专利名称:杂环化合物的制作方法
本发明是关于杂环化合物，特别是哌啶衍生物，制备它们的工艺方法和含有它们的药用制剂。
在我们的英国专利公告第2073176B号中，叙述了一类哌啶化合物并提出了权利要求
，它们在标准药理试验程序中显示了治疗精神病的活性并可用作抗抑郁药物。一般这类化合物是5-羟基色胺在体内和活体外再吸收的专一抑制剂，因而它们也适用于这样的药理专一性有益的任何其它治疗中。英国专利公告2073176B号中的哌啶衍生物有式(Ⅱ)和酸加成物及其季铵盐等。
其中虚线可以代表一个键，Ar代表下式的一个环系
其中Q是O，S，-CR7＝CR8-，-N＝CR8-和-N＝N-;当有R4，R5和R6及R7和R8时，各代表氢或取代基，选自卤素、低级烷基，低级链烯基、低级烷氧基、NO2，NH2，卤代低级烷基，羟基低级烷基，氨基低级烷基，取代的氨基，低级烷氧基羰基，氰基，CONH2和羟基;此外当R4和R5相邻或R6和R8相邻时，R4和R5或R6和R8与其相连接的碳原子一起，也代表一个稠合五员或六员碳环或杂环，在环上可任意带有上述一个或多个取代基;R是一个任意取代的芳基或杂芳基或含有5～7个碳原子的环烷基;R1、R2、R3和R9各是氢或低级烷基;n是0或1;x是＝O或＝S;y是-O-或直接键及z是-CO-或-CH2-，附带条件是(ⅰ)当Ar是未取代的苯基和R9是氢则y是-O-及(ⅱ)当z是CH2和Ar代表苯基或吡啶基，(两者均可以被取代)，则R1是氢。
与烷基或烷氧基联用的术语‘低级’，指此基团含有1～6个碳原子。‘取代氨基’包括如烷基或二烷基氨基，酰氨基例如低级烷基羰基氨基，脲基或磺酰氨基例如低级烷基亚磺酰氨基，或二低级烷基磺酰氨基。
在我们的英国专利公告第2108489B号中要求了含有式(Ⅱ)化合物的药物制剂的权利。
从式(Ⅱ)化合物抑制对氯苯异丙胺(PCA)诱发的活动过度症的能力和/或抑制5-羟基色胺(5-HT)在脑组织切片再吸收的能力，试验它们治疗精神病的活性。
我们惊奇地发现一小部分化合物，(它们在上述说明书中均未被专门提到)，它们是对氯苯异丙胺诱发的综合症的强抑制剂，因此本发明提供式(Ⅰ)化合物或其盐类
其中R1是3-或4-吡啶基或6-喹啉基，R是氢或氟，并键合在萘环的任何空位上例如5-或7-位。在式(Ⅰ)中，R最好是氢，这时化合物是N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)-甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺(A)，或是N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-4-吡啶甲酰胺(B)，或是N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕4-哌啶基〕-氨基〕羰基〕-6-喹啉甲酰胺(C)。本发明中的代表性化合物通过下述标准程序，在老鼠身上测定它们抑制对氯苯异丙胺诱发的综合症的能力。
对氯苯异丙胺诱发刻板症的抑制把赋形剂或药物(5个剂量水平)以口服形式给予6组每组有6～8个Sprague-Dawley雄性老鼠(300～400克)，注入对氯苯异丙胺(10毫克/公斤腹膜内)。然后将老鼠放入单独的观察约束笼内，在注入对氯苯异丙胺30分钟后，根据下列记分办法，评价对氯苯异丙胺诱发的5-羟基色胺综合症的强度后肢外展脑袋摇晃 0，1，2或3，根据严重程度分前爪处置震颤 0(无)或1(有)所以，每个老鼠最高记分是10。
在每一个剂量水平上，对氯苯异丙胺诱发刻板症的抑制率按下式计算(C-T)/(C) 100%其中C＝在注入对氯苯异丙胺30分钟时，对照组的总记分。
T＝在注入对氯苯异丙胺30分钟时，治疗组的总记分。
每注入一次剂量，计算一次百分效率。
从使用5次不同剂量水平的药物的试验中，得到的结果，可以计算出ED50值(即需要产生对对氯苯异丙胺诱发刻板症具有50%抑制率的剂量)。
在前面提到的试验中，代表性化合物A，B和C能以与剂量有关的方式，对抗对氯苯异丙胺诱发刻板症。
进行试验时，是使用化合物A的游离碱以及一元盐酸盐形式，使用化合物B的琥珀酸盐形式，所用化合物C是它的马来酸盐形式。
得到的ED50值是A2.5毫克/公斤(游离碱)和2.3毫克/公斤(一元盐酸盐，校正为活性成分数量);B3.8毫克/公斤(琥珀酸盐，校正为活性成分数量)和C2.1毫克/公斤(马来酸盐，校正为活性成分数量)。在50毫克/公斤剂量水平，化合物A和C显示对综合症有99%的抑制率。这些值明显低于英国专利公告第2073176B号说明书中有关化合物的值。
在同样的试验中，英国专利公告第2073176B号中最优选的化合物之一，即1-苯甲酰基-3-〔1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基〕脲(Panuramine)，具有16.2毫克/公斤的ED50值(一元盐酸盐，校正为活性成分数量)。在50毫克/公斤剂量水平，这个化合物显出对综合症有大约78%的抑制率。
在老鼠身上也试验了化合物A和C强化5-羟基-1-色氨酸诱发行为综合症的能力。试验程序叙述如下(摘自英国专利2073179B中的说明)。
5-羟基色氨酸(5-HTP)诱发行为的强化作用给几组每组有10只雄性Sprague-Dawley老鼠(310～360克)口服赋形剂或药物。90分钟后，再给予5-羟基色氨酸(50毫克/公斤，皮下注射)，并把老鼠放入单独的观察约束笼(在服入5-羟基色氨酸前60分钟，腹膜内注入甲基多巴肼25毫克/公斤;防止末稍脱羧作用)。在给予5-羟基色氨酸之后的35～45分钟内，对其摇头次数计数;用前述对氯苯异丙胺的记分办法立即对5-羟色胺综合症的强度进行记分。综合症的强化百分数计算如下后肢外展 0，1，2或3，根据严重程度分脑袋摇晃震颤 0(无)或1(有)前爪处置强化百分数计算如下(试验记分-对照记分)/(最大可能记分-对照记分) ×100在本试验中，化合物A(柠檬酸盐形式)的ED50值为5.0毫克/公斤，马来酸盐形式的化合物C的ED50值为2.4毫克/公斤(两个结果都校正为碱的数量)。这些值显著地低于化合物Panuramine盐酸盐的值，它在相同的试验中的ED50值是27.4毫克/公斤(校正为碱数量)。
体外试验已经表明，式Ⅰ化合物在抑制5-羟色胺的吸收进老鼠脑突触体方面相对于3H去甲肾上腺素的吸收，有高度的选择性。试验程序包括根据Wood和Wyllie＊＊改进的Grey和Whittaker＊法从雄性Sprague-Dawley老鼠获得突触体的制剂。一部分突触体制剂用tritrated去甲肾上腺素或5-羟基色胺在37℃培养4分钟。标记底物中的活性突触体的积累量通过过滤和闪烁计数来测量。在试验化合物的浓度范围内的作用，使得可以计算IC50值和选择性比。从化合物A、C和Panuramine得到的值如下所示化合物 IC50(μM)5-羟色胺吸收 去甲肾上腺素 选择性比A 0.044 20.0 455C 0.082 37.0 450panuramine 0.063 8.5 135＊Grey and Whittaker，J.Anat.96卷79页(1962年)＊＊Wood and Wyllie，J.Neurochemistry，37卷，795页(1981年)此外，还发现本发明中的化合物对减小对氯苯异丙胺综合症的强度的作用持续期长。在一个试验中，包括给一组有8个Sprague-Dawley雄性老鼠口服服入6毫克/公斤剂量水平的化合物C，在给服入5-羟基色胺抑制剂后(按上述办法进行评价)，不同时间的对氯苯异丙胺诱发刻板症的抑制百分数如下所示从5-羟色胺服下起的时间 对氯苯异丙胺诱发刻板症的抑制百分数2 约 79%6 82.812 56.916 57.6在相关试验中(有修正记分)，panuramine在15毫克/公斤剂量水平，2小时后和16小时后分别产生65.1%和12.2%的抑制率，表明作用持续期较短。
本发明中的化合物可以用我们的英国专利公告2073176B中的任何一种通法来制备。
特别是本发明中的化合物可以通过使下式Ⅲ化合物与式Ⅲa化合物反应制备，
其中R如上所定义，W代表一个离去基团，例如卤素(例如氯、溴或碘);有机磺酰氧基(例如甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基)或式-OSO2OR2基团，其中R2是
其中R1如上所定义。
这个反应最好在碱，例如碱金属碳酸盐如K2CO3或胺如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行。否则这个反应也可以在有惰性溶剂中，例如甲苯加热进行。
制备本发明中化合物的第二种方法包括使式Ⅳ化合物与式R1CONCO的异氰酸酯反应，
其中R如上所定义。这个反应在室温和惰性溶剂中很方便地进行，原料(Ⅳ)可以通过英国书第1，345，872号中叙述的方法制造。
制备本发明中化合物的另一个方法是用原料式Ⅳ与式R1CON-HCONH2的脲反应。在合适惰性溶剂例如甲苯、吡啶、二甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺或二噁烷中，反应易于进行;以吡啶较好。反应最好在加热回流下进行，直到反应完全。
本发明中化合物还可以用含-COR1基的酰代剂酰化下式Ⅴ化合物的方法制备，
其中R及R1如上所定义。
酰化剂的实例是喹啉-6-羧酸或吡啶-3或-4-羧酸的反应活性衍生物，例如酸酐，混合酸酐，酰卤或活性酯，例如用于肽化学的酯。本领域中其它酰化方法是众所周知的，例如使用偶合试剂象碳化二亚胺，例如二环己基碳化二亚胺，
其中B代表阴离子，例如卤离子。例如催化氢化，例如在拉尼镍或铂催化剂存在，能获得本发明中的化合物。此还原还可按照我们英国书第1542137号中叙述和提出了权利要求
的方法进行。在这样的还原过程中，在含有3～5个碳原子的仲烷醇例如异丙醇中，使用碱金属硼氢化钠。然而在甲醇中使用碱金属硼氢化物还原式(Ⅶ)化合物得到式(Ⅵ)化合物的脱氢哌啶化合物。
另一种制备本发明化合物的方法包括在催化剂，例如镍催化剂(象拉尼镍)存在下，使式(Ⅲ)化合物(其中W是羟基)与式(Ⅲa)化合物反应。
在上述各方法中，本发明化合物可以游离碱或盐，例如酸加成盐的形式分离出来。哌啶环上叔氮的季铵化反应，可以作为其后的一个任意步骤，例如烷基或芳基低级烷基卤化物例如碘甲烷、苄基氯来进行。
酸加成盐包括可作药用的酸的盐，例如盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、富马酸、丙二酸、甲酸和马来酸的酸加成盐。
本发明还提供与可作药用的载体合用的含有式(Ⅰ)化合物或其可作药用的盐的药物制剂。本领域中任何合适的已知载体均可用于制备此药物制剂。在这样的制剂中，载体一般是固体或液体或固体和液体的混合物。
固体制剂包括散剂、颗粒、片剂、胶囊(例如硬和软胶囊)，栓剂和阴道栓。例如固体载体可以是一种或多种物质，可以作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、滑动剂、压缩辅助物、粘合剂或片剂崩解剂;还可是包封材料。在散剂中，载体是一种细粉固体，与细粉状的活性成分混合起来。在片剂中，活性成分与具有必要的可压缩性载体，按适当比例混合，压成所需的形状和大小。散剂和片剂含活性成分可高达99%，例如从0.03～99%，含量在1～80%间更好。合适的载体有磷酸钙，硬脂酸镁，滑石粉，糖，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，甲基纤维素，羟甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷，低熔点蜡和离子交换树脂。
术语“制剂”指包括活性成分与作为载体的包封材料的配方，制成的一个囊。在囊中，活性成分(带或不带载体)被载体包裹着，因此，二者联在一起。类似地，扁囊剂也被包括在内。
液体制剂包括，例如有溶液、悬浮液、乳浊液、糖浆、酏剂和密封药剂。活性成分例如可以溶解或悬浮在可作药用的液体载体中，例如水，有机溶剂或二者混合物，或可作药用的油或脂肪中。液体载体中可含有适当的药物添加剂，例如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，甜味剂，矫味剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节剂，稳定剂或渗透压调节剂。适合于口服和肠道外给药的液态载体包括水(特别是含上述添加剂例如纤维素衍生物，羧甲基纤维素钠溶液更好)，醇类(包括一元醇和多元醇例如丙三醇和乙二醇)及其衍生物，和油类(例如分馏椰子油和花生油)。对肠道外给药，载体也可以是油脂，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于无菌液体组合物肠道外给药。
无菌溶液或悬浮剂的液体药物组合物可用于肌肉注射，腹膜注射或皮下注射。无菌溶液也可用于静脉注射。若化合物是口服有效的，可以液体或固体制剂形式口服给药。
药物制剂是以单位剂量形式的较好，例如片剂或胶囊剂。这种形式的药物可被再分成含适量活性成分的单位剂量，单位剂量形式可以是分装制品，例如袋装散剂，西林瓶，安瓿，预装的注射器或液体小药囊。单元剂量形式也可以是例如片剂或胶囊剂本身，也可以是这种制剂形式的适量包装形式。活性成分在一剂药物制剂中的数量可以不同，从0.5毫克或更低直到750毫克或更高，取决于特定的需要和活性成分的活性。本发明也包括无载体的化合物，并也采用单位剂量形式。
下面以实例来说明本发明实例1N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺将99克2-溴甲基-6-氟萘在400毫升二甲基甲酰胺中的溶液加入到搅拌着的102.5克N-〔〔〔4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺在1000毫升二甲基甲酰胺和72毫升二异丙基乙胺中的悬浮液里，加入时间在1小时以上。继续搅拌1小时，用水稀释反应物，并收集沉淀产物，用水洗涤，再用醚洗涤，干燥，得到132克(78.5%)。将碱溶于氯仿中(700毫升)，加入到马来酸(40克)在己醇(400毫升)中的溶液里，沉淀出标题化合物的马来酸盐，142克(65.8%)，熔点为206～207℃。
分析C23H23N4FO2·C4H4O4要求值C 62.1;H 5.2，N 10.7%，实验值C 61.7;H 5.2，N 10.6%实例2N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-4-吡啶甲酰胺4-氨基-1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕哌啶(1.3克，5毫摩尔)、4-吡啶酰脲(0.9克，5毫摩尔)和吡啶(6毫升)的混合物在回流下搅拌16小时。溶液用水(8毫升)稀释，过滤，收集暗褐色沉淀产物。得到1.5克，将粗产物溶解在氯仿(25毫升)中，与脱色炭一起震摇，过滤，蒸发。将残余物悬浮在热乙醇(20毫升)中，加入琥珀酸(0.44克)，得到澄清溶液，静置结晶。过滤收集结晶产物，并用乙醇洗涤，得到标题目化合物的琥珀酸盐，熔点187～188℃。
分析C23H23N4FO2·C4H6O4要求值C 61.82，H 5.57，N 10.68%实验值C 61.89，H 5.66，N 10.51%实例3实例1化合物，以游离碱形式时，熔点为199～200℃。其柠檬酸盐熔点为141～142℃。其含3/4个水分子的一元盐酸盐熔点为242～244℃。
实例4N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基〕甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-6-嗪啉甲酰胺将N-〔〔〔4-哌啶基)氨基〕羰基〕-6-嗪啉甲酰胺(1.49克，5毫摩尔)在研钵中用研杵研成粉末，悬浮在干燥二甲基甲酰胺(15毫升)中，然后加入二异丙基乙胺(0.65克，5.04毫摩尔)。再向此搅拌着的混合物中加入2-溴甲基-6-氟萘(1.32克，5.02毫摩尔)在干燥二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液，加入时间在1小时以上。继续搅拌混合物1小时后，加入2-溴甲基-6-氟萘(0.1克，0.38毫摩尔)在干燥二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液。混合物在室温下搅拌过夜，然后用水(40毫升)稀释，收集沉淀出的固体，用水充分洗涤，在熔结漏斗中抽干。再用乙醚充分洗涤后，溶解在氯仿中，用硫酸镁干燥，蒸发，得到固体(2.38克)。
将产物悬浮在沸腾的乙醇(35毫升)中，加入马来酸(0.64克，5.52毫摩尔)，混合物冷却到室温的过程中搅拌3小时，收集标题化合物的马来酸盐，并干燥(1.81克)，熔点200～201℃，(软化)。
分析C27H25FN4O2·C4H4O4要求值C 65.03，H 5.10，N 9.78实验值C 65.02，H 5.26，N 9.86实例5N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺在防止吸收空气中的水分的情况下将异氰酸3-烟酯(1.55克，过量5%)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液滴加到搅拌着的4-氨基-1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕哌啶(2.6克，10毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中。滴加完毕后，将反应物继续搅拌1小时，蒸发。将残余物溶解在二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入含甲磺酸(0.8克)的异丙醇(5毫升)，沉淀出甲磺酸盐，熔点227～228℃。
分析C23H23N4FO2·CH4O3S·0.25H2O要求值C 56.85，H 5.47，N 11.05，实验值C 56.68，H 5.40，N 11.37%，实例6N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺烟酰氯(3.1克，22毫摩尔)，N-〔〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶〕脲(6.02克，或20毫摩尔)，干燥吡啶(2.5毫升)和1，2-二氯乙烷(30毫升)的混合物，加热回流，搅拌16小时。然后冷却溶液，用碳酸钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。残余物用乙醇结晶，并用马来酸处理，得到标题化合物的马来酸盐，熔点206～207℃。
实例7N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺将2-溴甲基-6-氟萘(12克，50毫摩尔)一次加入到N-〔〔〔4-吡啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺(12.1克，50毫摩尔)在二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液里。搅拌混合物2小时，然后用水(100毫升)稀释，沉淀出溴化N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-吡啶鎓〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺(12克，50%)。
把上述产物悬浮在异丙醇(100毫升)中，加入硼氢化钠(6克，180毫摩尔)，回流搅拌16小时。蒸除溶剂，残余物用水稀释。过滤，收集沉淀产物，在乙醇中结晶。
勘误表 CPCH 866610
权利要求
1.制备下式化合物或其盐的方法，
其中R代表氢或氟，R1代表3-吡啶基，4-吡啶基或6-喹啉基，本方法包括(a)使式(Ⅲ)化合物与式Ⅲa化合物反应
其中R如上所定义，W代表一个离去基团或式OSO2OR2的基团，其中R2是
式Ⅲa为
其中R1如上所定义；(b)使式(Ⅳ)化合物与式(Ⅳa)化合物或式(Ⅳb)化合物反应
其中R如上所定义，式Ⅳa为OCNCOR1(Ⅳa)式Ⅳb为H2NCONHCOR1(Ⅳb)其中R1如上所定义，或c)用含有-COR1基团的酰化剂将下式化合物酰化，
其中R如上所定义，或d)还原下式化合物
其中R和R1均如上所定义，B
是阴离子，或e)在镍催化剂存在下，使下式化合物
(其中R如上所定义)；与如上所定义的式(Ⅳ)化合物反应，或f)将式(Ⅰ)碱性化合物转化成酸加成盐或季铵盐；或g)将式(Ⅰ)化合物的酸加成盐转化成游离碱形式。
2.按照权利要求
1的方法(a)，其中W是溴或氯。
3.按照权利要求
1的方法(c)，其中酰化剂是酰氯，酸酐，混合酸酐或活性酯。
4.按照权利要求
1的方法(d)，其中还原是在有3～5个碳原子的仲烷醇中，使用碱金属硼氢化物进行的。
5.按照权利要求
1的方法(g)，其中游离碱形式是用马来酸酸化为马来酸盐。
6.按照权利要求
1～4中任何一个方法，其中制备的化合物是N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺或其可用作药物的盐。
7.按照权利要求
1～4中任何一个方法，其中化合物是N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-4-吡啶甲酰胺或其可用作药物的盐。
8.按照权利要求
1～4中任何一个方法，其中制备的化合物是N-〔〔〔1-(2-萘基甲基)-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-6-喹啉甲酰胺或其可用作药物的盐。
9.按照权利要求
1-5中任何一个方法，其中制备的化合物是N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺的马来酸盐或其可用作药物的盐。
10.如权利要求
1所定义的式(Ⅰ)化合物，它可以是通过在权利要求
1-9中任何一个方法制备的。
11.一种制备医疗用的有抗精神病活性的组合物的方法，其特征在于由权利要求
1所定义的通式的化合物或其可用作药物的酸加成盐或季胺盐被制成适于医疗给药的形式。
12.按照权利要求
11的方法，其中有疗效的药物组合物配制成片剂或胶囊剂形式。
13.按照权利要求
11或12的方法，其中式(Ⅰ)化合物是N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-3-吡啶甲酰胺，N-〔〔〔1-〔(6-氟-2-萘基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-4-吡啶甲酰胺或N-〔〔〔1-(2-萘基甲基)-4-哌啶基〕氨基〕羰基〕-6-喹啉甲酰胺或其可用作药物的盐。
专利摘要
本发明涉及式(I)化合物或其盐的制备方法。式中R代表氢或氟，R
文档编号C07D215/02GK86107819SQ86107819
公开日1987年6月10日 申请日期1986年11月14日
发明者约翰·莱休普·阿奇博尔德, 特伦斯·詹姆斯·沃德 申请人:约翰韦恩兄弟有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan