专利名称：制备包含内消旋酒石酸的组合物的方法
制备包含内消旋酒石酸的组合物的方法本发明涉及制备包含酒石酸的组合物的方法，其中55 90重量％的所述酒石酸 为内消旋异构体。此外，本发明涉及该组合物在制备用于氯化钠或氯化钾的抗结块添加剂 中的用途。当暴露于湿气中时，特别是在长期贮存过程中，氯化钠易形成大的聚结物。这些硬 化的物质通常称为结块。经常在盐中添加抗结块剂以防止形成结块。近年来，在研发廉价 且环境安全，并且以少量即有效的改良抗结块盐试剂方面付出了许多努力。发现包含内消 旋酒石酸的酒石酸混合物的铁络合物是氯化钠的有效抗结块添加剂。特别优选其中阳 90重量％、更优选60 80重量％为内消旋酒石酸的酒石酸混合物的铁络合物的抗结块添 加剂。存在若干种获得纯内消旋酒石酸的立体选择性合成路径。然而，这些方法在经济 上不具有吸引力或会形成不期望的副产物。例如，已发现，在不采用任何金属盐的情况下， 用浓H2O2将富马酸环氧化，然后水解仅形成酒石酸的内消旋异构体。然而，相对苛刻的工艺 条件、低转化率及副产物的形成令该路径并非极具吸引力。此外，已发现，马来酸在1 104存 在下可转化成内消旋酒石酸。该路径的主要缺点为需要消耗化学计量的KMnO4，且必需将内 消旋酒石酸从内消旋酒石酸锰盐中分离，因为作为氯化钠的抗结块添加剂应用必须基本上 不含Mn。按照相同路线，可使用作为催化剂或氧化剂的Mn/胺络合物以及任选的H2A将马 来酸转化成内消旋酒石酸，但该路径具有类似的产物纯化问题。W000/59829的实施例公开了一种制备包含内消旋酒石酸的酒石酸混合物的方法。 其提及可通过在高于100°c的温度下，用浓NaOH处理天然或合成酒石酸(CAS登记号分别 为87-69-4和147-71-7)溶液而制得该物质。随后使部份L_、D-、和/或DL-酒石酸转化 成所需的内消旋酒石酸(CAS登记号147-73-9)。然而，发现按照该程序仅可制备内消旋异 构体至多为酒石酸的50重量％的酒石酸混合物。然而，迄今为止，不存在制备包含高于50 重量％内消旋酒石酸的酒石酸混合物的简便且经济上具有吸引力的方法。本发明的目的是提供一种制备包含其中55 90重量％，优选60 80重量％为 内消旋酒石酸的酒石酸组合物的具有经济吸引力的方法，且该方法不具有形成不期望副产 物的缺点。该目的通过以下制备方法实现。所述方法包括如下步骤(i)制备含水混合物，其 包含35 65重量％，优选40 60重量％的L-酒石酸二碱金属盐，D-酒石酸二碱金属盐， L-酒石酸、D-酒石酸及任选的内消旋酒石酸的二碱金属盐的混合物，以及2 15重量％， 优选4 10重量％的碱金属氢氧化物或碱性金属氢氧化物，及(ii)搅拌并加热该含水混 合物至100°C至其沸点之间的温度，直至55 90重量％的酒石酸，优选60 80重量％的酒 石酸已转化成内消旋酒石酸。优选随后将该含水混合物冷却，优选冷却至90°C或更低的温 度，更优选冷却至70°C或更低的温度，或例如冷却至室温，以获得包含其中55 90重量％ 为内消旋酒石酸的酒石酸混合物的含水浆料。除了在操作实施例中之外，或除非另外指出，否则说明书及权利要求书中所用的 表示成份、反应条件等量的所有数值都应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。
已发现利用该方法，自该方法开始(即在步骤⑴中或在步骤(ii)中)，就已超过 了内消旋酒石酸的溶解度极限，这导致内消旋酒石酸从反应混合物中沉淀。因此，如本说明 书通篇所用的术语“含水混合物”用于指代澄清水溶液，也指代水基浆液。在本发明方法中用作起始物料的酒石酸二碱金属盐的碱金属优选包括钠。该方法 中所用的碱金属氢氧化物或碱性金属氢氧化物优选包括氢氧化钠。L(+)_酒石酸二钠盐(也称为L-酒石酸二钠盐)是市售的，例如购自 Sigma-Aldrich (CAS号6106-24-7)。应注意也可使用L (+)-酒石酸(例如购自 Sigma-Aldrich, CAS号87_69_4)并通过添加额外的NaOH原位制备L (+)-酒石酸二钠盐以 代替使用L(+)-酒石酸二钠盐。对另一种可能的起始物料DL-酒石酸二钠盐也相同例如 其可购自Sigma-Aldrich或自DL-酒石酸(CAS号133-37-9)或DL-酒石酸单钠盐及NaOH 原位制得。事实上，含有任意比例的D、L、内消旋并呈酸或盐形式的任意酒石酸源均可用于 该方法。D-酒石酸也可用作起始物料，但这不是那么优选的，因为其相对昂贵。优选使用 L-酒石酸二钠盐(通过添加NaOH原位制备或原样使用)，因为这些起始物料相对廉价，且 制备含有55 90重量％内消旋酒石酸的组合物的方法比用D-和L-酒石酸的混合物作为 起始物料时更快。很明显，也可使用D-、L-以及内消旋酒石酸的混合物，其中内消旋酒石酸 的量低于酒石酸总重的50重量％。优选在大气压下实施该方法。然而，也可在高压(例如2-3巴)下实施该方法，但 这不那么优选。应注意，为获得所需量的内消旋酒石酸而需搅拌及加热混合物(即，制备工艺的 步骤(ii))的时间取决于含水混合物中酒石酸的浓度、存在的碱金属氢氧化物或碱性金属 氢氧化物的量、温度和压力。然而，如果该方法在大气压下进行，则通常在步骤(ii)中将该 混合物搅拌并加热3 200小时。可通过常规方法，诸如借助1H-NMIU例如在Α0/Κ0Η溶液中使用甲磺酸作为内标 物)测定步骤(ii)混合物中的内消旋酒石酸的含量。内消旋酒石酸的NMR谱与DL-酒石 酸的NMR谱稍有不同。用NMR测定反应样品中内消旋酒石酸DL-酒石酸之比，或任选通 过使用内标物或外标物定量测定DL或内消旋异构体的浓度。D-及L-酒石酸无法通过NMR 直接加以区分。为测定D-、L-及内消旋酒石酸的浓度，手性HPLC是一种适当的方法。正如本领域技术人员所了解，取决于pH值，酒石酸以羧酸形式或盐形式(酒石酸 氢盐或酒石酸盐)存在于水溶液中。例如，如果氢氧化钠以足够高的含量存在，则其以二钠 盐形式存在。为简便起见，本说明书通篇用术语“酒石酸”指代酸形式以及酒石酸盐和酒石 酸氢盐形式。如上所述，优选使用其中55 90重量％为内消旋酒石酸的酒石酸含水混合物来 制备用于氯化钾组合物的添加剂，更优选用来制备用于氯化钠组合物的添加剂，例如防止 结块(在这种情况下，该添加剂称为氯化钾或氯化钠的抗结块添加剂)。所述抗结块添加剂 为所述酒石酸混合物的铁盐。出于该目的，优选采用其中60 80重量％酒石酸为内消旋 酒石酸的酒石酸含水混合物。如本说明书通篇所用的术语“氯化钾组合物”意指超过75重量％的组分为KCl的 所有组合物。优选该组合物含有超过90重量％的KCl。如本说明书通篇所用的术语“氯化钠组合物”意指超过75重量％的组分为NaCl的所有组合物。该组合物优选含有超过90重量％的NaCl。该组合物更优选含有超过92% 的NaCl，且最优选为含有超过95重量％ NaCl的盐。所述盐通常含有约2 3%的水。所 述盐可为岩盐、晒制盐、通过由盐水蒸发而获得的盐等。在本发明方法的步骤(ii)中，一般获得浆料。该浆料包含具有55 90重量％内 消旋酒石酸，更优选具有60 80重量％内消旋酒石酸的酒石酸混合物。更具体地，所述浆 料的液相包含其中0 50重量％为内消旋酒石酸的酒石酸混合物(重量％基于所述液相 中存在的酒石酸总重)，而固相主要为内消旋酒石酸。优选地，在另一步骤中，在冷却步骤(iii)之中或之后，将水添加至含水混合物 中。如果要以如下方式制备用于氯化钠的抗结块添加剂——使得用于氯化钠组合物的处理 溶液(包含本发明组合物，所述组合物包含其中55 90重量％，优选60 80重量％为内 消旋异构体的酒石酸)以所需浓度制备——则这是特别优选的。随后可将铁盐(其可为二 价或三价铁源，但优选为狗(1；3)以所需量添加至该溶液(或者可将所述溶液添加至优选呈 水溶液形式的二价或三价铁源)中，然后可将所得处理溶液喷至氯化钠组合物上。通过原 样使用步骤(ii)中获得的含水浆料(即固体及所有粘附液体，不存在任何分离)，得到简便 且快速的抗结块添加剂制备方法。然而，如本领域技术人员所了解，也可仅仅采用部分粘附 液体与固体一起制备包含其中55 90重量％，优选60 80重量％为内消旋酒石酸的酒 石酸混合物的含水混合物。也可采用部分固体与部分或全部粘附液体制备本发明的含水混 合物。为了制备抗结块添加剂，以使得抗结块添加剂中铁与酒石酸总量的摩尔比(即铁 的摩尔量除以酒石酸的总摩尔量)优选为0. 1 2、更优选为0. 3 1的量，将铁源添加至 具有55 90重量％内消旋酒石酸，更优选具有60 80重量％内消旋酒石酸的酒石酸混 合物中。通过以下实施例进一步阐述本发明。 实施例实施例Ia(经由L-酒石酸)在200升具有蒸汽加热套的容器中，将156. 6kg 50重量％的氢氧化钠(水)溶液 (获自Sigma，经分析NaOH浓度为49. 6重量％ )与18. 4kg软化水及106. Ikg L-酒石酸 (获自Caviro Distillerie，意大利)混合。进行中和以获得含有48. 7重量％ L-酒石酸二 钠盐、7. 5重量％游离NaOH和43. 7重量％水的溶液。在大气压下于完全回流及搅拌下，使 全部混合物沸腾M小时。在此期间，采集样品并通过1H-NMR测定L-酒石酸盐至内消旋酒 石酸盐的转化率。结果可参见表1。在合成期间，一些内消旋酒石酸盐进一步反应成D-酒 石酸盐。表1 实施例Ia随时间变化的相对转化率
权利要求
1.一种制备包含酒石酸的组合物的方法，其中阳 90重量％的酒石酸为内消旋酒石 酸，包括如下步骤(i)制备含水混合物，其包含35 65重量％的L-酒石酸二碱金属盐，D-酒石酸二碱 金属盐，L-酒石酸、D-酒石酸以及任选的内消旋酒石酸的二碱金属盐的混合物和2 15重 量％的碱金属氢氧化物或碱性金属氢氧化物，以及( )将该含水混合物搅拌并加热至介于100°C与其沸点之间的温度，直至55 90重 量％酒石酸已转化成内消旋酒石酸。
2.如权利要求1的方法，其包括步骤(iii)，其中使含水混合物冷却。
3.如权利要求1或2的方法，其中酒石酸盐中的碱金属包括钠，且其中碱金属氢氧化物 包括氢氧化钠。
4.如前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(i)中采用L-酒石酸二钠盐。
5.如前述权利要求中任一项的方法，其中该方法在大气压下进行。
6.如前述权利要求中任一项的方法，其中含水混合物在步骤(ii)中搅拌并加热3 200小时。
7.如前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(i)中制得的含水混合物包含40 60重量％的L-酒石酸二碱金属盐，D-酒石酸二碱金属盐，L-酒石酸、D-酒石酸及任选的 内消旋酒石酸的二碱金属盐的混合物。
8.如前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(i)中制得的含水混合物包含4 10 重量％的碱金属氢氧化物或碱性金属氢氧化物。
9.如前述权利要求中任一项的方法，其中60 80重量％的酒石酸为内消旋酒石酸。
10.可由权利要求1 9中任一项的方法获得的包含酒石酸的组合物在制备用于氯化 钠组合物或氯化钾组合物的抗结块添加剂中的用途，其中阳 90重量％酒石酸为内消旋 酒石酸。
11.如权利要求10的用途，其中抗结块添加剂为酒石酸的铁络合物，其中55 90重 量％所述酒石酸为内消旋酒石酸。
12.如权利要求10或11的用途，其中该抗结块添加剂为酒石酸的铁络合物，其中60 80重量％所述酒石酸为内消旋酒石酸。
全文摘要
本发明涉及一种制备包含酒石酸的组合物的方法，其中55～90重量％酒石酸为内消旋酒石酸，包括如下步骤(i)制备含水混合物，其包含35～65重量％的L-酒石酸二碱金属盐，D-酒石酸二碱金属盐，L-酒石酸、D-酒石酸以及任选的内消旋酒石酸的二碱金属盐的混合物和2～15重量％的碱金属氢氧化物或碱性金属氢氧化物，以及(ii)将该含水混合物搅拌并加热至介于100℃与其沸点之间的温度，直至55～90重量％的酒石酸已转化成内消旋酒石酸。
文档编号C01D3/26GK102099294SQ201080002132
公开日2011年6月15日 申请日期2010年5月27日 优先权日2009年6月2日
发明者H·W·巴克奈斯, J·A·M·梅杰尔, M·斯廷斯玛, R·A·G·M·伯格沃尔特 申请人:阿克佐诺贝尔化学国际公司