专利名称：6,7-变性的11β-芳基-4-雌烯的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ的化合物，
式中，X代表一个氧原子或肟基原子团＞N-OH，R1代表一个氢原子或一个甲基，R2代表一个羟基、一个C1-C10烷氧基或C1-C10酰氧基，R3代表一个氢原子;
-(CH2)nCH2Z原子团，式中n是0、1、2、3、4或5，Z表示一个氢原子、氰基基团或-OR5基团，其中的R5＝H、C1-C10烷基或C1-C10酰基;-(CH2)mC≡C-Y原子团，式中m是0、1或2，Y表示一个氢原子、一个氟、氯、溴或碘原子，一个C1-C10羟烷基、一个C1-C10烷氧基烷基、一个C1-C10酰氧基烷基;
-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)kCH2R6原子团，式中p
是0或1，k是0、1或2，R6表示一个氢原子、一个羟基、一个C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基;
或者R2和R3也可以共同代表一个下式的基团，其中x是1或2，
R4代表一个氢原子，一个氰基，一个氯原子，氟原子，溴原子，碘原子;代表一个三烷基甲硅烷基，三烷基甲锡烷基;代表一个直链或支链的，饱和或不饱和的C1-C8烷基、酰基或烷氧基烷基;代表一个氨基-
，其中R7和R8彼此独立地表示一个氢原子或一个C1-C4烷基;或者代表一个相应的氨基氧化物
或者代表原子团-OR9或具有i＝0、1或2的-S(O)iR9，其中R9表示一个氢原子、一个甲基、一个乙基、一个丙基、一个异丙基、一个甲氧基苯基、一个烯丙基或一个2-二甲氨基乙基;或者代表一个式Ⅰα的杂芳基，其中A表示一个氮、氧或硫
原子，-B-D-E-表示元素序列-C-C-C-、-N-C-C-或-C-N-C-，R10表示一个氢原子、一个氰基、一个氯原子、氟原子、溴原子、碘原子、一个三烷基甲硅烷基、三烷基甲锡烷基、一个直链或支链、饱和或不饱和的C1-C8烷基、酰基或烷氧基烷基、代表一个氨基
、或者一个相应的氨基氧化物
其中R7和R8表示相互独立的一个氢原子或一个C1-C4烷基，或者一个-OR9基团或具有i＝0、1或2的-S(O)iR9，其中R9表示一个氢原子、一个甲基、一个乙基、一个丙基、一个异丙基、一个甲氧基苯基、一个烯丙基或一个2-二甲氨基乙基，
或者代表一个式Ⅰβ的杂芳基，其中A表示一个氮原子，
-B-D-E-表示元素序列-C-C-C-、-N-C-C-、-C-N-C-或-C-C-N-，R10具有已给出的含义，或者表示式Ⅰγ的苯基，其中R10具有已给出的含义，
当M和Q是氢原子或一个共同附加键时，G表示一个氢原子、一个卤素原子、一个C1-C4烷基，当M和G是氢原子时，Q表示一个C1-C4烷基，当Q是一个氢原子时，G和M共同表示一个亚甲基或亚乙基。
本发明还涉及该化合物与酸形成的可药用的加成盐，该化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，其制造药物的应用以及为此所需的新中间产物。
本发明尤其涉及X表示一个氧原子的化合物。
包括在通式Ⅰ的R2、R3、R5和X中的烷氧基、酰氧基、烷基、酰基和羟烷基各含有1-10个碳原子，而在Y中的烷氧基或酰氧基烷基各含有2-10个碳原子。作为优选的烷氧基可以列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基，作为优选的酰(氧)基尤其合适的是甲酰(氧)基、乙酰(氧)基和丙酰(氧)基。
在烷基中首先可举出甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，并且从羟烷基中优先选择在任何位带有一个羟基取代基的相应羟烷基。
n为0、1、2和3是特别合适的，当Z＝CN时，尤其优选一个氰甲基(n＝0)，但是，除已列举的基而外，Y也可是一个氢原子、氯原子或溴原子。
在R3的链烯基中优先选择丙烯基和丁烯基，它们以E-或Z-构型存在，也就是说，当R3表示-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)k-CH2-R6时，那末K首先应当是0或1，并且P首先应等于零。
在所说的烷氧基或酰氧基R6不仅可以是直链而且可以是支链的情况下，尤其优先选择甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或者甲酰氧基、乙酰氧基和丙酰氧基。
R4可以代表的C1-C8烷基和烷氧基烷基中，首先考虑甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基和环己基或烷氧基甲基或具有所述烷基的1-或2-烷氧基乙基;在R4代表的C1-C8酰基中特别考虑的是乙酰基、丙酰基和异丁酰基。
如R4表示氨基
，则R7和R8首先各表示一个甲基，但是乙基也具有特殊的意义，并且此时靠近氮原子的两个基不是表示一个乙基，就是其中一个表示一个甲基，而另一个表示乙基。
取代基R9特别强调是甲基、乙基和2-(二甲基氨基)乙基。
在R10表示一个氰基、一个甲氧基或二甲基氨基时，从按照式Ⅰα的可能杂芳基中优先选择3-噻吩基、3-呋喃基和3-吡咯基。
作为式Ⅰβ的杂芳基，按照本发明特别合适的是3-或4-吡啶基、5-嘧啶基、4-达嗪基或吡嗪基。式Ⅰγ的苯基作为取代基R10尤其具有氰基，甲氧基或二甲基氨基，并且这些取代基还优先处于苯环的对位。
G尤其应当优先选择氯原子作为卤素原子和甲基作为C1-C4烷基。
Q应当优先选择甲基和乙基作为C1-C4烷基。
G和M应当优先共同表示一个亚甲基。
按照本发明尤其优先选择下面所述的化合物17β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-7β-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-7α-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，11β-[4-(3-乙酰苯基)-苯基]-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6雌二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-6β-甲基-4-雌烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-6α-甲基-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-6α-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，6β-溴-11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，6β-溴-11β-(3-溴-4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-乙炔基-17β-羟基-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(3-溴-4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-[4-(4-氰苯基)-苯基]-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-[4-(4-氰苯基)-苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-[4-(4-氰苯基)-苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羟基-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羟基-11β-[4-(4-甲基亚硫酰基苯基)-苯基]-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羟基-11β-[4-(4-甲基磺酰基苯基)-苯基]-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-[4-(4-乙酰苯基)-苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羟基-11β-[4-(3-呋喃基)-苯基]-6β-甲基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-11β-[4-(3-呋喃基)-苯基]-6α-甲基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4-雌烯-3-酮，11β-[4-(3-呋喃基)-苯基]-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羟基-6β-甲基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(3-噻吩基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-6α-甲基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(3-噻吩基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-6β-甲基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(2-噻唑基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-6α-甲基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(2-噻唑基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-6β-甲基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-6α-甲基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-6β-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，17β羟基-17α-(丙-1-炔基)-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮，17α-氰甲基-17β-羟基-11β-(4-羟苯基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17α-氰甲基-17β-羟基-4，6-雌二烯-3-酮，17α-氰甲基-17β-羟基-11β-[4-(2-丙烯基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮，17α-氰甲基-17β-羟基-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮。
在通式Ⅰ的化合物中涉及黄体酮的竞争拮抗药(抗孕激素)。直到不久前，所有已知的甾族抗孕激素，除一个△4△9-3-氧代-生色团以外，主要具有一个取代的11β-苯基(A.Belanger，D.Philibert und G.Teutsch，Steroids 37，2742(1981);D.Philibert，T.Ojasoo und J.P.Raynand，Endocrinology 10，1850(1977)，EP-A 057115;G.Teutsch，T.Ojasoo und J.P.Raynand，J.Steroid Biochem，31，549(1988))。
最近也已发现甾族源的抗孕激素，一个在9-碳原子和一个11β-芳基环的邻位碳原子之间的甲基桥进入抗孕激素中代替9，10-双链(EP-A0283428)。显然，采用11β-芳基产生从孕激素向抗孕激素转变的作用。可是迄今不稀奇的是，制备一种最近出现的对黄体酮的抗孕激素，可以就是“抗黄体酮”，该抗孕激素没有9，10-双键，而是除一个11β-芳基之外，具有一个“自由”10β取代基，例如一个氢原子。11β-[4-(取代基)-芳基]-17β-羟基-5(10)-雌烯-3-酮通过用稀无机酸在相应带有一种4(5)双键的化合物中处理至同分异构化的试验失败，在试验条件下在11-非取代系中一个5(10)双键立即置换入4(5)位置(G.Neef，G.Saner und R.Wiechert，Tet.Let.，24，5205(1983))。
在联邦德国专利申请P3921059.6中第一次描述11β-4-芳基-雌烯。
在下述反应系统图中描述了本发明的通式Ⅰ的化合物的制备。
K＝
或其他氧酮缩醇Alk＝C1-C4-烷基按照本发明，化合物Ⅱ(Recl.Trav.Chim.Bays-Pas 107，331(1988))首先转变成式Ⅲ的一种化合物，其中L表示一个全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-(n＝1、2、3、4)。
化合物Ⅲ在催化量的过渡金属催化剂存在下与一种通式Z的芳基化合物转化成通式Ⅳ的化合物。
在通式Z中，M表示下列的一个基团
R4表示所述的R4基团中的一种。在Ⅳ式中，R1具有在Ⅰ式中给出的含义，R4′具有在Z式中所给出的含义，并且如果需要，当Ⅰ式中的R4′应有一种不同于Ⅳ式中的R4′的含义时，通式Ⅳ的一种化合物，其中R4′表示一个溴原子或者在一个表示R4′的甲氧基转变之后，用一种通式W的化合物转变成一种全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-(n＝1、2、3、4)，在式W中，R4具有对式Ⅰ的取代基最终所希望的含义，M
具有在式Z中已给出的含义。
最可取的是，化合物Ⅲ中的L表示三氟甲基磺酰氧基。按照本发明的实施例，四三苯膦钯用作过渡金属催化剂，该催化剂使通式Z的芳基化合物与具有尾基L的化合物耦联(见下面给出的文献);不过，也可以使用完全合适的四三苯膦镍或类似的过渡金属催化剂。
当要偶联的通式Z的芳基化合物(式中R4′与R4相同)不能供使用或不适合偶联时，那末应选择这种变种，即最终所希望的取代基R4′通过化合物Ⅳ中的一个溴或甲氧取代基R4′的官能作用被引入。通式Z类型的化合物与携带一个尾基的化合物的过渡金属催化的芳基偶联反应例如在下列文献中已有描述与-Sn(烷基)3取代的芳香物质(J.E.McMurry and S.Mohanraj，Tetrahydron Letters，24，NO.27，S.2723-2726，1983;X.Lu and J.Zhu，Communications，S.725-727，1987;Q.-Y，Chen und Z.-Y.Yang，Tetrahedron Letters 27，No.10，S，1171-1174，1986;S.Cacchi，P.G.Ciattini，E.Morera und G.Ortar，Tetrahedron Letters 27，No.33.S.3931-3934，1986;A.M.Echavarren una J.K.Stille，J.Am.Ch-em.Soc.1987，109，S.5478-5486 und J.Am.Chem.Soc.1988，110，S.1557);与-B(OH)2和-B(烷基)2取代的芳香物质(Y.Hoshino，N.Miyaura und A.Suzuki，Bull.Chem.Soc.Jpn.61.3008(1988);H.Matsubasa，K.Seto，T.Tahara and S.Takahushi，Bull.Chem.Soc.Jpn.62.3896(1989);与-ZnCl取代的芳香物质(R.Mccague，Tet.Lett.28，701(1987);A.Arcadi，A.Burini，S.Cacchi，M.Delmastro，F.Marinelli，B.Pietroni，Syn.Les.，1.1990，S.47，)。
适合作为制备通式Ⅰ的10β-M-甾族化合物的起始产物的通式Ⅴ的化合物是容易制备的，即通过式Ⅳ的一种化合物(其中R4′和R1具有在式中给出的含义)被还原，而不将芳族体系和5，6双键破坏成一种通式Ⅴ的化合物(其中R4和R1具有已给出的含义)就能制备。
在还原式Ⅳ时形成式Ⅴ的11β-芳基化合物(立体选择还原)。
按照本发明，许多方法适合用于还原式Ⅳ中的9(11)双键按照本发明，优选的是用一种正电性金属在一种电子溶剂化的溶剂中或在一种含有一种增溶剂的溶剂中进行还原。首先氨适合作为电子溶剂化溶剂。
为了还原，需要已经等摩尔量的还原剂，但是也可以使用一种显著过量的还原剂，而并不触动芳族体系和/或5，6-双键。
所有适用于比尔希(Birch)还原的金属都可用作正电性金属。按照本发明，优先选择锂、钾、钠和钙，而特别从其中优先选择锂。
此时通式Ⅴ的化合物可按照不同的方式和方法，根据最后所需要的通式Ⅰ的成品化合物进行再加工。
一方面，二酮缩醇化合物Ⅴ通过用一种强酸处理转变成通式Ⅳ相应的3，17-二酮。
由此接着按照常用方法(见实验部分)制备一种通式Ⅶ(烷基＝C1-C4烷基)的二烯醇醚。
该二烯醇醚Ⅶ用作在靠近C-17-原子引入所希望的取代基R2和R3的基质。
这种引入按照类似于文献中已知的方法(例如，J.Fried，J.A.Edwards，“Organic Reactions in Steroid Chemistry”，Van Nostrand Reinhold Company，1972，Vol.1 and 2;“Terpenoids and Stevoids”，Specialist Periodical Report，The Chemical Society，London，Vol.1-2)通过在C-17-酮上亲核试剂加成来实现。
作为R3的-C≡C-Y取代基(其中Y具有上面给出的含义)的引入，借助一种通式MC≡C-Y′的金属化的化合物来实现，式中Y′是一个炔烃保护基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
有机金属化合物也能就地形成并与17-酮进行反应，这样例如就能在一种合适溶剂乙炔中对17-酮产生影响，并能在一种醇存在时或氨存在时对一种碱金属，尤其是钾、钠或锂产生影响。碱金属也可以例如以甲基或丁基锂起作用。尤其二烃基醚、四氢呋喃、二噁烷、苯和甲苯适合作为溶剂。
在17位引入3-羟基丙炔、3-羟基丙烯通过用炔丙醇的二价阴离子(3-羟基丙炔)置换17-酮来实现，例如用就地产生的炔丙醇的二钾盐形成17α-(3-羟基丙-1-炔基)-17β-羟基衍生物，或用3-羟基丙炔的金属衍生物，例如用1-锂-3-(四氢吡喃-2′-基氧)-丙-1-炔-1-胺形成17-[3-(四氢吡喃-2′-基氧)-丙-1-炔基]-17β-羟基衍生物，接着这些衍生物可以氢化成17-(3-羟基丙基或羟基丙烯基)-17β-羟基-化合物。例如这通过在室温和常压下在溶剂中在添加贵金属催化剂的情况下来实达到，所用溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃(THF)或醋酸乙酯，所用贵金属催化剂如铂或钯。
同系的羟基炔基、羟基烯基和羟基烷基的引入以相应的方法用炔丙醇的同系物来实现。
通过用一种钝化作用的贵金属催化剂氢化乙炔的三键形成具有在羟基丙烯基中有Z-排列双键的化合物(J.Fried，J.A.EdwardsOrganic Reactions in Steroid Chemistry，Van Nostrand Reinhold CompaNy 1972，Seite 134;und H.O.HouseModern Synthetic Reactions 1972，Seite 19)。例如10%钯(在硫酸钡上)在一种胺存在时或5%钯(在碳酸钙上)在添加醋酸铅(Ⅱ)情况下适合作为钝化作用的贵金属催化剂。在吸收相当的氢之后解除氢化。
以本身公知的方法通过还原乙炔的三键形成具有在羟基丙烯基中有E-排列双键的化合物。在该文献中描述了一整套使炔烃变成交叉结构链烯烃的方法，例如在液氨中用钠还原(J.Am.Chem.Soc.63(1941)216)，在液氨中用氨基钠还原(J.A.Chem.Soc.1955，25587，在低分子胺中用锂还原(J.A.Chem.Soc.77(1955)3378)，用硼烷还原(J.Am.Chem.Soc.93(1971)3395 und 94(1972)6560)，用二异丁基氢化铝和甲基锂还原(J.Am.Chem.Soc.89(1967)5085)，而尤其用氢化铝锂/烃氧基金属还原(J.Am.Chem.Soc.89(1967)4245)。另一种可能性是在水或二甲基甲酰胺存在时在弱酸性介质中用硫酸铬(Ⅱ)还原三键(J.Am.Chem.Soc.86(1964)4358)以及一般在变化氧化值的情况下利用过滤金属化合物的作用进行还原。
通过添加一种相应的金属取代的羟基烯烃化合物也能直接实现引入羟基烯烃，例如1-锂-3-(四氢吡喃-2′-基氧)-丙-1(E)-烯(J.Org.Chem.40 2265)或1-锂-3-(四氢吡喃-2′-基氧)-丙-1(Z)-烯(Synthesis 1981，999)同系物同样可以这种方式引入。
同样可以通过用3-卤-丙醇的金属取代衍生物(此时，羟基在金属取代步骤中作为醇化物(Tetrahedron Letters 1978，3031)或作为保护功能(J.Org.Chem.37，1974)存在)直接置换17-酮在17位引入3-羟基丙烷，形成17-(3-羟基丙基)-17β-羟基-化合物或者在端羟基被保护的化合物。例如乙氧基乙基、四氢吡喃基和甲氧基甲基适合作为保护基。
若希望获得式Ⅰ的最后产品，其中R2/R3具有
的含义，则以本身已知的方法氧化17-(3-羟基丙基)或17-(4-羟基丁基)化合物，例如用琼斯(Jones)试剂、二氧化锰、重铬酸吡啶鎓、氯基铬酸吡啶鎓、铬酸-吡啶或Fetizon试剂碳酸银/硅藻土(Compt.rend.267(1968)900)。
通过相应的17-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-或17-(4-羟基丁-1(Z)-烯基)-17-β-羟基-离析物的环化反应来制备式Ⅰ的最后产品，式中R2/R3具有
x＝1或2的含义。在钯/活性碳上接触氢化非饱和5或6环螺醚形成饱和螺醚。
以本身已知的方法由17-酮，例如经过17-螺环氧化物并用HCN分解螺环氧化物(根据Z.Chem.18(1978)259-250)来实现构建17-氰甲基侧链。
也按照本身已知的方法来实现引入17-羟基乙酰基侧链，例如按照在J.Org.Chem.47(1982)，2993-2995，Chem.Ber.113(1984)，1184或US-4600538中所述的方法。
于是用Ⅷ式的含有侧链的化合物通过二烯醇醚溴化作用并接着分离溴化氢(J.Fried，J.A.Edwards，Organic Reaction in Steroid Chemistry，Van Nostyand Reinhold Company 1972，S.265-374;Tetrahedron 42，(1986)2971)，除3，4-双键之外引入6，7-双键。
这种二烯醇醚溴化作用例如可按类似于《Steroid》Ⅰ.233中的规定进行。
在形成△6-双键时分离溴化氢是通过6-溴化合物与碱性物质一起在一种不给出质子的溶剂中，在50-120℃温度加热进行的，所说的碱性物质主要是溴化锂和碳酸锂或溴化锂和碳酸钙，所说的溶剂如二甲基酰胺。溴化氢分离的另一种可能性是，在可力丁(三甲基吡啶)或路提丁(二甲基吡啶)中加热6-溴化物。
例如可以将出自一种3-氨基-3(4)，5(6)-二烯的衍生物通过用福尔马林在乙醇溶剂中置换成6α-羟基甲基(Helv.Chem.Acta.56(1973)2396)并且例如用盐酸在二噁烷/水中分离结合的酸性水来实现引入一个6-甲基，或者出自一种3-烷氧基-3(4)，5(6)-二烯的衍生物按照在US-4544555中描述的方法或直接出自一种3-氧代-4(5)-烯的衍生物按照类似在Synthesis(1982)34中的规定实现引入一个6-甲基。按照已知方法(J.Fried.J.A.EdwardsOrganic Reactions in Steroid Chemistry，Van Nostrand Reinhold Company 1972，Seite 75-82，2;and J.Am Chem.Soc.99(1977)1673)通过向相应的Enone进行1，6-加成获得在7位烷基化的化合物。
另一方面，可以将通式Ⅴ的中间化合物再加工进行环氧化，例如在使用有机过酸或在六氯丙酮或硝基三氟乙酰苯存在的情况下。以后所形成的通式Ⅸ的环氧化物在使用复合氢化物或化合物CMgHal(C＝C1-C4烷基，Hal＝卤素原子)时开放。此时形成一种通式X的化合物。
这个后面的反应步骤有助于在11β-苯基环的对位建立取代基R4或R4′。
当在将化合物Ⅲ与芳基化合物连接成化合物Ⅳ中不直接采用R4时，于是这种发生方式是需要的。
R4为OH的化合物Ⅹ用作用于这种建立的起点，化合物Ⅹ由相应的甲氧基化合物通过醚分解，例如用乙烷硫羟酸钠在一种如二甲基甲酰胺的溶剂中进行醚分解来获得。
在一种碱，如吡啶或4-(二甲氨基)-吡啶存在时，通过用一种全氟-(C1-C4)-烷基磺酸酐或全氟-(C1-C4)-烷基磺酸卤化物置换羟基化物得到相应的11β-[4-(全氟烷基磺酰氧基)-苯基]化合物(P.J.Stang.M.Hanack und L.R.Subramanian，Synthesis 85，(1982)。
在接着连接11β-芳基化合物和R4″-Sn(烷基)3或R4″-BL2时或者发生，在一种过渡金属催化反应(主要是Pd0)中，通过所需要的取代基或其前身在基本上几乎同时取代的情况下排除全氟烷基磺酸盐尾基(芳基与锡化合物连接J.E.McMurry and S.Mohanraj，Tetrahedron Letters，24，NO.27.S.2723-2726，1983;X.Lu and.J.Zhu，Communications，S.726-727，1987;Q.-Y，Chen and Z.-Y.Yang，Tetrahedron Letters 27，NO.10，S.1171-1174，1986;S.Cacchi，P.G.Ciattini，E.Morera and G.Ortar，Tetrahedron Letters，27，NO.33，S.3931-3934，1986;A.M.Echavarren and J.K.Stille，J.Am.Chem.Soc.1987，109，S.5478-5486;与硼化物Synthesis 936(1984)，Chem.Pharm.Bull.33，4755-4763(1985);J.Org.Chem.49，5237-5243(1984);Bull.Chem.Soc.Jpn.61，3008-30108(1988)，或者由全氟烷基磺酸盐化合物通过中间的和过渡金属催化制备一种相应的三-有机基甲锡烷基，特别是三-正烷基甲锡烷基化合物(J.K.Stille，Angew.Chem.08(1980)，S.504-519)。接着这种化合物在一个罐中进行的一次反应中用卤素尤其是溴或碘取代的碳环或杂环芳香物质(Y.Yamamoto，Y.Azuma，H.Mitoh，Communications，S.564-565，1986;J.J.Bailey，Tetrahedron Letters，27，NO.37，S.4407-4410，1986)进行置换，需要时上述芳香物质还可携带其他取代基;于是，其中11β-苯基具有一个所希望的取代基或所希望取代基的前体。
在EP-A-0283428中已描述了许多这类的与甾族化合物的置换反应，在该甾族化合物中一个三氟甲烷磺酸盐基处于11β-苯环的4位。
此后可选择地用一种弱酸(草酸)将17-酮缩醇分解成17-酮(通式Ⅺ)并且形成象上面已描述的C-17侧链。这个已提到的酮缩醇分解也可按Triflat步骤进行，并且Triflat在17-酮阶段进行再加工。
在侧链形成之后所获得的通式Ⅻ的化合物中，在弱酸条件(醋酸或4N盐酸，0℃)下除去3-酮保护基。
通过用稀苛性钠水溶液处理所形成的通式ⅩⅢ的化合物获得具有β-固定取代基G的通式Ⅰ的3-酮-4-烯化合物，而在用盐酸溶液(或一种其他强酸)置换通式ⅩⅢ的化合物时，形成具有α-固定取代基G的通式Ⅰ的化合物。
自由羟基可按已知的方法进行烷基化或酰基化。
需要时也可以首先建立取代基R4并接着引入取代基R2和R3，按情况而定，这两个反应步骤的操作条件是否损害首先引入或建立的取代基。原则上久许在从化合物Ⅳ起的每个反应步骤中在靠近11β-苯基部分或全部建立对位取代基。
再按照常用方法解离已存在的保护基。
所获得的通式Ⅰ(其中Ⅹ表示一个氧原子)的化合物，根据需要，在叔胺存在下在-20和+40℃温度之间，用羟氨基氢氯化物转变成肟(式Ⅰ，其中Ⅹ的含义为羟基亚氨基原子团
N-ON，并且羟基可以是顺式固定的或反式固定的。合适的叔基例如是三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、1，5-二氮二环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮二环[5，4，0]+--7-烯(DBU)，并且优先选择吡啶。
例如可以按照DE-A-2805490所给出的规程，通过还原分解硫代酮缩醇实现去除3-氧代基而形成通式Ⅰ的最终产品，式Ⅰ中Ⅹ表示2个氢原子。
这种通式Ⅰ的新化合物及其可药用的酸加成盐是很有价值的药剂。这样这种新化合物对黄体酮受体具有强亲合力并具有惊人强的抗孕激素和抗糖皮质激素，抗矿质皮质素和抗雄激素性能。这种重要的生物活性效应可能是用于医药目的所必要的。
这种具有明显抗孕激素活性的生物活性物质适合引起流产，因此它抑制为维持妊娠期受体所需要的黄体酮。鉴于这种生物活性物质用于性交后的受胎能力控制，所以它是很有价值的和令人感兴趣的。
此外，这种新化合物还能用于治疗子宫内膜异位。它也能用于治疗激素的无规律性、引起月经和引产。此外，它还能用于治疗依赖激素的癌。
通式Ⅰ的本发明化合物及其可药用的酸加成盐也具有抗糖皮质激素活性，因此也能作为药物用于治疗皮质激素诱发的障碍(青光眼)以及用于防治在长斯使用糖皮质激素治疗中产生的副作用(柯兴氏(Cushing)综合症)。因此，它使由糖皮质激素分泌过多引起的障碍，首先是肥胖症、动脉硬化症、高血压、骨质疏松症、糖尿病以及失眼症有可能得以防治。
通式Ⅰ的本发明化合物及其可药用的酸加成盐具有抗雄激素活性，它可用于治疗前列腺肥大和前列腺癌。此外，它还有可能特效治疗妇女的雄激素作用现象;对多毛症中的病理学生毛发、雄核发育脱发以及粉刺和皮脂溢中的提高的皮脂腺功能能起良好的影响。
因此本发明也涉及以通式Ⅰ化合物为基础的药物及其可药用的酸加成盐，必要时还可带有普通的助剂和载体物质。
本发明的化合物及其盐可以按照已知的盖伦氏制药学(Galenik)方法加工成经肠道的、经皮的、肠胃外的或局部使用的药剂。该制剂可以是片剂、糖衣丸、胶囊、粒剂、栓剂、植入、注射的无菌水状或油状液、悬浮液或乳剂、软膏、乳膏剂和凝胶形式给药。
此外这种生物活性物质还可以按照盖伦氏制药学与普通助剂，例如阿拉伯胶、滑石、淀粉、甘露醇、甲基纤维素、乳糖，表面活性剂如Tweens 或Myrj ，硬脂酸镁，含水或无水载体，石蜡衍生物，润湿剂，分散剂，乳化剂，防腐剂和用于矫味剂的芳香物质(例如醚油)混合。
因此本发明也涉及药物成分，该成分作为生物活性物质至少含有一种本发明的化合物或一种它与制药相容的酸的加成盐。作为本发明产品的与酸的加成盐，尤其可列举出氢氯化物和甲磺酸盐。一个剂量单位含约1-100mg生物活性物质。本发明化合物的用量对人是每天约1-1000mg。
下述实施例用来详细解释本发明。
实施例1
17β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮a)3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-11-三氟甲基磺酰氧代-5，9(11)-雌二烯将26.1g(69.7mmol)3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-5-雌烯-11-酮溶解在350ml纯二氯甲烷中，并在保护气体下掺入18ml 2，6-二叔丁基吡啶。在该溶液冷却都至0℃后，将12.9ml(76.8mmol)三氟甲烷磺酸酐慢慢滴入。然后该反应混合物在室温反复搅拌20小时。为了分离将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，分离出有机相，并用二氯甲烷反复萃取含水相。用饱和氯化钠溶液洗涤收集到的有机相，然后在硫酸钠上方干燥并在真空中浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷组成的混合物进行色谱法分离粗产物之后，除16.4ml 2，6-二叔丁基吡啶和5.1g 3，3;17，17-双(乙烯二氧基)-5-雌烯-11-酮之外还得到27g 3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-11-三氟甲基磺酰基氧基-5，9(11)-雌二烯白色泡沫。20D＝+104°(CHCl3;C＝0.505)1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]5.58(1H，d宽J＝5Hz，H-6);3.7-4.0(8H，m，H-酮缩醇)2.88(1H，d宽J＝11Hz，H-10);2.74(1H，dtr J＝16Hz和J＝2.5Hz，H-12);2.18-2.33(2H，m，H-4);0.84(3H，5.H-18)b)3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-11-(4-甲氧基苯基)-5，9(11)-雌二烯方法121.6g(42.6mmol)3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-11-三氟甲基磺酰基氧基-5，9(11)-雌二烯溶入由360ml甲苯和170ml乙醇组成的混合物中，并依次加入2.5g四三苯膦钯、3.6g氯化锂、55ml 2mol碳酸钠溶液和7.2g(46.8mmol)4-甲氧基苯基硼酸。然后该混合物在95℃搅拌2小时，冷却到室温并掺入饱和氯化钠溶液。分离出有机相，依次用5%苛性钠溶液和水洗涤，在硫酸钠上方干燥并在真空中浓缩。在硅胶上用由乙酸乙酯/己烷组成的混合物色谱分离残留物。得到19.2g 3，3;17，17-双(亚乙烯氧基)-11-(4-甲氧基苯基)-5，9(11)-雌二烯白色泡沫。
方法21.52g 3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-11-三氟甲基磺酰氧基-5，9(11)-雌二烯溶解在25ml纯二甲基甲酰胺中，然后掺入270mg氯化钠和350mg四三苯膦钯。在静置5分钟后该反应混合物中掺入1.3ml三正丁基-4-甲氧基苯基锡，在保护气氛下于110℃搅拌3小时，冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。在经过硅藻土过滤和用乙酸乙酯洗涤滤液残留物之后，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。用乙酸乙酯/己烷混合物在氧化铝(中性，等级Ⅲ)色谱分离残留物，得到1.15g 3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-11-(4-甲氧基苯基)-5，9(11)-雌二烯白色泡沫。
示范性地在下列表中列举出按照类似上述方法1)或2)制备的另一种产物芳香物质 产物 产率物理数据％a)4－甲氧基苯 3，3；17，17－双 97熔点＝156℃基硼酸(亚乙二氧基)－11(二异丙基醚)
-(4-甲氧基苯 ［α]D20=-0.1°基)－5，9(11)-雌二烯或 (CHCl3;
b)三正丁基－4－ 83 c=0.52)甲氧基苯基锡a)4－甲苯基硼酸 3，3；17，17－双92 熔点＝175℃(亚乙二氧基)－11 (二异丙基醚) -(4-甲苯基)－5， [α]D20=-11°9(11)一雌二烯 (CHCl3;
c=0.505)a)苯基硼酸 3，3；17，17－双 熔点＝189℃亚乙二氧基)－11(二异丙基醚) -苯基－5，9(11) ［α]D20=-3°-雌二烯 (CHCl3;
c=0.5)a)甲溴苯基硼酸 3，3；17，17－双 62 熔点＝171℃(亚乙二氧基)－11(二异丙基醚) －(4－溴苯基)－5， ［α]D20=-15°9(11)－雌二烯 (CHCl3;
c=0.5)c)3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-11β-(4-甲氧基苯基)-5-雌烯在-70℃冷凝800ml氨并掺入1.39g锂。在出现特征兰色之后，18.6g(40mmol)3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-11-(4-甲氧基苯基)-5，9(11)-雌二烯滴溶解在400ml四氢呋喃中。在反复搅拌20分钟后，通过添加水分分解多余的锂，蒸发氨，然后将反应混合物倒在饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取含水相。用饱和氯化钠溶液洗涤收集到的有机相，在硫酸钠上方干燥并在真空中浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合物色谱分离粗产物后，离析出15.2g 3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-11β-(4-甲氧基苯基)-5-雌烯和1.4g 17，17-双(亚乙二氧基)-11-(4-羟苯基)-5，9(11)-雌二烯白色泡沫。
示范性地在下列表中列出按照类似上述规程制备的另一些化合物产物产率 物理数据(％)3，3；17，17－双(亚81熔点＝187－188℃乙二氧基)－11β－(4 (二异丙基醚)一甲氧基苯基)－5－雌 [α]D20=+2°烯 (CHCl3;c=0.51)3，3；17，17－双(亚89 熔点＝200－201℃乙二氧基)－11β－(4 (二异丙基醚)－甲苯基)-5－雌烯 [α]D20=+10°(CHCl3;c=0.375)3，3；17，17－双(亚 851H-NMR(CDCl3δ[ppm]:
乙二氧基)－11β－［47.75(3H,d J=9.5HzH-
-(2－丙烯基)－苯基) 芳族的)；7.04(2H,d J=95－5－雌烯Hz,H-芳族的)；5.9-6.07d J=5Hz宽)；5.0-5.1(2H,m,H-CH2);3.42(1H,rJ=5.5Hz宽，H-11);3.34(2H,d,J=6Hz,H-CH2-ar);
0.56(3H,H-18)※熔点＝168-170℃(乙酸乙酯);[α]D20＝-11°(CHCl3;c＝0.505)d)11β-(4-甲氧基苯基)-4-雌烯-3，17-二酮将19.2g 3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-11β-(4-甲氧基苯基)-5-雌烯溶解在500ml丙酮中并在保护气氛下掺入12.5ml 4N含水盐酸。在40℃搅拌20小时后，反应混合物倒在冷的饱和碳酸氢钠溶液中，反复用二氯甲烷萃取含水相。用硫酸钠干燥收集到的有机相并在真空中浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合物色谱分离残留物，得到12.94g 11β-(4-甲氧基苯基)-4-雌烯-3，17-二酮白色泡沫。
熔点＝155-156℃(二异丙基醚)[α]D20＝+169℃(CHCl3;c＝0.505)e)3-乙氧基-11β-(4-甲氧基苯基)-3，5-雌二烯-17-酮将10g 11β-(4-甲氧基苯基)-4-雌烯-3，17-二酮放入由260ml纯二氯甲烷、29ml乙醇和26.4ml原甲酸三乙酯组成的混合物中，并在0℃掺入100mg对甲苯磺酸(一水合物)。接着在冰浴温度反复搅拌3.5小时，然后向反应混合物掺入过量的碳酸氢钠并反复用二氯甲烷萃取含水相。在硫酸钠上方干燥所收集到的有机相并在真空中浓缩。在以下反应步骤中直接使用粗制品。分离出10.8g粗3-乙氧基-11β-(4-甲氧基苯基)-3，5-雌二烯-17-酮。
f)3-乙氧基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-(丙-1-炔基)-3，5-雌二烯-17-醇在0℃用丙炔饱和1.2L纯四氢呋喃。接着在不显著提高温度下向这种溶液慢慢滴入165ml 1.6mol正丁基锂溶液(己烷)。在反复搅拌15分钟后，在冰浴冷却下，向这种反应混合物慢慢滴入一种溶液，该溶液是由在e)中制备的酮(10.8g)溶解在130ml纯四氢呋喃中形成的。上述反应混合物静置60分钟。然后将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水相，用氯化钠溶液洗涤有机相。在硫酸钠上干燥和在真空中浓缩有机相之后，按下列步骤所述，残留物(11.8g)可直接继续转变。
g)6β-溴-17β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮11.8g在f)中制备的粗产物悬浮在由120ml 80%二噁烷水溶液和56ml 10%乙酸钠水溶液组成的混合物中。在0℃向该悬浮液一份一份地加入3.8g的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。此时甾族化合物慢慢加入溶液。在反应30分钟后，反应物倒入水中，用二氯甲烷萃取含水相。用饱和硫代硫酸钠溶液和水洗涤收集到的有机相，在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。得到13.4g粗6β-溴-17β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，它在下列反应步骤中直接被使用。
h)17β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮13.4g在g)中制备的溴化合物溶入115ml纯二甲基甲酰胺，在保护气氛下掺入3.9g碳酸锂和7.5g溴化锂并在100℃搅拌1小时。在反应混合物冷至室温后将其倒在水上，用4N盐酸中和含水相并反复用乙酸乙酯萃取含水相。反复用饱和氯化钠溶液洗涤所收集到的有机相，在硫酸钠上方干燥并在真空中浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合物色谱分离残留物，离析出5，6g淡黄色的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3δ[ppm]7.32(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.83(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.21-6.37(2H，m，H-6和H-7);5.8(1H，s，H-4);3.8(3H，s，H-甲醚);3.4(1H，d 宽 J＝6Hz，H-11);1.88(3H，s，H-丙炔);0.63(3H，s，H-18)实施例217β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-7β-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮实施例317β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-7α-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮78ml 1.6mol的甲基锂在二乙醚中的溶液在0℃放入120ml乙醚中，掺入11.8g碘化铜(Ⅰ)并反复搅拌1小时。接着向这种二甲基铜酸盐滴入一种溶液，该溶液由2.5g在实施例1 h)中制备的二烯酮溶解在30ml纯四氢呋喃组成。在反应一小时后，沉淀物倒入稀氨水中并反复用乙酸乙酯萃取含水相。在用饱和食盐溶液洗涤收集到的有机相、在硫酸钠上方干燥和在真空中浓缩之后形成粗产物。该粗产物放入60ml丙酮中，掺入3ml 4N盐酸水溶液并在室温搅拌1小时。接着反应混合物倒在饱和碳酸氢钠溶液上并反复用乙酸乙酯萃取含水相。用氯化钠溶液洗涤收集到的有机相，在硫酸钠上方干燥并在真空中浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合物色谱分离残留物，分离出1.35g白色泡沫的标题化合物的混合物。在Hypersil(ODS＝十入烷基硅烷，5μ)上用水和乙腈进行HPLC分离得到773mg 17β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-7α-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮和235g 17β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-7β-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮白色泡沫。
化合物21H-NMR(CDCl3δ[ppm]7.34(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.83(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);5.83(1H，s，H-4);3.8(3H，s，H-甲基醚);3.4(1H，tr 宽 J＝5.5Hz，H-11);1.89(3H，s，H-丙炔);1.17(3H，d J＝6Hz，H-7-甲基);0.59(3H，s，H-18)化合物31H-NMR(CDCl3δ[ppm]7.32(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.82(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);5.87(1H，s，H-4);3.8(3H，s，H-甲醚);3.4(1H，tr 宽 J＝5.5Hz，H-11);1.89(3H，s，H-丙炔);0.87(3H，d J＝7.5Hz，H-7-甲基);0.65(3H，s，H-18)实施例411β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-6β-甲基-4-雌烯-3-酮a)3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-11β-(4-甲氧基苯基)-5α，6α-环氧-雌烷将实施例1 c)中制备的20g二酮缩醇溶入200ml二氯甲烷中。掺入0.1ml吡啶，冷却至0℃并添加0.9ml六氯丙酮。接着滴入9.2ml30%过氧化氢水溶液。在室温反复搅拌7天。然后在轻微冷却下向反应溶液小心地加入饱和硫代硫酸钠。分离含水相，反复用二氯甲烷萃取汇集的有机相。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，在硫酸钠上方干燥并在真空中浓缩。通过在硅胶上用乙酸乙酯和己烷的混合物进行色谱分离使粗产物纯化。得到16.6g 3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-11β-(4-甲氧基)-5α，6α-环氧-雌烷白色泡沫。
熔点＝239-241℃(乙酸乙酯)[α]20D＝-44°(CHCl3;c＝0.505)b)3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-11β-(4-甲氧基苯基)-6β-甲基-雌烷-5α-醇在a)中制备的15g环氧化物在保护气氛下溶入200ml纯四氢呋喃中，掺入138ml 3mol甲基氯化镁溶液(四氢呋喃)，接着在室温搅拌22小时。然后将反应混合物倒在饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取含水相。用饱和氯化钠溶液洗涤收集到的有机相，在硫酸钠上方干燥并在真空中浓缩。通过在硅胶上用乙酸乙酯和己烷的混合物进行色谱分离使粗产物纯化。得到13.8g 3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-11β-(4-甲氧基苯基)-6β-甲基-雌烷-5α-醇白色泡沫。
熔点＝168-169℃(乙酸乙酯)[α]20D＝-36°(CHCl3;c＝0.505)c)3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-11β-(4-羟基苯基)-6β-甲基-雌烷-5α-醇在b)中制备的13g甲氧基苯溶入130ml纯二甲基甲酰胺中，掺入7.3g甲硫醇钠并将反应混合物回流加热1.5小时。冷却后倒入水中并用乙酸乙酯萃取含水相。反复用饱和氯化钠溶液洗涤收集到的有机相，在硫酸钠上方干燥并在真空中浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合物色谱分离残留物，得到8.95g 3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-11β-(4-羟基苯基)-6β-甲基-雌烷-5α-醇白色泡沫。
d)3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-6β-甲基-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-雌烷-5α-醇在c)中制备的8.5g苯酚和11.75g 4-二甲氨基吡啶一起溶入175ml纯二氯甲烷中，冷却至-78℃并掺入3.85ml三氟甲烷磺酸酐溶解在23ml纯二氯甲烷中形成的溶液。在反复搅拌1.5小时后，将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷反复萃取含水相，用饱和氯化钠溶液洗涤收集到的有机相，在硫酸钠上方干燥并在真空中浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合物色谱分离残留物，得到7.76g3，3;17，17-双(亚乙二氧基)-6β-甲基-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-雌烷-5α-醇白色泡沫。20D＝-28°(CHCl3;c＝0.505)e)3，3-(亚乙二氧基)-5α-羟基-6β-甲基-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-雌烷-17-酮19g硅胶悬浮在38ml二氯甲烷中，掺入194ml饱和草酸溶液并反复搅拌15分钟。向这种悬浮液加入在d)中制备的7.7g Triflat并在室温静置2.5小时。接着经过一种附集物吸滤，用甲醇/二氯甲烷重复洗涤附集残留物，将如此获得的滤液与饱和碳酸氢钠一起倒出。在硫酸钠上方干燥有机相并在真空中浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合物色谱分离残留物。得到4.08g 3，3-(亚乙二氧基)-5α-羟基-6β-甲基-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基)-雌烷-17-酮白色泡沫。20D＝42°(CHCl3;c＝0.505)f)11β-[4-(1-乙氧基乙烯基)-苯基]-3，3-(亚乙二氧基)-5α-羟基-6β-甲基-雌烷-17-酮在e)中制备的4g Triflat溶入35ml纯二噁烷中并掺入585mg氯化锂和0.8g四三苯膦钯。在反复搅拌5分钟之久后，向反应混合物中加入2.91ml三正丁基-(1-乙氧基乙烯基)-锡。在保护气氛下在回流中搅拌1小时，冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。在经过硅藻土过滤和用乙酸乙酯洗涤过滤残留物后，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，在硫酸钠上方干燥并在真空中浓缩。粗产物直接在下个反应步骤中使用。
g)11β-[4-(1-乙氧基乙烯基)-苯基]-3，3-(亚乙二氧基)-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-6β-甲基-雌烷-5α，17β-二醇在f)中制备的粗产物溶入100ml纯四氢呋喃中并在0℃依次加入16g甲醇钾和5.6ml炔丙醇。在0℃反复搅拌1小时和在室温反复搅拌3小时后，将反应混合物倒在饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取含水相。用饱和氯化钠溶液洗涤收集到的有机相，在硫酸钠上方干燥并在真空中浓缩。通过在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合物进行色谱分离使粗产物纯化。得到1.96g 11β-[4-(1-乙氧基乙烯基)-苯基]-3，3-(亚乙二氧基)-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-6β-甲基-雌烷-5α，17β-二醇白色泡沫。
h)11β-(4-乙酰苯基)-5α，17β-二羟基-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-6β-甲基-雌烷-3-酮在g)中制备的1.9g二醇溶入95ml丙酮中并在保护气氛下加入9.5ml 4N盐酸水溶液。在0℃搅拌2小时后，将反应混合物倒在冷的饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷反复萃取含水相。在硫酸钠上方干燥收集到的有机相并在真空中浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合物色谱分离残留物。得到1.42g 11β-(4-乙酰苯基)-5α，17β-二羟基-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-6β-甲基-雌烷-3-酮白色泡沫。
i)11β-(4-乙酰苯基)-5α，17β-二羟基-17α-(3-羟基丙-1(z)-烯基)-6β-甲基-雌烷-3-酮在h)中制备的1.3g乙炔溶入13ml四氢呋喃中，加入1.3ml吡啶并在常压下，在使用在硫酸钡上的钯(10%)作为催化剂的情况下进行氢化。在吸收等量氢后，经过硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯反复洗涤过滤残留物并在真空中干燥滤液。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合物色谱分离残留物，得到1.12g 11β-(4-乙酰苯基)-5α，17β-二羟基-17α-(3-羟基丙-1(z)-烯基)-6β-甲基-雌烷-3-酮白色泡沫。
j)11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(z)-烯基)-6β-甲基-4-雌烯-3-酮在保护气氛下，在i)中制备的1.1g酮溶入-45ml乙醇中并加入2.2ml0.1N苛性钠水溶液。在搅拌6小时后，向反应混合物加入水，用4N含水盐酸中和并用乙酸乙酯反复萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤收集到的有机相，在硫酸钠上方干燥并在真空中浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合物色谱分离残留物。得到875mg白色泡沫的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.91(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);7.3(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);5.9(1H，d J＝1Hz，H-4);5.59-5.8(2H，m，H-20和H-21);4.26(2H，d J＝5.5Hz，H-22);3.42(1H，tr 宽 J＝5.5Hz，H-11)，2.6(3H，s，H-酰基);1.36(3H，d J＝7Hz，H-6-甲基);0.68(3H，s，H-18)实施例517β-羟基-11β-(4-乙酰苯基)-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-6α-甲基-4-雌烯-3-酮按类似实施例1d)的规程在丙酮中用4N盐酸水溶液处理在实施例4j)中制备的600mg11β-(4-乙酰苯基)-17β羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-6β-甲基-4-雌烯-3-酮。在处理之后，在Hypersil(ODS 5μ)用水和甲醇混合物进行HPLC分离使粗产物纯化。离析出385mg白色泡沫的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.87(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);7.55(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);5.87(1H，s H-4);5.55-5.75(2H，m，H-20和H-21);4.26(2H，d J＝5.5Hz，H-22);3.42(1H，dd 宽 J1＝5.5和J2＝11Hz，H-11)，2.58(3H，s，H-酰基);1.15(3H，d J＝5.5Hz，H-6-甲基);0.65(3H，s，H-18)实施例617β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮a)3，3-(亚乙二氧基)-5α-羟基-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-雌烯-17-酮按照实施例4 e)规程制备的10g 3，3-(亚乙二氧基)-5α-羟基-6β-甲基-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-雌烷-17-酮溶入由80ml甲苯和35ml乙醇组成的混合物中，依次加入1g四三苯膦钯、1.47g氯化锂、22.5ml 2mol氯化钠溶液和2.8g二乙基-(3-吡啶基)-甲硼烷。然后反应混合物在110℃搅拌3小时，冷却至室温并加入饱和氯化钠溶液。分离出有机相，依次用5%苛性钠水溶液和水进行洗涤，在硫酸钠上方干燥并在真空中浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合物色谱分离残留物。得到7.53g 3，3(亚乙二氧基)-5α-羟基-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-雌烷-17-酮白色泡沫。20D＝58°(CHCl3;c＝0.52)b)3，3-(亚乙二氧基)-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-雌烷-5α，17β-二醇将a)中制备的7g酮按类似于实施例4g)中描述的规程与甲醇钾和炔丙醇转变成5.83g 3，3-(亚乙二氧基)-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-雌烷-5α，17β-二醇。离析出白色泡沫的上述物质。
c)5α，17β-二羟基-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-雌烷-3-酮将b)中制备的5g三醇按类似于实施例4 h)描述的规程在丙酮中于0℃与4N盐酸水溶液转变成4.02g 5α，17β-二羟基-17α-(3-羟基丙-1′-炔基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-雌烷-3-酮。离析出白色泡沫的上述物质。20D＝-62°(CHCl3;c＝0.505)d)17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮在c)中制备的1.75g酮按类似实施例4j)描述的规程与2N苛性钠水溶液在乙醇中进行转变。离析出1.45g白色泡沫的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.87(1H，s，宽，H-杂芳族的);8.59(1H，d J＝5Hz，H-杂芳族的);7.9(1H，dtr J1＝1.5和J2＝9H2，H-杂芳族的);7.48-7.63(4H，m，H-芳族的);7.38(1H，dd J1＝5和J2＝9Hz，H-杂芳族的);5.91(1H，d J＝1Hz，H-4);5.36(2H，s，H-22);3.46(1H，tr 宽J＝5.5Hz，H-11);1.38(3H，d，J＝6.5Hz，H-6-甲基);0.7(3H，s，H-18)实施例717β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(z)-烯基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮a)5α，17β-二羟基-17α-(3-羟基丙-1(z)-烯基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-雌烷-3-酮在实施例6c)中制备的2g酮以类似实施例4i)描述的规程进行氢化。离析出1.68g5α，17β-二羟基-17α-(3-羟基丙-1(z)-烯基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-雌烷-3-酮白色泡沫。
b)17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(z)-烯基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮在a)中制备的1.5g酮以类似实施例4j)描述的规程与2N苛性钠水溶液在乙醇中进行转变。离析出1.15g白色泡沫的标题化合物。20D＝62°(CHCl3;c＝0.5)1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.88(1H，s 宽，H-杂芳族的);8.59(1H，d J＝5Hz，H-杂芳族的);7.9(1H，dtr J1＝1.5和J2＝9Hz，H-杂芳族的);7.49-7.57(4H，m，H-芳族的);7.39(1H，dd J1＝5和J2＝9Hz，H-杂芳族的);5.9(1H，d J＝1Hz，H-4)，5.6-5.8(2H，m，H-20和H-21);5.27(2H，d J＝6Hz，H-22);3.42(1H，tr宽J＝5.5Hz，H-11);1.5(3H，d J＝6.5Hz，H-6-甲基);0.75(3H，s，H-18)实施例817β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-6α-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮在实施例7b)中制备的800mg17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮以类似实施例1d)描述的规程在丙酮中用4N盐酸水溶液处理。在处理之后通过在Hypersil(ODS 5μ)上用水和乙腈混合物进行HPLC分离使粗产物纯化。离析出463mg白色泡沫的标题化合物。20D＝80°(CHCl3;c＝0.505)1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.85(1H，s 宽，H-杂芳族的);8.57(1H，d J＝5Hz，H-杂芳族的);7.9(1H，dtr J1＝1.5和J2＝9Hz，H-杂芳族的);7.45-7.57(4H，m，H-芳族的);7.38(1H，dd J1＝5和J2＝9Hz，H-杂芳族的);5.88(1H，s，H-4);5.6-5.8(2H，m，H-20和H-21);5.28(2H，d J＝5Hz，H-22);3.42(1H，tr 宽 J＝5.5Hz，H-11);1.16(3H，α J＝5.5Hz，H-6-甲基);0.73(3H，s，H-18)实施例911β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮a)11β-(4-二甲氨基苯基)-4-雌烯-3，17-二酮以类似实施例1d)描述的规程由10g3，3;17，17-双(亚乙氧基)-11β-(4-二甲氨基苯基)-5-雌烯(制备见EP-A50343)获得作为粗产物的6.6g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.27(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.67(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);5.88(1H，s，H-4);3.32(1H，tr，宽 J＝5.5Hz，H-11);2.94(6H，s H-NMe2);0.70(3H，s，H-18)b)11β-(4-二甲氨基苯基)-3-乙氧基-3，5-雌二烯-17-酮以类似实施例1e)描述的规程由3.75g11β-(4-二甲氨基苯基)-4-雌烯-3，17-二酮获得作为粗产物的4.04g标题化合物。
c)11β-(4-二甲氨基苯基)-3-乙氧基-17α-(丙-1-炔基)-3，5-雌二烯-17β-醇以类似实施例1f)描述的规程由4.04g11β-(4-二甲氨基苯基)-3-乙氧基-3，5-雌二烯-17-酮获得作为白色泡沫的1.98g标题化合物。
d)6β-溴-11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮和6β-溴-11β-(3-溴-4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17β-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮以类似实施例1g)描述的规程由1.9g11β-(4-二甲氨基苯基)-3-乙氧基-17α-(丙-1-炔基)-3，5-雌二烯-17β-醇与0.613当量的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲获得1.09g和635mg淡黄色泡沫的标题化合物。
e)11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮以类似实施例1h)描述的规程由0.9g6β-溴-11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮获得465mg淡黄色泡沫的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.25(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.67(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.2-6.33(2H，m，H-6和H-7);5.8(1H，s，H-4);3.36(1H，tr 宽 J＝6Hz，H-11);2.95(6H，s，H-靠近氮的甲基);1.88(3H，s，H-丙炔);0.67(3H，s，H-18)[α]20D＝-23°(CHCl3;c＝0.505)实施例1011β-(3-溴-4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮以类似实施例1h)描述的规程由0.55g 6β-溴-11β-(3-溴-4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯－3－酮获得235mg淡黄色泡沫的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3);δ[ppm]7.53(1H,d J=1Hz,H-芳族的)；7.31(1H,dd J=1Hz和J1=9Hz,H-芳族的)；6.98(1H,d J1=9Hz,H-芳族的)；6.21-6.34(2H,m,H-6和H-7);5.81(1H,s,H-4);3.36(1H,tr宽 J=6Hz,H-11);2.8(6H,s，H-靠近氮的甲基)；1.88(3H,s,H-丙炔)；0.63(3H,s,H-18)[a]200=-30℃ (CHCl3;c=0.515)实施例1111β－(4－乙酰苯基)－17β－羟基－17α－(丙－1－炔基)-4，6－雌二烯－3－酮a)3,3;17,17－双(亚乙二氧基)－11β－(4－羟基苯基)－5－雌烯在实施例1C)中制备的130g化合物溶入1.4L纯二甲基甲酰胺中，加入78.1g甲烷甲硫醇钠并将反应混合物回流加热3小时。在冷却后倒在水中并用乙酸乙酯萃取含水相。用饱和氯化钠溶液反复洗涤收集到的有机相，在硫酸钠上方干噪和在真空中浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯／已烷混合物色谱分离残留物，得到76.9g3,3;17,17-双(亚乙二氧基)－11β－(4－羟基苯基)－5－雌烯白色泡沫。
熔点＝224－225℃(二异丙醚)[a]200=+1.5°(CHCl3;c=0.505)b)3,3;17,17-双(亚乙二氧基)－11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－5－雌烯以类似实施例4d)描述的规程由76.1g3,3;17,17-双(亚乙二氧基)－11β－(4－羟基苯基)－5－雌烯获得73.5g标题化合物白色泡沫。
c)11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－4－雌烯－3，17－二酮以类似实施例1d)描述的规程由73g3,3;17,17-双(亚乙二氧基)－11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－5－雌烯获得51.3g雏晶的标题化合物。
d)3－乙氧基－11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－3，5－雌二烯一17－酮以类似实施例1e)描述的规程由50g 11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)－4－雌烯－3，17－二酮获得53.5g作为粗产物的标题化合物。
e)3－乙氧基－17α－(丙－1－炔基)－11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－3，5－雌二烯－17β一醇以类似实施例1f)描述的规程由31.7g3-乙氧基－11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－3，5一雌二烯一17酮获得34.1g作为粗产物的标题化合物。
f)6β－溴－17β一羟基－17α－(丙－1－炔基)－11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－4－雌烯－3－酮以类似实施例1g)描述的规程由34.1g3-乙氧基－17α－(丙－1－炔基)－11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－3,5－雌二烯－17β一醇获得17.2g标题化合物白色泡沫。
熔点＝166°(二异丙基醚)200=-73°(CHCl3;c=0.505)g)17β-羟基－17α－(丙一1－炔基)－11β一(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－4，6一雌二烯－3－酮以类似实施例1h)描述的规程由11.3g6β－溴－17β一羟基－17α－(丙－1－炔基)一11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－4－雌烯－3－酮获得9.1g标题化合物淡黄色泡沫。
熔点＝212°(二异丙基醚)[a]200＝－46°(CHCl3;c=0.5)h)11β－(4－乙酰苯基)－17β－羟基－17α－(丙－1－炔基)－4，6－雌二烯－3－酮按类似实施例4f)和h)描述的程序由1g17α－(丙－1－炔基)－11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－4，6－雌二烯－17β－醇获得654mg标题化合物淡黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]:7.9(2H,d J=9Hz,H-芳族的)；7.53(2H,d J=9Hz,H-芳族的)；6.23-6.35(2H,m,H-6和H-7);5.83(1H,s,H-4);3.5(1H,tr 宽 J=6Hz,H-11);2.62(3H,s,H-甲酮)；1.88(3H,H-丙炔)；0.58(3H,s,H-18)熔点＝250°(分解)(二异丙基醚)［a]200=-5.4°(CHCl3;c=0.51)实施例1211β－［4－(3－呋喃基)－苯基］－17β－羟基－17α－(丙－1－炔基)－4，6－雌二烯－3－酮以类似实施例4f)描述的规程由535mg实施例11g)制备的化合物通过与0.5ml,3-三正丁基甲锡烷基呋喃偶联获得379mg标题化合物淡黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]:7.74(1H,s 宽，H-杂芳族的)；7.49(1H,tr J=0.5Hz,H-杂芳族的)；7.42(4H,s,H-芳族的)；6.7(1H,d J=0.5Hz,H-杂芳族的)；6.24-6.34(2H,m,H-6和H-7)；5.81(1H,s,H-4);3.45(1H,tr 宽 J=6Hz,H-11);1.89(3H,s,H-丙炔)；0.65(3H,s,H-18)熔点＝200°(二异丙基醚)［a]200=7°(CHcl3;c=0.51)实施例1311β－［4－(4－氰苯基)－苯基］－17β－羟基－17α－(丙－1－炔基)－4，6－雌二烯－3－酮以类似实施例6a)描述的规程由535mg在实施例11g)中制备的化合物通过与4－氰苯基硼酸偶联获得471mg标题化合物淡黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]:7.67-7.76(4H,m H-芳族的)；6.24-6.37(2H,m,H-6和H-7);5.82(1H,s,H-4);3.5(1H,tr 宽 J=6Hz,H-11);1.88(3H,s,-丙炔)；0.65(3H,s,H-18)熔点＝276℃(分解)(二异丙基醚)［a]200=73°(CHCl3;c=0.51)实施例1417β－羟基－11β－［4－(4－甲基苯硫基)－苯基］－17α-(丙－1－炔基)－4，6－雌二烯－3－酮以类似实施例6a)描述的规程由2g在实施例11g)中制备的化合物通过与4-甲基苯硫基硼酸偶联获得1.7g标题化合物的淡黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.55(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);7.43-7.55(4H，m，H-芳族的);7.32(2H，d，J＝9Hz，H-芳族的);6.25-6.35(2H，m，H-6和H-7);5.82(1H，s，H-4);3.48(1H，tr 宽 J＝6Hz，H-11);2.53(3H，s，H-甲硫基醚);1.88(3H，s，H-丙炔);0.65(3H，s，H-18)实施例1511β-[4-(4-乙酰苯基)-苯基]-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮a)17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-11β-(4-三正丁基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮在实施例11g)制备的12g化合物溶入112ml纯二噁烷中加入1.42g氯化锂和0.7g四三苯膦钯。在反复搅拌5分钟之久后，向反应混合物中加入16.8ml六丁基二锡，在保护气氛下在回流中搅拌2.5小时，冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。在经硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤过滤残留物之后，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，在硫酸钠上方干燥并在真空中浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合物色谱分离残留物产生9.1g标题化合物的白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.3-7.37(4H，m，H-芳族的);6.22-6.33(2H，m，H-6和H-7);5.81(1H，s，H-4);3.42(1H，tr，宽 J＝6Hz，H-11);1.89(3H，s，H-丙炔);0.88(9H，tr，J＝7.5Hz，H-末端甲基);0.63(3H，s，H-18)
熔点＝154℃[α]20D＝8°(CHCl3;c＝0.515)b)11β-[4-(4-乙酰苯基)-苯基]-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮以类似实施例4f)描述的规程由675mg17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-11β-(4-三正丁基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮获得310mg标题化合物的淡黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.05(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);7.7(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);7.48-7.61(4H，m，H-芳族的);6.25-6.35(2H，m，H-6和H-7);5.82(1H，s，H-4);3.49(1H，tr，宽 J＝6Hz，H-11);2.65(3H，s，H-甲基酮);1.88(3H，s，H-丙炔);0.66(3H，s，H-18)实施例1617β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮以类似实施例4f)描述的规程由675mg17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-11β-(4-三正丁基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮获得285mg标题化合物的淡黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]9.2(1H，s，H-杂芳族的);8.98(2H，s，H-杂芳族的);7.5-7.62(4H，m，H-芳族的);6.25-6.35(2H，m，H-6和H-7);5.82(1H，s，H-4);3.51(1H，tr 宽 J＝6Hz，H-11);1.89(3H，s，H-丙炔);0.65(3H，s，H-18)实施例17
11β-[4-(3-乙酰苯基)-苯基]-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮以类似实施例4f)描述的规程由675mg17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-11β-(4-三正丁基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮获得301mg标题化合物的淡黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.19(1H，tr J＝0.5Hz，H-芳族的);7.93(1H，dtr J＝0.5Hz和J1＝8Hz，H-芳族的);7.8(1H，dtr J＝0.5Hz和J1＝8Hz，H-芳族的);7.46-7.59(2H，m，H-芳族的);6.24-6.36(2H，m，H-6和H-7);5.82(1H，s，H-4);3.5(1H，tr 宽 J＝6Hz，H-11);2.67(3H，s，H-甲基酮);1.88(3H，s，H-丙炔);0.65(3H，s，H-18)实施例1817β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮a)3-乙氧基-17α-[3-(四氢呋喃-2-基氧)-丙-1-炔基]-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-3，5-雌二烯-3-醇在0℃，由52.5g 3-[(四氢-2H-吡喃-2-基)-氧]-1-丙炔在1300ml纯四氢呋喃和丁基锂溶解在己烷中形成的237ml 1.6mol溶液制备锂有机化合物。接着滴入由16.5g在实施例11d)中制备的化合物溶解在300ml纯四氢呋喃中形成的溶液。在0℃反复搅拌1小时，加入饱和氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相并在硫酸钠上方干燥，在真空中浓缩。通过在硅胶上用己烷和乙酸乙酯的混合物进行柱色谱分离使粗产物纯化。得到13.4g标题化合物的白色泡沫。
b)6β-溴-17β-羟基-17α-[3-(四氢吡喃-2-基氧)-丙-1-炔基]-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基]-4-雌烯-3-酮以类似实施例1g)描述的规程由13g 3-乙氧基-17α-[3-(四氢吡喃-2-基氧)-丙-1-炔基]-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-3，5-雌二烯-17β-醇获得作为粗产物的15.7g标题化合物。
c)17β-羟基-17α-[3-(四氢吡喃-2-基氧)-丙-1-炔基]-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮以类似实施例1h)描述的规程由15.7g 6β-溴-17β-羟基-17α-[3-(四氢吡喃-2-基氧)-丙-1-炔基]-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4-雌烯-3-酮获得8.7g标题化合物的淡黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.5(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);7.21(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.2-6.35(2H，m，H-6和H-7);5.82(1H，s，H-4);4.89(1H，m，H-乙缩醛);4.3-4.38(2H，m，H-22);3.8-3.91(1H，m，H-THP-醚);3.4-3.59(2H，m，H-11和H-THP-醚);0.58(3H，s，H-18)d)17β-羟基-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-17α-[3-(四氢-吡喃-2-基氧)-4，6-雌二烯-3-酮以类似实施例6a)描述的规程由1.3g 17β-羟基-17α-[3-(四氢吡喃-2-基氧)-丙-1-炔基]-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮通过与4-甲基苯硫基硼酸偶联获得1.05g标题化合物的淡黄色泡沫。
e)17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮以类似实施例4h)描述的规程由1g 17β-羟基-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-17α-[3-(四氢吡喃-2-基氧)-丙-1-炔基]-4，6-雌二烯-3-酮获得690g标题化合物的淡黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.42-7.57(6H，m，H-芳族的;7.32(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.22-6.34(2H，m，H-6和H-7);5.81(1H，s，H-4);4.32-4.38(2H，m，H-22);3.48(1H tr 宽J＝6Hz，H-11);2.52(3H，s，H-甲硫基醚);0.66(3H，s，H-18)实施例1917β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮以类似实施例4i)描述的规程由400mg 17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮获得214mg标题化合物的淡黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.42-7.56(6H，m，H-芳族的);7.32(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.22-6.33(2H，m，H-6和H-7);5.6-5.88(3H，m，H-4，H-20和H-21);4.23-4.32(2H，m，H-22);3.42(1H，tr 宽 J＝6Hz，H-11);2.53(3H，s，H-甲硫基醚);0.72(3H，s，H-18)
实施例2017α-氰甲基-17β-羟基-11β-(4-羟苯基)-4，6-雌二烯-3-酮a)17α-氰甲基-3-乙氧基-11β-(4-羟苯基)-3，5-雌二烯-17β-醇在保护气氛下29.9ml二异丙胺放入440ml纯四氢呋喃中并在-30℃加入133ml 1.6mol正丁基锂溶液(己烷)。在溶液冷却到-70℃之前，为了充分脱去蛋白质在0℃反复搅拌30分钟。在滴入11.2ml乙腈后，溶液在-70℃反复搅拌1小时。接着慢慢滴入在实施例11d)中制备的13g化合物(粗产物)溶入65ml纯四氢呋喃形成的溶液。在反复搅拌60分钟后，将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠溶液上并用乙酸乙酯萃取含水相。用饱和氯化钠溶液洗涤收集到的有机相，在硫酸钠上方干燥并在真空中浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合物进行色谱分离残留物。得到11.5g标题化合物的白色泡沫。
b)6β-溴-17α-氰甲基-17β-羟基-11β-(4-羟苯基)-4-雌烯-3-酮以类似实施例1g)描述的规程由11g17α-氰甲基-3-乙氧基-11β-(4-羟苯基)-3，5-雌二烯-17β-醇获得5.9g作为粗产物的标题化合物。
c)17α-氰甲基-17β-羟基-11β-(4-羟苯基)-4，6-雌二烯-3-酮以类似实施例1h)描述的规程由5.7g 6β-溴-17α-氰甲基-17β-羟基-11β-(4-羟苯基)-4-雌烯-3-酮获得4.9g标题化合物的淡黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.17(2H，d J＝9Hz，H-芳族的)6.76(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.21-6.3(2H，m，H-6和H-7);5.75(1H，s，H-4);3.34(1H，tr 宽 J＝6Hz，H-11);0.67(3H，s，H-18)实施例2111β-(4-乙酰苯基)-17α-氰甲基-17β-羟基-4，6-雌二烯-3-酮a)17α-氰甲基-17β-羟基-11β(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮按类似实施例4d)描述的规程由3g 17α-氰甲基-17β-羟基-11β-(4-羟苯基)-4，6-雌二烯-3-酮获得2.2g标题化合物的淡黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.52(2H，d J＝9Hz，H-芳族的;7.23(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.17-6.35(2H，m，H-6和H-7);5.83(1H，s，H-4);3.51(1H，tr 宽 J＝6Hz，H-11);2.65(1H，d J＝17.5Hz，H-20);2.52(1H，d J＝17.5Hz，H-20);0.65(3H，s，H-18)b)11β-(4-乙醚苯基)-17α-氰甲基-17β-羟基-4，6-雌二烯-3-酮以类似实施例4f)描述的规程由400mg 17α-氰甲基-17β-羟基-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮获得230mg标题化合物的淡黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.89(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);7.51(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.23-6.34(2H，m，H-6和H-7);5.82(1H，s，H-4);3.5(1H，tr 宽 J＝6Hz，H-11);2.59(3H，s，H-甲基酮);2.69(1H，d J＝17.5Hz，H-20);2.55(1H，d J＝17.5Hz，H-20);0.71(3H，s，H-18)熔点＝293°(分解)(乙酸乙酯)[α]20D＝153°(CHCl3;c＝0.54)实施例2217α-氰甲基-17β-羟基-11β-[4-(2-丙烯基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮以类似实施例4f)描述的规程由400mg17α-氰甲基-17β-羟基-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮通过与烯丙基三正丁基锡偶联获得224mg标题化合物的淡黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.32(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);7.1(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.18-6.33(2H，m，H-6和H-7);5.9-6.05(1H，m，H-烯属的);5.8(1H，s，H-4);5.1(1H，tr J＝0.5Hz，H-烯属的);5.03-5.07(1H，m，H-烯属的);3.44(1H，tr 宽 J＝6Hz，H-11);3.37(2H，d J＝7.5Hz，H-苄基的);2.65(1H，d J＝17.5Hz，H-20);2.5(1H，d J＝17.5Hz，H-20);0.69(3H，s，H-18)熔点＝248℃(分解)[α]20D＝92°(CHCl3;c＝0.52)实施例23
17α-氰甲基-17β-羟基-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮以类似实施例6a)描述的规程由400mg 17α-氰甲基-17β-羟基-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮通过与4-甲基苯硫基硼酸偶联获得356mg标题化合物的淡黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.43-7.57(6H，m，H-芳族的);7.33(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.19-6.35(2H，m，H-6和H-7);5.81(1H，s，H-4);3.5(1H，tr 宽 J＝6Hz，H-11);2.67(1H，d J＝17.5Hz，H-20);2.53(3H，s，H-甲硫基醚);2.52(1H，d J＝17.5Hz，H-20);0.71(3H，s，H-18)熔点＝186℃[α]20D209°(CHCl3;c＝0.505)
权利要求
1.通式I的化合物，
式中X代表一个氧原子或肟基原子团＞N-OH，R1代表一个氢原子或一个甲基，R2代表一个羟基、一个C1-C10烷氧基或C1-C10酰氧基，R3代表一个氢原子；-(CH2)nCH2Z原子团，式中n是0、1、2、3、4或5，Z表示一个氢原子、氰基基团或-OR5基团，其中的R5=H、C1-C10烷基或C1-C10酰基；-(CH2)mC≡C-Y原子团，式中m是0、1或2，Y表示一个氢原子、一个氟、氯、溴或碘原子，一个C1-C10烷氧基烷基、一个C1-C10酰氧基烷基；-(CH2)p-CH=CH-(CH2)kCH2R6原子团，式中P是0或1，K是0、1或2，R6表示一个氢大大提高了了、一个羟基、一个C1-C4烷拉基或C1-C4酰氧基；或者R2和R3也可以共同表示一个下式的基，其中X是1或2，
R4表示一个氢原子，一个氰基，一个氯原子、氟原子、溴原子、磺原子，一个三烷基甲硅烷基，三烷基甲锡烷基，一个直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C8烷基、酰基或烷氧基烷基，一个氨基
其中R7和R8表示相互独立的一个氢原子或一个C1-C4烷基，或者R4表示一个相应的氨基氧化物
，或者原子团拜-OR9或者具有i=0、1、2的-S(O)iR9，其中R9表示一个氢原子，一个甲基，一个乙基，一个丙基，一个异丙基，一个甲氧基苯基，一个烯丙基或一个2-二甲氨基乙基，或者R4表示一个式Ia的杂芳基，其中A
表示一个氮、氧或硫原子，-B-C-E-表示元素序列-C-C-C-、-N-C-C-或-C-N-C-，R10表示一个氢原子、一个氰基、一个氯原子、氟原子、溴原子、磺原子、一个三烷基甲硅烷基，三烷基甲锡烷基、一个直链或支链饱和或不饱和的C1-C6烷基、酰基或烷氧基烷基、一个氨基
、或者一个相应的氨基氧化物
，其中R7和RR8表示相互独立的一个氢原子或一个C1-C4烷基，或者R10表示一个－OR9基团或具有i=0、1或2的-S(O)iR9，其中R9表示一个氢原子、一个甲基、一个乙基、一个丙基、一个异丙基、一个甲氧苯基、一个烯丙基或一个2-二甲按基乙基，或者R4表示一个Iβ的杂芳基，其A表
示一个氮原子，-B-D-E-表示序列-C-C-C-、-N-C-C-、-C-N-C-或-C-C-N，-R10具有已给出的含义，或者R4表示Ir的苯基，其中R10具有已给
出的含义，当M和Q是氢原子或一个共同附加健时，G表示一个氢原子、一个卤素原子、一个C1-C4烷基，当M和G是氢原子时，Q表示一个C1-C4烷基，当Q是一个氢原子时，G和M共同表示一个亚甲基或亚乙基。
2.权利要求1的化合物，即17β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-7β-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-7α-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，11β-[4-(3-乙酰苯基)-苯基]-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-6β-甲基-4-雌烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-6α-甲基-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-6α-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-烯基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，6β-溴-11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，6β-溴-11β(3-溴-4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-乙炔基-17β-羟基-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(3-溴-4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-[4-(4-氰苯基)-苯基]-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-[4-(4-氰苯基)-苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-[4-(4-氰苯基)-苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羟基-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-炔基)-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羟基-11β-[4-(4-甲基亚硫酰基苯基)-苯基]-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羟基-11β-[4-(4-甲基磺酰基苯基)-苯基]-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-[4-(4-乙酰苯基)-苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羟基-11β-[4-(3-呋喃基)-苯基]-6β-甲基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-11β-[4-(3-呋喃基)-苯基-6α-甲基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4-雌烯-3-酮，11β-[4-(3-呋喃基)-苯基]-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羟基-6β-甲基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(3-噻吩基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-6α-甲基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(3-噻吩基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-6β-甲基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(2-噻唑基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-6α-甲基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(2-噻唑基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-6β-甲基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-6α-甲基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4-雌烯-3-酮，17β-羟基-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-6β-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，17β羟基-17α-(丙-1-炔基)-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮，17α-氰甲基-17β-羟基-11β-(4-羟苯基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17α-氰甲基-17β-羟基-4，6-雌二烯-3-酮，17α-氰甲基-17β-羟基-11β-[4-(2-丙烯基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮，17α-氰甲基-17β-羟基-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮。
3.通式Ⅸ的中间产品，
式中，R1表示一个氢原子或一个甲基，R4′表示一个通式Ⅰ中的R4基，K表示
或一个其他的氧酮缩醇。
4.通式Ⅰ的化合物的制备方法，式中取代基
R1、R2、R3、R4、X、G、M和Q具有在权利要求1中所给出的含义，其特征在于，或者a)一种通式Ⅷ的化合物通过溴化和接着在碱性介质中脱去溴化氢并随后进行酸处理转变成具
有3-酮-二烯部分结构的化合物Ⅰ，此后如果需要，在7位引入一个C1-C4烷基，在式ⅤⅢ中，R1、R2和R3具有在式Ⅰ中给出的含义，R4′或者具有与式Ⅰ中的R4相同的含义或者表示一个全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-(η＝1、2、3、4)，ALK是一个C1-C4烷基，或者b)一种通式ⅩⅢ的化合物通过碱性处理转变
成具有3-酮-4-烯-6-烷基或卤素部分结构的化合物Ⅰ，并且此后如果需要，使6β-烷基立体异构化，式中R1、R2和R3具有在式Ⅰ中给出的含义，R4′或者具有与式Ⅰ中的R4相同的含义或者表示一个全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-(η＝1、2、3、4)，G是一个C1-C4烷基或一个卤素原子，并且当通式Ⅷ或ⅩⅢ的化合物中的R4′表示一个全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-时，在进行反应步骤a)或b)之后，具有3-酮-4，6-二烯或3-酮-4-烯-6-烷基或卤素部分结构的相应的全氟烷基磺酰氧基化合物，c)或者与一种通式W的化合物进行置换反应，式中M表示下列基团中的一种
R4″具有与式Ⅰ中的R4相同的含义或者表示一个R4受保护的前体，或者d)进行中间的和过渡全属催化转变成一种相应的三有机基甲锡烷基，最好是三-正-(C1-C4烷基甲锡烷基)化合物，并接着与一种卤素化合物Y进行置换反应，式中，R4具有式Ⅰ中给出的含义，Hal表示一个溴或碘原子，或者当通式ⅤⅢ或ⅩⅢ中的R4′表示一个全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-时，首先进行反应步骤c)或d)并接着进行反应步骤a)或b)，如果需要时，解离存在的保护基，并接着在必要时在使R2和/或R3和/或R4中存在的羟基、巯基和/或氨基(n)烷基化或酰基化，必要时使一个氰化物基转变成一个11β-芳基取代基，必要时使有可能包括在R4中的氨基或硫化物基氧化，必要时用盐酸胲转变成通式Ⅰ的产物，式Ⅰ中的Ⅹ具有肟基
含义，或者3-氧基转变成通式Ⅰ的产物，式Ⅰ中的Ⅹ表示2个氢原子，以及如果需要，制成一种制药相容的酸加成盐。
全文摘要
本发明提出式I化合物，式中X为氧原子或肟基
文档编号A61K31/565GK1065070SQ9111283
公开日1992年10月7日 申请日期1991年12月21日 优先权日1990年12月22日
发明者艾科哈德·奥托, 沃尔夫冈·施威德, 阿微德·科雷乌, 瓦尔特·艾格, 克兹陶福·史瓦理茨, 马丁·施奈德, 乌尔利克·富尔曼 申请人:舍林股份公司