1,2,4-三唑衍生物在制备治疗癌症的药物中的用途的制作方法

文档序号:838720阅读:284来源:国知局
专利名称:1,2,4-三唑衍生物在制备治疗癌症的药物中的用途的制作方法
背景技术
本发明涉及抑制哺乳动物,特别是人和温血动物中癌症、白血病和肿瘤生长的药物组合物。该组合物含1H-1,2,4-三唑衍生物。组合物也可用于治疗病毒感染。
背景技术
癌症是动物和人体死亡的主要原因。确切的癌症成因尚未了解,但与诸如吸烟或暴露于致癌物质的某些活动有联系,许多研究者已报道了某些癌症和肿瘤的发生率。
已知许多类型的化疗剂对癌症和肿瘤细胞是有效的,但不是所有类型的癌症和肿瘤对这些药物都有反应。不幸的是,这些药物中的许多种也会破坏正常细胞。也未全部了解这些化疗剂的确切作用机制。
尽管癌症治疗领域有了发展,但到目前为止其主要的疗法是手术、放射和化疗。化疗据说能对抗已转移的癌症或特别且侵袭性的癌症。这类杀细胞剂或细胞抑制剂对生长因子大,即细胞分裂迅速的癌症最能发挥作用。到目前为止,激素,特别是雌激素、孕激素和睾酮和一些由各种微生物产生的抗生素、烷化剂和抗代谢物构成了肿瘤学家们能利用的许多疗法。很需要对癌症和肿瘤细胞有特异性、但对正常细胞没有影响的理想的细胞毒剂。不幸的是,现尚未发现这类细胞毒剂,而已在使用的是以快速分裂的细胞(肿瘤细胞和正常细胞)为靶的药物。
很清楚,由于其对肿瘤细胞的某种独特的特异性而开发以肿瘤细胞为靶的药物将是一个突破。可替换的是,也需要对肿瘤细胞有细胞毒性但对正常细胞作用轻微的药物。因此本发明的一个目的是提供一种药物组合物,它有效地抑制哺乳动物的肿瘤和癌症生长,对正常细胞的作用轻微或没有作用。
更具体的是,本发明的一个目的是提供抗癌组合物,它包括药物载体和本文定义的1H-1,2,4-三唑衍生物,以及治疗这类癌症的方法。
本发明的这些和其它目的将从本发明的下列详细叙述中得以明了。
发明综述一种治疗哺乳动物,特别是温血动物和人的药物组合物,包括药物载体和有效量的选自下组的抗癌化合物
其中Z是选自CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-和-CH2-CH(烷基)的亚烷基,其中所述的烷基有1到约10个碳原子;Ar是选自苯基、取代苯基、噻吩基、卤代噻吩基、萘基和芴基的基团,其中“取代苯基”表示有约1到3个取代基取代的苯基,所述的取代基独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基和硝基。上式化合物(I)的具治疗活性的酸加成盐也在本发明的范围里。
在前述Z的定义中,术语“烷基”表示包括支链和直链的、有1到约10个碳原子的烃基,如甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、1,1-二甲基乙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基等;本文使用的”低级烷基“可为有1到6个碳原子的直链或支链饱和烃,如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1,1-二甲基乙基、戊基、己基等烷基类;术语“卤代”是原子量低于127的卤原子的总称,即氟、氯、溴和碘。
这些组合物可通过以有效剂量口服、直肠给药、局部给药或非胃肠道给药、静脉给药或通过注入肿瘤来抑制人体或动物的癌症和其它肿瘤的生长。与对健康细胞有有害作用的阿霉素相比,这些组合物对健康细胞没有明显的影响。
这些组合物也可用来治疗病毒。
发明详述A.定义本文所用的术语“包括”表示各种组份可在本发明的药物组合物中联合使用。因此术语“基本由…构成”和“由…构成”是术语“包括”的具体化。
本文使用的‘药学上可接受的”组份是适合用于人体和/或动物体而与合理的效益/风险比相称的没有不良副作用(如毒性、刺激性和过敏反应)的组份。
本文使用的术语“安全有效量”是指以本发明方法使用时,组份的量足以达到所需的治疗反应而没有过分的副作用(如毒性、刺激性或过敏反应)即具有合理的效益/风险比。特定的“安全有效量”显然将根据诸如治疗的特定病情、病人的身体状态、被治疗的哺乳动物的类型、治疗的持续时间、同时进行的治疗(如有的话)的性质和所用的特定配方以及化合物或其衍生物的结构而改变。
本文使用的“药物加成盐”是抗癌化合物与有机酸或无机酸形成的盐。较好的酸加成盐是氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等等。
本文的“药物载体”是药学上可接受的溶剂、悬浮剂或将抗癌剂释放到动物或人体的赋形剂。载体可为液体或固体,根据预定的给药的方法进行选择。
本文使用的“癌症”是指哺乳动物中出现的所有类型的癌或赘生物或恶性肿瘤,包括白血病。
本文使用的“抗癌化合物”是1H-1,2,4-三唑和它们的盐。确切的1H-1,2,4-三唑类如下所述。较好的药物是商品名为“propiconazole”的JanssenPharmaceutica NV(比利时)出售的产品。
本文使用的“病毒”包括导致人体和其他温血动物疾病(病毒感染)的病毒,如HIV病毒、疱疹、流感和鼻病毒。
B.抗癌化合物抗癌化合物是1H-1,2,4-三唑衍生物,已知它们具有抗真菌活性。它们是用来预防和根除真菌的具全身作用的杀真菌物质。化合物具有下列结构
其中Z是选自CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-和-CH2-CH(烷基)的亚烷基,其中所述的烷基有1到约10个碳原子;Ar是选自苯基、取代苯基、噻吩基、卤代噻吩基、萘基和芴基的基团,其中“取代苯基”表示有约1到3个取代基取代的苯基,所述的取代基独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基和硝基。上速的化合物(I)的具治疗活性的酸加成盐也在本发明的范围里。
在前述Z的定义中,术语“烷基”表示包括支链和直链的、有1到约10个碳原子的烃基,如甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、1,1-二甲基乙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基等;本文使用的”低级烷基“可为有1到6个碳原子的直链或支链饱和烃,如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1,1-二甲基乙基、戊基、己基等烷基类;术语“卤代”是原子量低于127的卤原子的总称,即氟、氯、溴和碘。它们的药学上可接受的与有机和无机酸的酸加成盐在这里也可以使用。
较好的衍生物包括1-[2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1,2,4-三唑;1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1,3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1,2,4-三唑;1_[2-(2,4-二氯苯基)-4-乙基-1,3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1,2,4-三唑;1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-丙基-1,3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1,2,4-三唑;1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-戊基-1,3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1,2,4-三唑,及其具治疗活性的酸加成盐。
根据授予Van Reet等(1978,3,14)的U.S.4,079,062揭示的方法来制备这些化合物。
据信这些特定的杀真菌剂能明显地降低或减少肿瘤的生长,因为它们能抑制甾醇的合成。
C.剂量在本发明的方法中可给予任何合适的剂量。疾病类型(癌症、白血病或病毒)、化合物、载体的类型和用量可根据温血动物或人的种类、体重、被治疗的肿瘤而定。一般来说,合适的剂量在约2毫克/公斤体重和约400毫克/公斤体重之间。较好的是15毫克到约150毫克/公斤体重。一般来说,人的剂量低于小的温血哺乳动物如小鼠的剂量。剂量单位可包括单个化合物或它们与其它化合物或其它抑制癌症的化合物的混合物。剂量单位也可包括稀释剂、增容剂、载体等。剂量单位可为固体或凝胶剂型,如丸剂、片剂、胶囊剂等,或为适合口服、直肠给药、局部给药、静注或非胃肠道给药或注入肿瘤或其周围的液体剂型。
D.给药剂型典型的是将抗癌化合物与药学上可接受的载体混合。该载体可为固体或液体,其类型一般根据所使用的给药类型来选择。活性药物可以片剂或胶囊剂的形式、作为附聚的粉末或液体剂型共同给药。合适的固体载体的例子包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。可容易地制成胶囊和片剂,这样可方便地吞咽或咀嚼;其它的固体剂型包括颗粒剂和原粉。片剂可含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、助流剂和助熔剂。合适的液体剂型的例子包括在水、药学上可接受的脂肪和油、醇或包括酯的其它有机溶剂中的溶液剂或悬浮剂、乳剂、糖浆剂或酏剂、悬浮剂、由非泡腾颗粒再生的溶液剂和/或悬浮剂和由泡腾颗粒再生的泡腾制剂。这类液体剂型可含,例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和助熔剂。口服剂型可任意地含有调味剂和着色剂。非胃肠道剂型和静注剂型也包括无机物和其它材料以使它们能与注射剂或所选择的给药系统配伍。
可用来配制本发明的口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的特定例子如US专利3,903,297(授予Robert,1975.9.2颁布)所述。用来制备本发明所用的剂型的技术和组合物在下列参考文献中述及7现代制药学(ModemPharmaceutics),第9和10章(Banker&Rhodes编,1979);Lieberman等,药剂片剂(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)(1981);和Ansel,药剂导论(Introductionto Pharmaceutical Dosage Forms)第2版(1976)。
E.治疗方法治疗方法可为能有效地治疗特定的癌或病毒的任何合适的方法。治疗可为口服、直肠给药、局部给药、非胃肠道给药或静脉注射给药或注射入肿瘤等等。给予有效量的方法也随被治疗的肿瘤而改变。据信静注、皮下或肌注给予以合适载体、另外的抑制癌症化合物或便于使用的稀释剂配制的1H-1,2,4-三唑化合物的非胃肠道治疗是对温血动物给予化合物的较好的方法。
也可通过口服、直肠给药、局部给药、非胃肠道给药或静注给药来治疗病毒感染。
体外数据下列实施例仅用于说明,而并不用来限定本发明。
结肠、乳腺和肺肿瘤细胞试验进行下列细胞培养试验以试验N-膦酰甘氨酸化合物对人体结肠、乳腺和肺肿瘤细胞的毒性。通过观察MTT(溴化3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鎓)的减少来观察细胞的活力。MTT测定是测量细胞活力的公知方法。
在含10%胎牛血清的Eagle最低必需培养基中培养结肠瘤细胞(来自ATCC的HT29)和乳腺细胞(来自ATCC的MX1细胞株)。在含10%胎牛血清的HamF12培养基中培养肺瘤细胞(来自ATCC的A549细胞株)。
按所要求的细胞密度将肿瘤细胞传代并接种到培养瓶中。倾析出培养基,细胞片用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗涤两次。在接种入培养瓶前使细胞用胰酶消化并研磨。除非另作说明,让培养物在37±1℃在空气中含5±1%二氧化碳的潮湿气氛中培养。培养物被培养到50-80%融合为止。
当培养瓶接近融合(subconfluent)时对细胞进行继代培养。从培养瓶中吸出培养基,细胞片用PBS淋洗两次。接着,向每个培养瓶加入胰蛋白酶溶液以覆盖细胞片。在30-60秒后除去胰蛋白酶溶液,让培养瓶在室温培养2-6分钟。当90%细胞移动时,加入生长培养基。通过研磨并转移到灭菌的离心管中来取出细胞。测定在悬浮液中的细胞浓度,进行适当的稀释以得到5000细胞/毫升的密度。让细胞在96孔的生物检定板(200微升细胞悬浮液/孔)的指定的孔中进行继代培养。向其余的孔中加入PBS以保持湿润。然后让板培养过夜再用供试品进行处理。
用100微升的每种稀释液对培养物的孔作一式四份处理来试验供试品的每一剂量。这些孔被指定为加入另外100微升甲醇对照物的溶剂对照孔;加入了另外100微升处理培养基的阴性对照孔。向未用供试品或培养基处理的其余孔中加入PBS。然后让板培养约5天。
经5天培养后,用显微镜检查每个剂量组以评价其毒性。用处理的培养基制备0.5mg/mlMTT稀释液,通过0.45微米滤器过滤稀释液以除去未溶解的晶体。从生物检定板上的孔上倾析出培养基。马上向除了两个未处理的空白试验孔之外的所有的试验孔内加入2000微升经过滤的MTT溶液。两个空白的孔内有200微升处理的培养基。让板送回培养箱中放置约3小时。培养后倾析出含MTT的培养物。将过量的培养基加到每个孔中,在室温下使板震荡约2小时。
用MolecularDevices(Menlo Park,美国加利福尼亚州)VMax检定板读数器测量每个孔在550nm处的吸光度(OD550)。
计算出溶剂对照孔和每个供试品稀释液孔的的平均OD550,计算每个空白孔和阳性对照孔的平均OD550。分别将空白孔的平均OD550从溶剂对照孔的平均值和供试品孔的平均值中减去,得到相应的平均OD550。
以对照%作纵座标(线性),以供试品浓度作横坐标(对数)绘制剂量反应曲线的半对数曲线。从每一供试品的曲线中可内插得出EC50。
对于在甲醇中给药的供试品内应对甲醇进行校正以得出各个反应值。
阿霉素用作阳性对照。在所有情况下,它比供试材料的毒性大1或2个对数单位(logs)。阿霉素是当前使用的较强的药物之一,也是一个有明显副作用的药物。其它相当有效的化疗剂的血药峰浓度可能比阿霉素高10-50倍。EC-50是半数细胞被杀死时的浓度。
表1试验材料ED-50结果(ppml)HT29MX1 A549阿霉素 0.00639 0.00078 0.00373Propiconazole 0.0331 0.02840.113这些实验显示这些组合物能有效地杀灭肿瘤细胞但不明显影响健康细胞。它们比阿霉素更安全。
权利要求
1.一种治疗癌症和病毒的药物组合物,包括安全有效量的下式化合物
其中Z是选自CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-和-CH2-CH(烷基)的亚烷基,其中所述的烷基有1到10个碳原子;Ar是选自苯基、取代苯基、噻吩基、卤代噻吩基、萘基和芴基的基团。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,包括药学上可接受的载体和安全有效量的1H-1,2,4-三唑,它选自1-[2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1,2,4-三唑;1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1,3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1,2,4-三唑;1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-乙基-1,3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1,2,4-三唑;1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-丙基-1,3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1,2,4-三唑;1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-戊基-1,3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1,2,4-三唑,及其具治疗活性的酸加成盐。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其中所述的药学上可接受的酸加成盐选自氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐及其混合物。
4.一种治疗温血哺乳动物的癌症的方法,包括以2毫克/kg体重到400毫克/kg体重的量给予权利要求1或2所述的1H-1,2,4-三唑衍生物。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述的1H-1,2,4-三唑以口服或经肠道给药、静注给药、腹腔给药、非胃肠道给药或注入肿瘤给药。
6.根据权利要求4所述的方法,其中所述1H-1,2,4-三唑以固体剂型给予,其中所述的固体剂型包括选自乳糖、蔗糖、明胶和琼脂的载体。
7.根据权利要求4所述的方法,其中所述的1H-1,2,4-三唑以液体剂型给药,其中所述的液体剂型选自水溶液剂、醇溶液剂、乳剂、悬浮剂和以非泡腾和泡腾制剂再生的悬浮剂和在药学上可接受的脂肪或油中的悬浮剂。
8.一种治疗动物或人体的癌症和病毒感染的单位剂量组合物,包括如权利要求1或2所述的1H-1,2,4-三唑。
9.一种治疗温血哺乳动物病毒感染的方法,包括给予2mg/kg体重到400mg/kg体重的如权利要求1或2所述的1H-1,2,4-三唑衍生物。
全文摘要
本发明揭示了一种能抑制哺乳动物中肿瘤和癌症的生长的药物组合物,它包括的特定物质是1H-1,2,4-三唑衍生物。这些化合物也可用于治疗病毒感染。
文档编号A61P35/00GK1190344SQ96195397
公开日1998年8月12日 申请日期1996年5月22日 优先权日1995年6月7日
发明者J·B·卡姆登 申请人:普罗克特和甘保尔公司
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