用于药物释放的化合物和组合物的制作方法
【专利说明】用于药物释放的化合物和组合物
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年3月15日递交的美国临时申请第61/799859号的权益，其通过引 用以其全部结合到本文中。 发明领域
[0002] 本发明涉及可用于有效药物释放的、包括生物活性剂的化合物，例如作为医疗装 置的涂层。
[0003] 发明背景 对装置表面的适当生物反应对于生物相容性至关重要。采用例如有机组合物的医疗装 置的涂层也可用作递送生物活性剂的储库。用于控制药物释放的涂层必须不含引起不良生 物反应（即生物惰性）的杂质，必须产生期望的释放概况，必须不能不利地影响医疗装置要 求的机械性能。进一步地，当活性剂为药物时，通常期望经延长的一段时间自医疗装置局部 释放药物。
[0004] 用于动力学控制的直接药物递送的系统可采用包含生物活性剂的聚合物。例如， 当这种活性剂为聚合物骨架的部分时，其可在聚合物的体内酶促降解或分解时释放。然而， 通过这种聚合物的药物释放可能由于其它有机实体，包括由于水解不完全造成的各种生物 活性种类的释放而复杂化。或者，生物活性剂可与聚合物平台在合适的溶剂系统中简单混 合。然后生物活性剂通过颗粒溶解或扩散（当采用非生物蚀解的基质时）或在聚合物分解 期间（当采用生物可降解聚合物时）释放。在这些系统中聚合物涂层将成为装置设计的一 部分。混合降低熵值，并且这可导致整个本体聚合物的相分离，损害聚合物涂层的物理/机 械性能。另外，药物在整个聚合物涂层的存在、稳定性和均匀分布可能损害装置性能（例如 矫形装置）。
[0005] 鉴于当前通过例如涂布装置的药物释放策略的潜在缺陷，需要提供具有确定的释 放概况的生物活性剂递送的药物递送平台。本发明解决这些问题并且相对于现有技术提供 优势。
[0006] 发明概述 在第一个方面，本发明特征为包括涂布表面的制品，其中所述涂布表面包含具有以下 式（I)结构的化合物或其药学上可接受的盐： Bio^Link-CBio^R1),,, (I) 其中 Bio1自生物活性剂形成；m为 1、2、3、4 或 5 ; 每个Bio2不存在或独立地自生物活性剂形成，并且其中每个Bio2,当存在时，包含与Link1的共价键； R1仅当Bio2不存在时才存在，并为选自以下的端基：Η、0Η、任选取代的C1-C6烷基和任 选取代的C1-C6烷氧基； Link1为具有60-2000道尔顿之间的分子量的低聚有机、有机硅或有机砜链段。
[0007] 在一些实施方案中，化合物具有以下式（Ι-A)的结构或其药学上可接受的盐： Bio^Link-Bio^R1 (I-A) 其中 Bio1自生物活性剂形成； Bio2不存在或自生物活性剂形成； R1，当存在时，为H、0H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6烷氧基；和Link1为具有60-2000道尔顿之间的分子量的低聚有机、有机硅或有机砜链段。
[0008] 在一些实施方案中，Bio2不存在。
[0009] 在其它的实施方案中，Bio2存在。
[0010] 在某些实施方案中，Bio1和Bio2自具有相同结构的生物活性剂形成。
[0011] 在仍然其它的实施方案中，Bio1和Bio2自具有不同结构的生物活性剂形成。
[0012] 在进一步的实施方案中，每个Bio1和Bio2,当存在时，具有在100-1000、200-1000、 200-900、200-800、200-700、200-600、200-500 或 200-400 道尔顿范围内的分子量。
[0013] 在仍然其它的实施方案中，每个Bio1和Bio2,当存在时，自选自以下的生物活性剂 形成：抗炎剂、抗血栓形成剂、抗氧化剂、抗凝剂、抗微生物剂、抗增殖剂、细胞受体配体和生 物粘附分子。
[0014] 在一些实施方案中，Bio1和Bio2中的一个或两者，当存在时，自抗微生物剂形成。
[0015] 在其它的实施方案中，Bio1和Bio2中的一个或两者，当存在时，独立地自抗生素 (例如选自以下的氟喹诺酮类抗生素：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙 星和加替沙星）形成。在某些实施方案中，抗生素为环丙沙星。
[0016] 在仍然其它的实施方案中，Bio1和Bio2中的一个或两者为蛋白质或肽。
[0017] 在某些实施方案中，Link1具有60-700道尔顿之间的分子量。
[0018]在其它的实施方案中，Link1自二醇、二胺或α，ω-氨基醇形成。
[0019] 在特定的实施方案中，Link1自二醇形成。
[0020] 在仍然其它的实施方案中，Link1自具有末端氨基或羟基的聚环氧乙烷形成，并且 其中Link1包含1-3、1-5、1-10或1-20个环氧乙烷重复单元。
[0021] 在一些实施方案中，Link1自选自以下的化合物形成：乙二醇、丁二醇、己二醇、 六亚甲基二醇、1，5-戊二醇、2, 2-二甲基-1，3-丙二醇、1，4-环己二醇、1，4-环己烷 二甲醇、三乙二醇、聚乙二醇（其中分子量在100-2000道尔顿之间）、聚环氧乙烷二胺 (poly(ethyleneoxide)diamine)(其中分子量在100-2000道尔顿之间）、赖氨酸酯、娃 酮二醇（siliconediols)、娃酮二胺（siliconediamines)、聚醚二醇、聚醚二胺、碳酸酯二 醇（carbonatediols)、碳酸酯二胺（carbonatediamines)、二羟基乙烯基衍生物、二羟基 二苯砜、乙二胺、六亚甲基二胺、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3, 3-二氨基-N-甲基二丙基胺、 1，4-二氨基丁烧、1，7-二氨基庚烧和1，8-二氨基辛烧。
[0022] 在特定的实施方案中，Link1自三乙二醇形成。
[0023] 在仍然其它的实施方案中，Link1自二羧酸化合物或二异氰酸酯形成。
[0024] 在进一步的实施方案中，Bio2不存在，和Link1自一元醇或一元胺形成。
[0025] 在某些实施方案中，m为1，Bio1和Bio2两者自环丙沙星形成，和Link1自三乙二 醇形成。
[0026] 在仍然其它的实施方案中，m为1，Bio1自环丙沙星形成，Bio2不存在，和Link1自 三乙二醇形成。
[0027] 在特定的实施方案中，涂层包含具有式（I)或式（Ι-A)结构的第二种化合物，其中 每个Bio1、Link1和Bio2如在本文描述的任何实施方案、或实施方案的组合中定义的那样。
[0028] 在仍然其它的实施方案中，涂层基本上不含任何用于形成Bio1和/或Bio2的生物 活性剂，其中生物活性剂不包括在式（I)或式（Ι-A)的化合物中。
[0029] 在进一步的实施方案中，涂层进一步包含游离的生物活性剂，其中式（I)化合物 与游离生物活性剂的摩尔比为0. 1:1-1:0. 1。
[0030] 在某些实施方案中，与用于形成Bio1和/或Bio2的生物活性剂相比较，式（I)或 式（Ι-A)化合物具有减少的生物活性。
[0031] 在仍然其它的实施方案中，式（I)或式（Ι-A)化合物具有用于形成Bio1和/或Bio2 的生物活性剂的0%-20%的生物活性。
[0032] 在一些实施方案中，涂层包含式（I)或式（Ι-A)化合物的药学上可接受的盐。
[0033] 在进一步的实施方案中，药学上可接受的盐为三氟乙酸盐或盐酸盐。
[0034] 在某些实施方案中，制品为滤器、膜、纤维、片材或植入性医疗装置。
[0035] 在特定的实施方案中，植入式装置选自：假体起搏器、电引线、去纤颤器、人工心 脏、心室辅助装置、解剖重建式假体（anatomicalreconstructionprostheses)、人工心脏 瓣膜、心脏瓣膜支架、心包补片、外科补片、冠状动脉支架、血管移植物、血管和结构支架、血 管或心血管分流装置（vascularorcardiovascularshunts)、生物导管、纱布、缝合线、瓣 环成形术环、支架、肘钉、瓣膜移植物、用于伤口愈合的真皮移植片、矫形脊柱植入物、矫形 装置、眼科植入物、子宫内避孕器、支架、颂面部重建板（maxialfacialreconstruction plating)、牙科植体、眼内透镜、夹子（clips)、胸骨线（sternalwires)、骨、皮肤、韧带、缝 合线、庙补片（herniamesh)、肌腱及其组合。
[0036] 在其它的实施方案中，制品为选自以下的经皮装置：导管、插管、引流管和手术器 械，或者制品为选自烧伤敷料、伤口敷料和牙齿硬体（dentalhardware)的皮肤装置。
[0037] 在一些实施方案中，手术器械选自镊子、牵开器、针、手套和导管套囊（catheter cuffs)〇
[0038] 在其它的实施方案中，制品为导管套囊。
[0039] 在仍然其它的实施方案中，涂层具有0.5-120μΜ之间的厚度。
[0040] 在一些实施方案中，制品包含纤维聚合物基质，其包含一种或多种式（I)和/或式 (Ι-A)的化合物。
[0041]在特定的实施方案中，制品包含搀合物，其包含两种或更多种式（I)和/或式 (Ι-A)的化合物。
[0042] 在某些实施方案中，聚合物基质自生物可降解聚合物形成。
[0043] 在其它的实施方案中，聚合物为聚乳酸或聚己内酯。
[0044] 在一些实施方案中，聚合物基质自不可生物降解的聚合物形成。
[0045] 在仍然其它的实施方案中，聚合物为聚对苯二甲酸乙二醇酯。
[0046] 在某些实施方案中，制品为导管套囊。
[0047] 在仍然其它的实施方案中，导管套囊为血管通路导管套囊（vascularaccess cathetercuff)〇
[0048] 在进一步的实施方案中，制品为矫形装置。
[0049] 在仍然其它的实施方案中，矫形装置为线、钉（pin)、杆、钉状物（nail)、螺钉、盘、 板、托架或夹板。
[0050] 在一些实施方案中，眼科植入物为泪点塞（punctalplug)。
[0051] 在特定的实施方案中，制品含有两种或更多种具有式（I)结构的化合物。在某些 实施方案中，制品含有两种或更多种具有式（Ι-A)结构的化合物。在其它的实施方案中，制 品含有一种或多种具有式（I)结构的化合物和一种或多种具有式（Ι-A)结构的化合物。
[0052] 在第二个方面，本发明特征为一种在对其有需要的受试者中预防感染的方法，其 中所述方法包括植入包括涂布表面的装置，其中所述涂布表面包含具有以下式（I)结构的 化合物或其药学上可接受的盐： Bio^Link-CBio^R1),,, (I) 其中 Bio1自生物活性剂形成；m为 1、2、3、4 或 5; 每个Bio2不存在或独立地自生物活性剂形成，并且其中每个Bio2,当存在时，包含与Link1的共价键； R1仅当Bio2不存在时才存在，并为选自以下的端基：Η、0Η、任选取代的C1-C6烷基和任 选取代的C1-C6烷氧基； Link1为具有60-2000道尔顿之间的分子量的低聚有机、有机硅或有机砜链段。
[0053] 在某些实施方案中，化合物具有以下式（Ι-A)的结构或其药学上可接受的盐： Bio^Link-Bio^R1 (I-A) 其中 Bio1自生物活性剂形成； Bio2不存在或自生物活性剂形成； R1，当存在时，为H、0H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6烷氧基；和Link1为具有60-2000道尔顿之间的分子量的低聚有机、有机硅或有机砜链段。
[0054] 在特定的实施方案中，化合物具有本文对于式（I)或式（Ι-A)化合物描述的任何 实施方案或其实施方案的组合的结构。
[0055] 在第三个方面，本发明特征为一种搀合物，其包含基质聚合物和具有以下式（I) 结构的化合物或其药学上可接受的盐： Bio^Link-CBio^R1),,, (I) 其中 Bio1自生物活性剂形成；m为 1、2、3、4 或 5 ; 每个Bio2不存在或独立地自生物活性剂形成，并且其中每个Bio2,当存在时，包含与Link1的共价键； R1仅当Bio2不存在时才存在，并为选自以下的端基：Η、0Η、任选取代的C1-C6烷基和任 选取代的C1-C6烷氧基； Link1为具有60-2000道尔顿之间的分子量的低聚有机、有机硅或有机砜链段。
[0056] 在一些实施方案中，化合物具有以下式（Ι-A)的结构或其药学上可接受的盐： Bio^Link-Bio^R1 (I-A) 其中 Bio1自生物活性剂形成； Bio2不存在或自生物活性剂形成； R1，当存在时，为H、0H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6烷氧基；和Link1为具有60-2000道尔顿之间的分子量的低聚有机、有机硅或有机砜链段。
[0057] 在特定的实施方案中，化合物具有本文对于式（I)或式（Ι-A)化合物描述的任何 实施方案或其实施方案的组合的结构。
[0058] 在某些实施方案中，搀合物为聚合物基质。
[0059] 在第四个