(1，2-乙烷二基)乙缩醛在惰性气氛下，用15分钟，将55.3cm34-(甲硫基)苯基镁的四氢呋喃(滴定浓度0.81M)和0.148g氯化亚铜冷却至0℃/+5℃。于+3.5℃/+5℃下，用25分钟，导入5.36g5α，10α-环氧基螺(雌-5(10，9(11)-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮的(17R)环(1，2-乙烷二基)乙缩醛在53cm3四氢呋喃中的混合物，并在0℃/+5℃下将全部混合物搅拌一个半小时。然后按例1步骤E的方法进行操作，得到0.24g所期望的产物。
NMR光谱(CDCl3)2.46ppmH3C-S3.9至4.1ppm亚乙二氧基的H0.38ppmH184.30至4.45ppmH11，H21和OH7.16ppm芳香氢步骤B(17R)11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺-(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮将2g步骤A的产物溶解于40cm3乙醇、2g Amerlite IRC 84树脂(Rohn Haas)中，在惰性气氛下，将全部混合物回流加热7小时。室温下，将树脂和产物的混合物分离，用乙醇和二氯甲烷清洗;将滤液蒸干，得到1.194g所需产物，m.p.＝154℃。从99.8%乙醇两次重结晶后，得到熔点为160℃的产物。
IR光谱(CHCl3)C＝01653cm-1C＝C1603cm-1芳香氢 1556cm-11493cm-1UV光谱(EtOH)Max.260nmε＝16，500Max.300nmε＝20，000NMR光谱(CDCl3)5.77ppmH42.46ppmS-CH30.44ppmH18
4.3至4.5ppmH217.12ppm芳香氢7.18ppm实施例3(17S)11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3′，4′，5′，6′-四氢螺(雌-4，9-二烯-17，2′(2H)吡喃)-3-酮步骤A5α，17β-二羟基11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17α-(4-羟基1-丁炔基)乙缩醛将5g叔丁酸钾溶解于20cm3无水四氢呋喃中，冷却至-5℃后，用5分钟时间，导入1.9g 5α-羟基11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕雌-9-烯-3-酮的环(1，2乙烷二基)乙缩醛。搅拌10分钟后，在15分钟内导入2.4cm33-丁醇的20cm3四氢呋喃溶液，并将全部混合物倒入200cm3磷酸一钠饱和液中。然后用二氯甲烷萃取水相，干燥。并蒸干。经硅色谱法提纯残留物，先后用环己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)、乙酸乙酯-1%氨洗脱，回收1.775g所期望的产物。
NMR光谱(CDCl3+1滴C5D5N)2.90ppm二甲氨基的H3.97ppm亚乙二氧基的H0.5ppmH183.73ppmCH2-OH6.62和7.04ppm芳香氢步骤B11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羟基17α-(4-羟丁基)雌-4，9-二烯-3-酮在0.4g钯/炭存在下，将871mg步骤A得到的产物置于40cm甲醇中氢化。过滤并除去溶剂后，将残留物溶解于10cm10%乙酸中，于45℃搅拌一小时。用碳酸钠饱和水溶液中和后，用二氯甲烷进行萃取。使有机相干燥，减压蒸干。经硅色谱法提纯残留物，用乙酸乙酯洗脱，得到640mg所期望的产物。
IR光谱(CHCl3)
步骤C(17S)11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕3′，4′，5′，6′-四氢螺(雌-4，9-二烯-17，2′(2H)吡喃)-3-酮将含有788mg步骤B中得到的产物和15cm3无水吡啶的溶液冷却至0℃，加入1.5g甲苯磺酰氯，于室温将全部混合物搅拌一小时。加入30cm3冰，然后用14.5cm3浓盐酸将混合物中和。用二氯甲烷萃取水相，干燥，并蒸干。通过硅提缁残留物，用二氯甲烷-丙酮(95-5)洗脱，回收0.2g所期望的产物。
NMR光谱(CDCl3)2.90ppm二甲氨基的H4.33ppmH110.53ppmH183.46和3.74ppm-CH2O5.74ppmH47.02和6.64ppm芳香氢实施例4
(17S)11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕螺〔雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮按例2步骤B的方法，从带有AmberliteIRC84树脂的2.42g11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕5α-羟基螺(雌-9-烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮的环(1，2-乙烷二基)乙缩醛开始进行操作。
冷却后，将树脂过滤，用60cm3乙醇漂洗，并蒸干。在30cm3异丙醚中研制残留物，并于40℃下搅拌。剧冷后，分离，用异丙醚漂洗，减压干燥，得到0.844g所期望的产物。从母液中再回收0.273g产物，m.p.＝228℃。
经硅色谱法提纯，以环己烷-乙酸乙酯(70-30)洗脱，分离得到第一批产物0.750g。m.p.＝234℃。〔α〕＝+270℃±3.5℃(C＝0.5%CHCl)。
NMR光谱(CDCl3)2.92ppm二甲氨基的H5.8ppmH44.33ppmH110.6ppmH182.63和2.98ppm环氧乙烷的氢6.67和7.01ppm芳香氢实施例5(17S)11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺-(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮步骤A5α-羟基11β-〔4-(甲硫基)苯基〕雌-9-烯-3，17-二烯的环3，3-(1，2-乙烷二基)乙缩醛将0.672g氯化铜、0.212g氯化锂、165cm无水四氢呋喃和16.5g5α，10α-环氧-雌-9-(11)烯3，17-二酮的环3，3-(1，2-乙烷二基)乙缩醛冷却至-6℃，在1小时15分钟内，逐渐滴入100cm30.75M溴化4-(甲硫基)苯基镁溶液。在惰性气氛下，于-10℃，将全部混合物搅拌一小时用10分钟，搅拌加入100cm3氯化铵饱和液。
用乙酸乙醋进行萃取;用水洗涤萃取液，干燥，减压蒸干。将残留物溶于少量己烷，分离，用己烷洗涤。于60℃减压干燥一小时后，得到22.2g粗制产物。m.p.＝202℃。
如上所述，经硅层析，用环己烷-乙酸乙酯(1-1+0.001三乙胺)洗脱，从乙酸乙酯中重结晶，得到熔点为209℃的产物。
步骤B11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺〔雌-9-烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮的(17S)环(1，2-乙烷二基)乙缩醛将12.7cm30.9M叔丁酸钾溶液、22cm3四氢呋喃和27cm3无水二甲亚砜冷却至5℃。在数分钟内，加入2.20g碘化三甲基锍，并于5℃下搅拌30分钟。然后于5℃下，在7分钟内，将上述得到的2.45g产物倒入30cm3无水四氢呋喃中，并于0℃/+5℃，将全部混合物搅拌一小时。将反应混合物倒入300cm3水中，用乙酸乙酯萃取。用氯化钠饱和水溶液洗涤萃取液，干燥，蒸干。用15cm3乙醚溶解残留物，急冷，分离，用最低量冷乙醚研制，减压干燥，得到2.1g所期望的产物。m.p.＝130℃(瞬间的)。
IR光谱(CHCl3)OH3508cm-1芳香氢1592cm-11555cm-11493cm-1步骤C(17S)11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮在惰性气氛下，将2.1g步骤B得到的产物溶解于100cm3乙醇中。加入4.2gAmberliteIRC84树脂(RHOMHAAS)，使全部混合物回流15小时30分钟。冷却后，将混合物过滤，用乙醇洗涤，蒸发滤液。冷却一小时后，将产物分离，用最低量的冷乙醇研制，减压干燥。分离出0.49g所期望的产物。m.p.＝121-122℃。
从乙醇-二氯甲烷混合物(4-5)中重结晶，得到熔点为122℃的产物，随后达到167℃。
UV光谱(EtOH)MW406.6Max.259nmε＝15，700Max.300nmε＝18，700MNR光谱(CDCl3)2.43ppmCH3S5.76ppmH44.32ppmH110.55ppmH182.61和2.94ppm环氧乙烷氢7.02和7.13ppm芳香氢本发明产物的药理研究本发明产物对激素受体的活性之研究doe兔的子宫孕激素受体对体重为约1kg的未成年doe-兔经皮肤施用25g雌二醇。治疗后第五天将动物处死，取出子宫，采用Potter特氟隆皿，于缓冲溶液TS(Tris 10mM，蔗糖0.25M，HCl pH7.4)中，在0℃下称重并均化(每50ml TS含1g组织)。然后，于0℃，将匀浆超速离心(105，000g×90分钟)。利用恒定浓度(T)的氚化产物R(17，21-二甲基19-失碳4，9-孱二烯-3 0-二酮)，在浓度(0-2500×10-9M)不断上升的冷却R或孕激素或受试产物的存在下，将由此得到的上清液等分于0℃保温若干t(时间)。然后，通过葡聚糖碳吸附技术，测定各保温液中结合的氚化R(B)的浓度。
大鼠胸腺的糖(肾上腺)皮质激素受体将体重为160至200g的Sprague-Dawley EPOS雌性大鼠的肾上腺切除。4至8天后，将动物处死，取其胸腺，采用Potter聚四氟乙烯皿，在综冲液(Tris 10mM，蔗糖0.25M，二硫苏糖醇2mM，HCl pH7.4)中，于0℃匀化，(1g组织/10ml TS)。然后于0℃下，将匀浆超速离心(105，000g×90分钟)。利用恒定浓度(T)的氚化地塞米松，在浓度不断上升(0-2500×10-9M)的冷却的地塞米松或受试冷产物物的存在下，将由此得到的上清液等分于0℃保温若干时间t。然后，通过葡聚糖碳吸附技术，测定各保温液中结合的氚化地塞米松的浓度。
相关结合亲和力的计算对所有受体而言，相关结合亲和力(RBA)的计算方式均相同。
画出两条曲线结合的氚化激素B/T的百分数随着参照冷却激素的浓度对数而言;B/T随着受试冷却产物的浓度对数而变。
确定公式I50＝(Bmax/T+Bmin/T)/2的直线。
在大量过量的冷却激素(2500×10-9M)存在下。
Bmax/T＝保温浓度氚化激素的结合氚化激素的百分率。
Bmin/T＝保温浓度T氚化激素的结合氚化激素的百分率通过直线I50和曲线的交切点可估算参照冷却激素(CH)和受试冷却产物(CX)的浓度，该浓度抑制50%氚化激素在受体上结合。
受试产物的相关结合亲和力(RBA)由下列公式确定RBA＝100·(CH)/(CX)所得结果如下
0℃下的保温时间实施例产物孕激素糖肾上腺皮质激素2H4H2H4H193415126432236756223241572324结论对产物，尤其是例1的产物所作的研究表明，它们对糖(肾上腺)皮质激素和孕激素受体具有显著的亲和力。
从所得结果可作出这样的结论，即所述产物对糖(肾上腺)皮质激素和孕激素具有抵抗或对抗作用。
Ⅱ.抗糖(肾上腺)皮质激素活性采用Dause和Coll在MolecularPharmacology13，948-955(1977)(“therelationshipbetweenglucocorticoidstructureandeffectsuponThymocytes”)中的方法，对小鼠胸腺细胞进行试验。
在存在(或不存在)各种浓度的受试产物的情况下，于含有5.10-8M地塞米松的营养介手校錾舷僖亚谐氖蟮男叵傧赴 7℃保温3小时。加入氚化尿苷，继续保温一小时。将保温液冷却，用5%三氯乙酸溶液处理，在Whatman GF/A纸上过滤，用5%的三氯乙酸溶液洗涤三次。测定滤纸上残留的放射性。
糖(肾上腺)皮质激素、尤其是地塞米松导致的掺入的氚化尿苷减少。实施例1至4的产物与这一效应相对立。
实施例5.10M的地塞米松及抑制地塞米松产物受试产物的各种浓度效应的%1 10-8M 1610-7M 5510-6M 1222 10-8M 1010-7M 2710-6M 763 10-8M 710-7M 2210-6M 93此外，应注意到，受试产物本身不产生任何糖(肾上腺)皮质激素型的效应。
结论研究表明，在失去糖(肾上腺)皮质激素活性的情况下，所述产物具有十分显著的抗糖(肾上腺)皮质激素活性。
Ⅲ.雌性鼠的流产活性通过阴道涂片中精子的存在状况，确定D1天的受孕情况。在受孕D9天，以含有0.5%吐温的羧甲基纤维素的悬浮液形式施用所述产物。
处理72小时后，将动物处死，检查子宫，以确定受孕情况。
以3mg/kg的剂量施用例1的产物后，记录到在试验组的所有动物中产生完全流产。
权利要求
1.通式(Ⅰ)所示的产物及其盐，通式(Ⅰ)为
式中R1代表任意取代的碳环或杂环芳基或芳烷基，R2是位于α或β位，代表含1至18个碳原子的烃基，螺环醚的波浪线表示氧原子可处于α或β位，X代表(CH2)n-基，其中n代表整数1、2或4，或X代表-CH=CH-CH2-CH2基，环A和环B具有下述之一的结构a)A和B代表基团
其中R′和R″，它们可相同或不同，代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；或b)A和B代表基团
其中Re代表任意取代的氢原子、具有1至6个碳原子的任意取代的烷基，或酰基或c)A、B和C代表基团
d)A和B代表基团
e)A和B代表基团
2.权利要求1所述式(Ⅰ)产物，其相应的式(Ⅰ′)产物及其盐，式(Ⅰ′)为
式中R1代表任意取代的碳环或杂环芳基或芳烷基，R2是处于β位，代表含1至18个碳原子的烃基，螺环醚的氧原子处于17-β位，X代表-(CH2)n基团，其中n代表整数2或4，或X代表-CH＝CH-CH2-CH2-基团。
3.权利要求1或2之任一项所述的式(Ⅰ)产物及其盐，其中R1代表带有一个胺官能团的芳基或芳烷基，所述胺官能团为
其中R3和R4各自代表含1至8个碳原子的伯、仲或叔烷基，或R3和R4同与之连结的氮原子一起形成杂环，该杂环任意含有另一个杂原子，所述杂原子选自由氧、氮、硫和硅形成的基团，或带有甲硫基或乙硫基官能团的芳基。
4.权利要求1至3之任一项所述的式(Ⅰ)产物及其盐，其中R1为苯基，该苯基取代基处于对位。
5.权利要求1至4之任一项所述的式(Ⅰ)产物及其盐，其中R1代表下列之一的基团;
6.权利要求5所述的式(Ⅰ)产物及其盐，其中R1代表基团
7.权利要求1至6之任一项所述的式(Ⅰ)产物包括;-(17R)11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮。-(17R)11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮。
8.制备权利要求1所述的通式(Ⅰ)产物的方法，其特征在于a)为制备式(Ⅰ)产物，使式(Ⅱ)产物与能够释放酮官能团的脱水剂反应，以获得其中R′和R″代表氢原子的式(Ⅰ)产物，并且需要时，使其中R1含硫原子或氮原子的式(Ⅰ)产物氧化，以获得其中R1含有能氧化成亚砜或砜的硫原子或含有能氧化成N-氧化物的氮原子的产物，并且需要时，使式(Ⅰ)产物与强碱反应，然后同烷基卤反应，以获得其中R′和/或R″代表具有1至4个碳原子的烷基，式(ⅠA)为
式中R1和R2的意义如权利要求1所述，R′和R″各自砬庠踊蛲榛蚱渲兄淮砬庠樱硪淮硗榛剑á颍┪
式中K代表一个保护的酮基团;b)为制备式(ⅠB)的产物，使式(ⅠA′)产物同芳构化剂反应，然后，需要时，使其中Re为氢原子的式(ⅠB)产物同烷基化剂反应，式(ⅠB)为;
式中R1、R2和R的意义如权利要求1所述，式(ⅠA′)为
式中R1和R2的意义如上所述c)为制备式(ⅠC)的产物，使式(ⅠA′)产物同酰化剂反应，然后同皂化剂反应，式(ⅠC)为
式中R1和R2的意义如权利要求1所述;d)为制备式(ⅠD)的产物，使式(ⅠA′)的产物与环氧化剂反应，式(ⅠD)为
式中R1和R2的意义如权利要求1所述;e)为制备式(ⅠE)的产物，使羟胺与式(ⅠA′)的产物反应，式(ⅠE)为
式中R1和R2的意义如权利要求1所述;f)需要时，将式(ⅠA)、(ⅠB)、(ⅠC)、(ⅠD)和(ⅠE)的产物进行成盐。
9.制备如权利要求1所述，其中X表素-(CH2)4-或-CH＝CH-CH2-CH2-的通式(Ⅰ)产物的方法，其特征在于将式(Ⅲ)产物同环化剂作用，以获得式(ⅠA″)产物，式(Ⅲ)为
式中R1和R2的意义如权利要求1所述，虚线表示在两个碳之间可能存在一个双键，式(ⅠA″)为
与其中R′和R″各自代表氢原子、X代表基团-(CH2)4和-CH＝CH-CH2-CH2-的式(ⅠA)产物相对应，按权利要求8所述方法，将式(ⅠA″)产物转化为相应的式(ⅠA)产物，并转化为式(ⅠB)、(ⅠC)、(ⅠD)和(ⅠE)产物，其中R′或R″之一或R′和R″均代表具有1至4个碳原子的烷基。
10.权利要求1所述的通式(Ⅰ)产物及其药物上可接受的盐用作药剂。
11.权利要要求2至6之任一项所述的通式(Ⅰ)产物及其药物上可接受的盐用作药剂。
12.权利要求7所述的通式(Ⅰ)产物及其药物上可接受的盐用作药剂。
13.含至少一种权利要求10至12的药剂为活性物质的药物组合物。
14.作为新的工业制品的式(Ⅱ′)产物
其中R1、R2和K的意义如权利要求8所述，X′代表-(CH2)m-，其中n1＝2或4，或X代表-CH＝CH-CH2-CH2。
全文摘要
本发明的主题是式(I)产物及其制备方法和中间体，该产物作为药剂应用，以及含该产物的药物组合物。式(I)为
文档编号A61K31/58GK1034207SQ8810681
公开日1989年7月26日 申请日期1988年9月17日 优先权日1987年9月18日
发明者吕西安·内迪列克, 安德烈·克洛斯纳, 丹尼尔·菲利贝尔, 马丁·莫基伊鲁斯基 申请人:鲁索-艾克勒夫公司