52-554 ；Holt et al. , Trends Biotechnoh 2003. 21(11),484-490] ; (V)分离的 CDR 区；（vi)F (ab'）2片段，包含两个 相连Fab片段的二价片段；（vii)单链Fv分子（scFv)，其中VH结构域与VL结构域通 过肽接头相连接，该肽接头容许这两个结构域相结合而形成抗原结合位点[Bird et al. , Science, 1988. 242, 423-426 ；Huston et al. , PNAS USA, 1988. 85, 5879-5883] ； (viii) 双特异性单链Fv二聚体（PCT/US92/09965);和（ix) "双抗体（diabody)"，通过基因融 合构建的多价或多特异性片段[评0 94/13804;?.!1011丨8616七31.，？1'0(3.似1:1.40&(1· Sci. USA, 1993. 90, 6444-6448]。Fv、scFv或双抗体分子可以通过掺入连接VH与VL结 构域的二硫键而加以稳定[Y.Reiter et al. ,Nature Biotech. ,1996.14, 1239-1245]。 还可以生成包含scFv相连的CH3结构域的微型抗体（minibody)[S.Hu et al.，Cancer Res.，1996. 56, 3055-3061]。
[0024] 若使用双特异性抗体，则可以是常规双特异性抗体，其可以以多种方式来制备 [Holliger and Winter Current Opinion Biotechnol. 1993. 4, 446-449]，例如以化学方法 或从杂合杂交瘤制备，或者可以是任何上文所述双特异性抗体片段。双特异性抗体的例子 包括那些BiTE技术的双特异性抗体，其中可以使用两个具有不同特异性的抗体的结合结 构域并经柔性短接头直接相连。这在一条短多肽链上联合两个/种抗体。双抗体和scFv 可以构建成不含Fe区而只使用可变域，从而有可能降低抗独特型反应的效应。
[0025] 与双特异性完整抗体不同，双特异性抗体也可能是特别有用的，因为它们易于构 建并在大肠杆菌中表达。具有适宜结合特异性的双抗体（和许多其它多肽诸如抗体片段） 易于通过噬菌体展示（W0 94/13804)从文库中选择。若双抗体的一条臂保持不变，例如具 有针对IL-13的特异性，则可以将文库构建成另一条臂进行变化并选择具有适宜特异性的 抗体。双特异性完整抗体可以通过隆起入空腔（knobs-into-holes)工程来构建[Ridgeway et al. , Protein Eng. , 1996. 9, 616-621] 〇
[0026] 应当领会，"IL-13抗体"术语包括根据WO 2005/007699实施例2-10和25所列测 定法，能够在低于500nM的浓度中和天然存在IL-13的完整抗体或抗体片段。
[0027] 优选的是，IL-13抗体以等于或优于由BAK502G9VH结构域（W0 2005/007699中的 SEQ ID N0:15)和 BAK502G9VL 结构域（W0 2005/007699 中的 SEQ ID N0:16)形成的 IL-13 抗原结合位点的效力中和天然存在的IL-13。
[0028] 优选的是，IL-13抗体是单克隆IL-13抗体，更优选人IL-13单克隆抗体。
[0029] 特别优选的 IL-13 抗体是选自 WO 2003/035847、WO 2003/086451、WO 2005/007699 或 WO 2005/081873 中所述的 IL-13 抗体。
[0030] 例如，在一个特别优选的实施方案中，IL-13抗体包含BAK278D6HCDR1-3和 LCDRl-3(分别是 WO 2005/007699 中的 SEQ ID NOS: 1-6)。将具有 8八1(27806的 CDR 组的 CDR，BAK278D6HCDR或BAK278D6LCDR，或其一处或多处经过替代的CDR都称为BAK278D6谱 系的。
[0031] 在另一个特别优选的实施方案中，IL-13抗体包含BAK502G9HCDR1-3和 LCDRl-3(分别是 WO 2005/007699 中的 SEQ ID NOS :7-12)。
[0032] 在另一个特别优选的实施方案中，IL-13抗体包含BAK1111D10HCDR1-3和 LCDRl-3(分别是 WO 2005/007699 中的 SEQ ID NOS :91-96)。
[0033] 在另一个特别优选的实施方案中，IL-13抗体包含BAKl 167F2 HCDR1-3和 LCDRl-3(分别是 WO 2005/007699 中的 SEQ ID NOS :61-66)。
[0034] 在另一个特别优选的实施方案中，IL-13抗体包含BAKl 183H4HCDR1-3和 LCDRl-3(分别是 WO 2005/007699 中的 SEQ ID NOS :97-102)。
[0035] 可以在抗体框架区或其它蛋白支架例如纤连蛋白或细胞色素 B中提供相关⑶R组 [Koide et al. , J. Mol.Biol.1998. 284, 1141-1151 ；Nygren et al. , Current Opinion in Structural Biology, 1997. 7, 463-469]。优选采用抗体框架区，而且在采用它们时，它们 优选是种系的，更优选的是，重链的抗体框架区可以是来自VHl家族的DP14。轻链的优选 框架区可以是λ3-3Η。对于BAK502G9⑶R组，优选的是，VH FR1-3的抗体框架区分别是WO 2005/007699 中的 SEQ ID NOS: 27-29,而 VL FR1-3 的抗体框架区分别是TO 2005/007699 中 的SEQ ID N0S:30-32。在一个优选的实施方案中，所提供的VH结构域具有WO 2005/007699 中SEQ ID NO: 15的氨基酸序列，这称为"BAK502G9VH结构域"。在另一个高度优选的实施 方案中，所提供的VL结构域具有WO 2005/007699中SEQ ID NO: 16的氨基酸序列，这称为 "BAK502G9VL 结构域"。
[0036] 在一个优选的实施方案中，IL-13抗体与猕猴（cynomologous) IL-13和/或IL-13 变体Q130R发生交叉反应。
[0037] 优选的是，IL-13抗体以l-200mg/ml、更优选50-100mg/ml、尤其是50mg/ml的量 存在于药物组合物中。
[0038] 优选的是，将药物组合物缓冲至pH 5. 2-5. 7,最优选5. 5±0. 1。选择这样一种pH 赋予药物组合物以显著稳定性。在此范围内控制pH的备选缓冲剂的例子包括琥珀酸盐、葡 萄糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐、磷酸盐、戊二酸盐、卡可基酸盐、马来酸氢钠、三（羟甲基）氨 基甲烷（Tris)、2-(N-吗啉代）乙磺酸（MES)、咪唑和其它有机酸缓冲剂。
[0039] 优选的是，缓冲剂是乙酸盐缓冲剂，更优选乙酸钠。
[0040] 优选的是，乙酸盐缓冲剂以1-100禮、更优选30-70mM、尤其是50mM的量存在于药 物组合物中。
[0041] 应当领会，提及的"制药学可接受赋形剂"包括药物组合物中常规使用的任何赋形 剂。这样的赋形剂通常可以包括一种或多种表面活性剂、无机或有机盐、稳定剂、稀释剂、增 溶剂、还原剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、诸如此类。
[0042] 典型的表面活性剂的例子包括：非离子表面活性剂（HLB 6-18)，诸如山梨聚糖脂 肪酸酯（sorbitan fatty acid ester)(例如山梨聚糖单辛酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、山 梨聚糖单棕榈酸酯）、甘油脂肪酸酯（例如甘油单辛酸酯、甘油单肉豆蘧酸酯、甘油单硬脂 酸酯）、聚甘油脂肪酸酯（例如聚甘油（十）单硬脂酸酯、聚甘油（十）双硬脂酸酯、聚甘 油（十）单亚油酸酯）、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯（例如聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯、 聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖单棕榈酸 酯、聚氧乙烯山梨聚糖三油酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖三硬脂酸酯）、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸 酯（例如聚氧乙烯山梨醇四硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇四油酸酯）、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯 (例如聚氧乙烯甘油基单硬脂酸酯）、聚乙二醇脂肪酸酯（例如聚乙二醇双硬脂酸酯）、聚氧 乙烯烷基醚（例如聚氧乙烯月桂醚）、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚（例如聚氧乙烯聚氧丙二 醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯丙基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯鲸蜡基醚）、聚氧乙烯烷基苯基醚（例 如聚氧乙烯壬基苯基醚）、聚氧乙烯氢化蓖麻油（例如聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻 油）、聚氧乙烯蜂蜡（bees wax)衍生物（例如聚氧乙烯山梨醇蜂蜡）、聚氧乙烯羊毛脂衍 生物（例如聚氧乙烯羊毛脂）、和聚氧乙烯脂肪酸酰胺（例如聚氧乙烯硬脂酸酰胺）；阴离 子表面活性剂，诸如C10-C18烷基硫酸醋盐（例如十TK烷基硫酸纳、十-烷基硫酸纳、油醜 硫酸钠 （oleyl sulfate))、具有平均2-4摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯C10-C18烷基醚硫酸酯 盐（例如聚氧乙烯十二烷基硫酸钠）、和C8-C18烷基磺基琥珀酸酯盐（例如十二烷基磺基 琥拍酸酯钠）；和天然表面活性剂，诸如卵磷脂、甘油磷脂、鞘磷脂（sphingophospholipid) (例如鞘磷脂（sphingomyelin))、和C12-C18脂肪酸的鹿糖酯。
[0043] 优选的是，表面活性剂选自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯。特别优选的是，表面活性 剂是聚山梨醇酯20、21、40、60、65、80、81和85,最优选聚山梨醇酯20和80,尤其聚山梨醇 酯80。
[0044] 优选的是，表面活性剂以0· 001-0. 1% (w/w)、更优选0· 005-0. 05% (w/w)、尤其是 0.01% (w/w)的量存在于药物组合物中。
[0045] 典型的无机盐的例子包括：氯化钠、氯化钾、氯化钙、磷酸钠、硫酸钠、硫酸铵、磷酸 钾和碳酸氢钠，或者任何其它钠盐、钾盐或钙盐。优选的是，无机盐是氯化钠。
[0046] 优选的是，无机盐以10_200mM、更优选60-130mM、尤其是85mM的量存在于药物组 合物中。
[0047] 还原剂的例子包括N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基高半胱氨酸、硫辛酸、硫代二 甘醇、硫代乙醇胺、硫代甘油、硫代山梨醇、硫代乙醇酸及其盐、硫代硫酸钠、谷胱甘肽、和 C1-C7硫代链烷酸。
[0048] 抗氧化剂的例子包括异抗坏血酸（erythorbic acid)、二丁基羟基甲苯、丁基羟基 苯甲醚、α -生育酚、乙酸生育酚、L-抗坏血酸及其盐、L-抗坏血酸棕榈酸酯、L-抗坏血酸 硬脂酸酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸三戊酯、和没食子酸丙酯。
[0049] 螯合剂的例子包括乙二胺四乙酸（EDTA)二钠、焦磷酸钠、和偏磷酸钠。
[0050] 稳定剂的例子包括肌酸酐、选自组氨酸、丙氨酸、谷氨酸、甘氨酸、亮氨酸、苯丙 氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、精氨酸、赖氨酸和苏氨酸的氨基酸、选自蔗 糖、海藻糖、山梨醇、木糖醇和甘露糖的碳水化合物、选自聚乙二醇（PEG ;例如PEG3350或 PEG4000)或聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯（例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)的表面活 性剂、或其任意组合。
[0051] 在一个优选实施方案中，稳定剂包含上文定义的单