专利名称：富含(s)－对映体的氟虫腈组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含具有手性中心的杀虫剂化合物的新颖组合物，其手性中心与邻近的氨基和谐地配合。
虽然由于与碳原子相连的四个不同的原子或基团存在会产生手性，但其它原子，包括硫也会有手性中心。
特别是欧洲专利申请EP-A-0 295 117揭示了某些N-苯基吡唑化合物可用来防治节肢动物、植物线虫、软体动物和原生动物虫害。这些化合物包括与5-位连接的任选取代的氨基N-苯基吡唑。这类取代的氨基包括被一个或两个选自烷基或烷醇基基团取代的氨基。感兴趣的化合物包括3-位处有氰基，4-位处有R-S(O)n，R选自烷基或卤代烷基的化合物。当基团RS(O)n代表亚砜RS(O)时，所得的化合物一般是手性化合物，它是两个对映体(也称为对映异构体)的混合物。
在公开物中列出的化合物是如式(A)所示的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑。 该化合物商业上用来防治农业、公共卫生和动物卫生中的害虫。
式(A)化合物，虽然不含任何手性碳原子，但由于-S(O)CF3基团是对映体的混合物。以前没有揭示过对映体的存在。该化合物使动物口服而呕吐。
防治动物上的节肢动物害虫需要的化合物经口服给药。对具有与吡唑环5-位连接的任选取代的氨基的N-苯基吡唑类化合物研究显示，这类口服给予的呕吐作用受下列参量的组合所影响5-位上取代基的存在与否；取代基的性质；和4-位上亚砜基团的手性。
式(A)中5-氨基上的乙酰基使毒性和呕吐明显增加。对狗以10mg/kg剂量给予两种对映体引起2/3的动物呕吐。但是，(S)对映体的致死率是100％，而(R)对映体的致死率是33％。虽然被乙酰基单取代会增加催吐活性和致死率，业已发现，在氨基上加成以甲基取代基，且乙酰基被乙氧乙酰基或四氢糠酰-2-基代替的化合物会降低催吐活性和致死率。
但是，对5-氨基处的化学改性可通过将化合物A分离成组分(R)和(S)对映体来避免。与5-乙酰氨基对映体相反(其中5-乙酰氨基化合物的(S)对映体引起100％死亡率)，5-氨基化合物的(S)对映体是具有较低催吐活性的两种对映体中较好的。5-氨基化合物的(S)对映体也具有第二个优秀的性质。通过其使用能得到改善的长期防治。例如，以10mg/kg剂量给狗口服时，(S)对映体tj出85％的死亡率，而(R)对映体只有71％(相应于蜱只剩下15％，而不是29％)。
本发明的一个目的是提供包含对映体明显多的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑的组合物。
本发明的另一个目的是提供对用于兽药或农业或公共卫生一般较安全的组合物。
本发明的另一个目的是提供口服给予动物的组合物，它实际上不催吐，最好情况下约70％或更多的这样处理的动物没有呕吐。
这些目的可全部或部分地为本发明所满足。本发明提供了一种组合物，它包含(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑和(R)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑和(R)-5-氨基-3-氰基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑，其中组合物富含(S)对映体。术语“富含”表示S对映体/R对映体的重量比至少为1.05或更高。
优选的是，本发明组合物明显地富含S对映体。“明显地富含”一词表示其中S/R的重量比至少约1.5或更高。
本发明的在一个方面，S/R的重量比为至少2左右或更大，优选的是至少5左右或更大，最好是至少约10或更大。
为了更清楚起见，(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑和(R)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑依次表示为式(B)和(C)。采用Advanced OrganicChemistry，J.March，第3版，96-97页(Wiley Interscience，NY，1985)提出的Cahn-Ingold-Prelog系统来命名式(B)和(C)的光学构型。这类描述一般可为本技术领域人员所理解。 本发明组合物可进一步包括用于兽药、动物健康、农业或公共卫生领域的载体。这类组合物在EP-A-0 295 117中已作了一般描述。
本发明也提供了在现场防治害虫的方法，该方法包括将农药有效量的本发明组合物施用于现场。
化合物A可根据EP-A-0 295 117揭示的方法来制备。
本发明的一个方面是通过柱层析或反相柱层析，用本技术领域公知的基本旋光活性(或“手性”)固定相来完全或部分分离对映体。
本发明的另一方面，通过下列方法分离对映体，该方法包括(a)使化合物(A)与化合物(EF)反应，得到式(III-A)和式(III-B)化合物(它们是新颖的，因此构成了本发明的特征)，其中E是富含对映体，如基本上对映体纯的有机基团，F是与氨基反应的基团，如羧酸、羧酸酐、酰卤或本技术领域已知的适合在反应中使用的羧酸衍生物； (b)分离式(III-A)和(III-B)化合物；和(c)除去式(III-A)和/或(III-B)化合物的基团EC(O)，分别提供了(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑和/或(R)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑。
步骤(a)的产品是式(III-A)和(III-B)化合物，是两个非对映异构体，可通过使用，如本技术领域已知的柱层析或反相柱层析来分离。
当基团E包含伯胺、仲胺或叔胺时，步骤(a)的产品(式(III-A)和(III-B)化合物)是两个非对映异构体，可通过转化为相应的酸加成盐，然后通过，如使用本技术领域已知的部分结晶来分离。
当基团E包括羧酸、磺酸或其它这类酸性部分时，步骤(a)的产品(式(III-A)和(III-B)化合物)是两个非对映异构体，可通过转化为相应的酸加成盐，然后通过，如使用本技术领域已知的部分结晶来分离。
步骤(c)中，除去酰胺通常包括本技术领域已知的化学水解。
本发明的另一方面提供了分离的化合物(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑。
本发明的另一方面里，组合物可通过使5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑氧化来优先提供(S)对映体。这类氧化方法是有机合成领域公知的。也可以使用前述的分离方法来回收氟虫腈(fipronil)的R-对映体，并通过还原/氧化流程来产生S-对映体。
业已出乎意料地发现，(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑在动物身上防治某些节肢动物中明显优异。另一个出乎意料的优点是(S)对映体给动物口服时减少了对动物的呕吐作用。一般来说，催吐物质在给予后少于24小时里，进一步的是少于8小时里，更特定的是少于2小时里产生所述的呕吐。
本发明也涉及上文所限定的兽医组合物的制造，以用于防治牲畜身上的节肢动物寄生虫。
本发明也涉及清洁身体健康的动物的方法，包括对动物施加上述的组合物。
清洁动物的方法不是通过治疗动物身体本身来治疗，因为，(a)动物处于结实健康状态，不需要治疗来校正健康缺陷；(b)清洁动物不是兽医的行为，而是意欲清洁动物的任何人；和(c)这类清洁的目的是避免对人体和人类居住的环境的令人不愉快的情形，从而不会使动物携带的节肢动物侵害所述的人体。
本发明也提供了上述组合物作为活性兽药物质的应用。
可用于本发明的组合物通常包含约0.001到99％活性组分。构成100％组合物的剩余部分是载体以及通常的各种添加剂。在说明书和权利要求书中，百分数是重量百分数。
稀释的液体配方通常包含约0.001-20％活性组分，优选的是约0.1-3％。固体配方通常包含约10％到99％活性组分，优选的是约40-70％。
口服用组合物包含活性组分及药学上可接受的载体或包衣，包括，如片剂、丸剂、胶囊、畜用药水、药用饲料、药用饮水、药用饮食的补充、缓释大丸药或其它在意在胃肠道保留的缓释设施。这些均可掺入包含在微胶囊里或被酸不稳定或碱不稳定或其它药学上可接受的肠包衣所包衣的活性组分。也可用于药用食品配制、饮用水或其它被动物消耗的含本发明化合物的饲料预混物或浓缩物。
根据本发明，活性组分以0.1-500mg活性组分/kg动物体重的剂量给动物口服，优选的剂量是1-100mg/kg，更优选的是1-50mg/kg，最好是1-20mg/kg。
用活性组分防治有害生物的例子如欧洲专利申请EP-A-0 295 117所述。本发明可防治的各种宿主动物上的特定寄生虫包括节肢动物，如螨(如中气门亚目mesostigmatids、疥螨、癞疥螨、痒螨、恙螨)，蜱(如软蜱和硬蜱)，虱(如虱目，食毛目)，跳蚤(如狗蚤、猫蚤、东方大鼠蚤、人体蚤)，半翅目(如，臭虫、锥猎蝽)，吸血成蝇(如，角蝇、马蝇、螯蝇、墨蚊、虻科、虱蝇、刺舌蝇、蚊科)，和寄生蝇蛆(fly maggots)(如狂蝇、丽蝇、普通锥蝇、牛皮蝇、羊毛虫(fleeceworm)；蠕虫，如线虫(例如蛲虫(threadworm)、肺寄生蠕虫、钩虫、鞭虫、结节虫、胃虫、蛔虫、蛲虫(pinworm)、犬恶丝虫)，绦虫(如tapeworm)和吸虫(如肝吸虫、血吸虫)；诸如球虫、锥体虫、毛滴虫、变形虫和疟原虫的原生动物；诸如刺头虫(thorny-headed worm)的棘头虫(如lingulatulida)；和诸如舌形虫(tongueworm)的舌形虫类。本发明特别能防治的节肢动物害虫是蚤目和蜱总科。
应当明白，术语动物表示哺乳动物，优选的是家养动物，如宠物，或形成商品(如毛皮或羊毛)的供售动物，如牛和马；和关着的哺乳动物，如斑马、狮子或熊。应当明白，术语宠物表示如狗或猫。
本发明的另一方面是使用化合物R-氟虫腈作为催吐物质用于需要催吐效应的虫害防治领域，如作为保护措施来增加使用的安全性。一般以与使用S-氟虫腈相同的使用比率使用R-氟虫腈(R-Fipronil)，含R-氟虫腈的组合物与上述S-氟虫腈揭示的组合物具有相同的形式、比率和组分；也可以调节使用比率，以形成最大的催吐效应。
下列的实施例提供了非限制性方法来实施本发明。
实施例1通过HPLC(高压液相层析)，使用Chiralcel OD 21mm×250mm柱、粒径为20微米作为静止相，异辛烷异丙醇96∶6v/v的流动相来分离约120毫克1∶1重量比的S-5-氨基-3-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基苯基亚硫酰基吡唑和R-5-氨基-3-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基苯基亚硫酰基吡唑，得到各为60毫克的每个对映体。流出速率为约6毫升/分钟。在约20分钟后化合物C离开层析柱，在约40分钟后化合物B离开层析柱。
从两个样品中除去溶剂，得到白色粉末。
化合物B的熔点是约204℃，化合物C的熔点是约201℃。
用异丙醇重结晶两种物质，接着通过单晶X-射线衍射分析测定表明为式B和C的对映体的绝对构型。
实施例2将实施例1的化合物B和C配制成胶囊，给10个混合喂养的狗以口服20毫克化合物/kg动物的体重用药。
在喂给化合物前1天，所有的动物以猫蚤(Ctenocephalides felis)和血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)感染。处理后1天(1 DAT)数出节肢动物数。在处理后的第8、15、22和30天，动物再用节肢动物感染，在处理后的第9、16、23和31天作测定。
在节肢动物的死亡率试验中得到下列作用结果，单位百分数(％)
在给予化合物后5天里，用S-对映体处理的50％的狗出现呕吐，而用R-对映体处理的90％的狗出现呕吐。
实施例3以指定的水平重复实施例2的试验，得到下列结果
以1mg/kg处理水平，没有化合物使动物呕吐。
3mg/kg的处理水平使用化合物C处理的动物的20％在2小时后出现呕吐症状。
以10mg/kg处理水平，用化合物C处理的40％的动物在1小时后出现呕吐症状。3小时后，20％的被处理动物显示出呕吐症状。
用任何用量的化合物B处理动物没有呕吐症状。
权利要求
1.一种组合物，包含(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑和(R)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑，其中组合物富含(S)对映体。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中组合物实质上富含(S)对映体。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中S/R的重量比至少为约2或更大，优选的是至少约5或更大，更好的是至少约10或更大。
4.根据前述权利要求任一所述的组合物，它带有农药上可接受的载体。
5.根据前述权利要求任一所述的组合物，它可用作兽药
6，根据权利要求1-4任一所述的组合物，它可用于农业。
7.根据权利要求1-4任一所述的组合物，它可用于公共卫生。
8.一种在现场处理防治虫害的方法，该方法包括施用农药有效量的前述权利要求任一所述的组合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中现场处理的是动物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中给动物口服组合物。
11.已分离的化合物(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑。
12.一种在现场处理防治虫害的方法，该方法包括在现场以农药有效量施加如权利要求11所述的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中处理现场是动物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中给动物口服化合物。
15.一种下列通式化合物 其中E是富含对映体的有机基团。
16.一种组合物，包括(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑和(R)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑，其中组合物富含(R)对映体。
17.一种已分离的化合物(R)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑。
18，一种组合物，包括(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑和(R)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑，其中组合物实质上富含(R)对映体，结果R/S重量比至少约2或更大，优选的是至少约5或更大，最好是至少约10或更大。
全文摘要
一种组合物,包括(S)－5－氨基－3－氰基－1－(2,6－二氯－4－三氟甲基苯基)－4－三氟甲基亚硫酰基吡唑和(R)－5－氨基－3－氰基－1－(2,6－二氯－4－三氟甲基苯基)－4－三氟甲基亚硫酰基吡唑,其中组合物富含S－对映体。
文档编号C07D231/44GK1351468SQ00807789
公开日2002年5月29日 申请日期2000年4月12日 优先权日1999年4月15日
发明者S·K·休伯 申请人:梅里厄尔公司