新的4－苯基取代的四氢异喹啉类化合物及其治疗用途的制作方法

专利名称：新的4－苯基取代的四氢异喹啉类化合物及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗各种神经和心理性疾病的化合物、组合物和方法。具体而言，本发明涉及新的4-苯基取代的四氢异喹啉衍生物、含有这些化合物的组合物以及采用这些化合物的治疗方法。
背景技术：
对各种神经和精神性疾病如注意力缺乏-活动过度疾病(“ADHD”)进行治疗的特征是这些治疗方法具有多种副作用，据认为这些副作用是由于用于治疗的化合物的选择性不足所致，如用于治疗的化合物不能在对其他的物质不产生影响的同时对某些影响神经系统的化学物质选择性阻断。例如，ADHD困扰3-6％的学龄儿童，并且在成人中也占相当的比例。除妨碍学生学习和成人工作外，ADHD也是一个诱发焦虑性疾病、抑郁、行为障碍和药物滥用的一个高风险因素。由于目前的治疗方案需要精神刺激剂并且还由于大量的患者(30％)对刺激剂产生抵抗或者不能忍受刺激剂的副作用，所以人类需要新的治疗ADHD并且不产生抗性或副作用的药物或新类型的药物。此外，目前采用的治疗ADHD的药物哌甲酯诱发多种副作用，包括厌食、失眠和神经过敏、抽搐，以及由于交感神经活动引起的血压升高和心率加快。哌甲酯也对多巴胺转运蛋白比对去甲肾上腺素转运蛋白具有更高的选择性(DAT/NT Ki比为0.1)，这容易导致成瘾性并且每日需要多次给药以获得最佳效能。
本发明提供治疗此类疾病的新方法，在本发明中采用了新的4-苯基四氢异喹啉衍生物，目前这些化合物已在本领域中的多种文献中述及。如，在U.S.专利号3,947,456(即’456专利)中，描述了下式的4-苯基取代的四氢异喹啉类化合物 其中，R为羟基或低级烷氧基；但是所述’456专利没有描述该位上的任何其他基团，更没有提及本申请提供的化合物的R4位上的可以存在的取代基。Mondeshka等(Il Farmaco，1994，49pp.475-481)也描述了苯基-取代的四氢异喹啉类化合物。但是，在上述文献中描述的化合物与本发明提供的化合物不同。
发明简述本发明提供以下式IA、IB、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物 其中R1-R13与本文中定义相同。在一个实施方案中，R1为C1-C6烷基；R2为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；R3相互独立，选自H、卤素、C1-C6烷基或被1-3个OR8或NR8R9取代的C1-C6烷基；R4、R5和R6相互独立为H，或选自卤素、-OR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)nR11、-CN、-C(O)R11、-C(O)2R11、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个相互独立，任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9和任选被选自下列的取代基取代1-3次的苯基卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OR8或-NR8R9；或者R5和R6可以为-O-C(R11)2-O-；且R7-R13、n和X与本文中定义相同。
本发明提供的化合物可以以一定的选择性阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的摄取，如对去甲肾上腺素转运蛋白(NET)比对多巴胺转运蛋白(DAT)或5-羟色胺转运蛋白(SERT)具有更高的选择性。因此，这些化合物可以选择性治疗各种神经和心理性疾病。
本发明还提供药物组合物，该组合物包括药学上可接受的载体和治疗有效量的式IA、IB、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物。另外，本发明还提供治疗患有神经或心理性的哺乳动物下列疾病的方法注意力缺乏-活动过度性疾病、焦虑、抑郁、创伤后紧张性疾病、核上瘫痪、进食障碍、强迫观念与行为、痛觉丧失、戒烟、疼痛发作、帕金森病和恐怖症，所述方法包括给予所述动物前述的药用组合物。
发明详述本发明提供式IA、IB、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物 其中R1选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和苄基，其中每一个相互独立，任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR8和-NR8R9；R2选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和C1-C6卤代烷基；R3选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基相互独立，任选被1-3个独立选自OR8和NR8R9的取代基取代；R4、R5和R6相互独立，选自H、卤素、OR10、-NO2、NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)nR11、-CN、-C(O)R11、-C(O)2R11、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基相互独立，任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C3烷基、卤素、＝O、-CN、-OR8、-NR8R9和苯基，且其中苯基相互独立，任选被1-3个独立选自下列的取代基任选取代卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OR8和-NR8R9；或者R5和R6为-O-C(R11)2-O-；R7选自H、卤素和OR10；R8和R9独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4烷氧基烷基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R12、苯基和苄基，其中苯基和苄基相互独立，任选被1-3个独立选自下列的取代基任选取代卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基，或者R8和R9与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；R10选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R12、苯基和苄基，其中苯基和苄基相互独立，任选被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素、-NH2、-OH、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；R11独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基和苄基，其中苯基和苄基相互独立，任选被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素、-NH2、-OH、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基，或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环，前提是R8和R9或者R10和R11中仅有一个与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；R12选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和苯基；X选自O、NR13和S，前提是当化合物为式(IA)化合物时，X不为NR13；所述含有X的环选自呋喃、吡咯、噻吩、二氢呋喃、二氢吡咯和二氢噻吩；n为0、1或2；且R13选自H、C1-C6烷基、苄基和苯基，其中C1-C6烷基、苄基和苯基相互独立，任选被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素、-NH2、-OH、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。
“烷基”指具有一定碳原子数的饱和烃链，包括支链和直链饱和烃链。“链烯基”指具有直链或支链构型且具有一个或多个不饱和的碳-碳键的烃链，所述碳-碳键可以位于该烃链的任何稳定的位置，如乙烯基和丙烯基等。“炔基”指具有直链或支链构型且具有一个或多个碳-碳三键的烃链，所述碳-碳三键可以位于该烃链的任何稳定的位置，如乙炔基和丙炔基等。“烷氧基”指通过氧连接的具有一定数目的碳原子的烷基。“环烷基”指饱和环基团，包括一、二或多环环系，如环丙基、环丁基和环戊基等。“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”指具有一定碳原子数并被一个或多个卤素取代的支链和直链烷基。“卤代烷氧基”指被至少一个卤原子取代的烷氧基。
“取代的”或“取代”原子指在指定的原子上的一个或多个氢被选自指定基团的取代基取代，前提是不超过所指定的原子的常价。“未取代的”原子则具有满足其化合价所需的氢原子数。当取代基为酮基(即C＝O)时，那么该原子上有2个氢被取代。只有在取代基和/或可变基团的组合能够得到稳定的化合物的情况下，此类组合才是可行的。“稳定化合物”或“稳定结构”是指该化合物具有足够的稳定性以能够承受由反应混合物中分离有用的纯化产物并配制为有效治疗药物的过程。
本发明的一个实施方案为这样的化合物，即其中R1为C1-C6烷基；R2为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；R3相互独立，选自H、卤素、C1-C6烷基或被1-3个OR8或NR8R9取代的C1-C6烷基；R4、R5和R6相互独立为H，或选自卤素、-OR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)nR11、-CN、-C(O)R11、-C(O)2R11、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个相互独立，任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR8、-NR8R9和任选被选自下列的取代基取代1-3次的苯基卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OR8或-NR8R9；或者R5和R6可以为-O-C(R11)2-O-；且R7-R13、n和X与上文中定义相同。
在这些实施方案中，对化合物的任何一个位置上的具体取代基的选择并不影响该化合物的另一个位置上的取代基的选择，也就是说，本文中的化合物在任何所述位置上可以具有任何所述取代基。例如，如前所述，R1优选为如C1-C6烷基，如果R1选自C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基，那么R2并不受此限制，而是仍然可以选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6卤代烷基。更恰当地讲，如果R1选自C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基，那么R2仍然可以选自H、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基；C3、C4、C5或C6环烷基；和C1、C2、C3、C4、C5或C6卤代烷基。同样，如果R2选自H、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基；C3、C4、C5或C6环烷基；和C1、C2、C3、C4、C5或C6卤代烷基，那么R3的选择也不受此限制，而是仍然可以选自它的取代基中的任何一种。
在另一个实施方案中，R1为甲基、乙基、丙基或异丙基；R2为H或C1-C6烷基，且R3为H、卤素或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选被1-3个OR8任选取代；R4、R5和R6分别独立选自H、卤素、-OR10、-S(O)nR11、-NR10R11、-C(O)R11和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选如前所述被取代；且R7-R13和X如前所述。在另一个实施方案中，R1为甲基，R2和R3为H，R4、R5和R6分别独立选自H、F、Cl、-OH、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基，R7为H、F、-OH或-OCH3，且R8-R13和X与前述相同。
在一个实施方案中，本发明包括例如(但不限于)下面表I-VIA中给出的化合物。换句话说，此类化合物包括具有下式的化合物(表1-1B)。 其中所述含氧环为饱和的或不饱和的，R4为H、Cl或F，R5为H、F或Me，且R6为H或F。
在另一个实施方案中，本发明包括具有下式的化合物(见表2-2B) 其中X为O，S或N，所述含X环为饱和的或不饱和的，R3为H、Me、Et或MeOH，R4和R6分别为H、F或Cl，R5为H、F、Cl或OMe，且如果R13存在的话，则为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，化合物还包括具有下式的化合物(见表3-3A) 其中X为O或N，所述含X环为饱和的或不饱和的，R4、R5和R6分别为H，且如果R13存在的话，则为H或C1-C6烷基。
在再一个实施方案中，本发明包括具有下式的化合物(参见表4-4B) 其中X为O或N，所述含X环为饱和的或不饱和的，R4为H，R5为H、Cl、F或Bn，R6为H、Cl或F，且R13为H或C1-C6烷基。在另一个实施方案中，本发明包括具有下式的化合物(参见表5) 其中X为O或S，所述含X环为饱和的或不饱和的，R4为H，R5为H、Cl、F或OMe，R6为H、Cl或F，且R13为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，本发明包括具有下式的化合物(参见表6-6A)
其中X为O，所述含X环为饱和的或不饱和的，R4为H，R5为H或F，R6为H或F。
本发明化合物的各种立体异构体形式也包括在本发明中。也就是说，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心或平面，而所有这些手性(对映体和非对映体)和外消旋物形式均包括在本发明中。本发明化合物中可能也存在烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体形式，所有此类稳定的异构体均包括在本发明中。可以通过对外消旋物进行手性层析或化学拆分来分离外消旋物形式或旋光纯形式的化合物。
本发明还提供本发明的化合物的药学上可接受的盐。在本文中，“药学上可接受的”是指这样的一些化合物、物质、组合物和/或剂型，即根据正确的医学判断，所有上述物质适合于与人类和动物组织相接触而不产生过度的毒性、刺激、过敏反应、其他的问题或并发症并具有合理的利益-风险比。“药学上可接受的盐”是指在此公开的化合物的衍生物，这些衍生物是通过采用酸或碱将母体化合物制备为酸或碱盐得到的。药学上可接受的盐的示例包括(但不限于)碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机碱盐等。药学上可接受的盐包括母体化合物与如非毒性无机酸或有机酸形成的常规的非毒性盐或季铵盐。此类常规非毒性盐包括下列各种盐衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；衍生自有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸(glycolicacid)、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等的盐。
本发明还提供本发明化合物的前体药物。此类“前体药物”为包括本发明的化合物以及与所述母体化合物共价相连的部分的化合物，其中所述母体化合物部分可能对患者具有毒性，而通过给予前体药物则阻止此类毒性的发生。但是，此类前体药物在患者体内也能够裂解以释放母体化合物，同时对其治疗作用不产生影响。前体药物包括其中化合物的羟基、胺或硫氢基与任何基团结合的化合物，而当给予哺乳动物患者所述化合物时，这些化合物能够裂解分别形成游离的羟基、氨基或硫氢基。前体药物的实例包括(但不限于)式I-III化合物的醇官能团以及胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。
本发明还提供放射标记的化合物，即原子中的一个或多个被该原子的放射性同位素所取代(如C被14C或11C所取代，H被3H或18F所取代)。此类化合物具有多种用途，如在测定潜在药物与神经递质蛋白结合的能力时用作标准品和试剂，或者用于与体内或体外生物受体结合的本发明的化合物的呈像。
本发明提供含有在此描述的化合物的组合物，具体而言，包括含有治疗有效量的所述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。“治疗有效量”是指可以改善、减轻、抑制或防止所治疗的患者的具体疾病所需的化合物的任何量。此种量一般会随多种因素产生变化，这是本领域普通技术人员根据本文的说明能够决定和解释的。这些因素包括(但不限于)具体的患者及其年龄、体重、身高、总体身体状况和病史；所使用的具体化合物以及配制制剂所使用的载体和选定的给药途径；还包括所治疗的疾病的性质和严重程度。治疗有效量包括最佳剂量和亚最佳剂量，这可以由本领域普通技术人员已知的各种方式测定，如通过给予患有具体疾病的动物各种剂量的特定药物、然后检测该动物获得的相对治疗作用来测定。所述量通常约为0.001mg/kg体重患者-1000mg/kg体重患者，更通常分别约为0.1mg/kg体重患者-200mg/kg体重患者。该量可以由进行治疗的本领域普通技术人员根据给药方案给予。
“药学上可接受的载体”为本领域通常接受的用于给予人类治疗化合物的媒介物。此类载体通常由本领域普通技术人员根据多种因素决定的。这些因素包括(但不限于)所配制的活性物质的类型和性质；含有该物质的给药对象；组合物的给药途径以及所治疗的疾病。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体以及各种固体和半固体形式的剂型。除活性组分外，此类载体还包括各种不同的组分和添加剂，如在制剂中基于各种因素(如使所述活性物质稳定以及本领域普通技术人员公知的其他因素)而加入的其他组分。关于适合的药学上可接受的载体的说明以及在选择它们时应该考虑的因素可参见各种人们容易获得的文献，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，在此引入该文献的内容作参考。
例如，可以以各种水性媒介物来胃肠外给予本发明的化合物，如葡萄糖和盐水溶液；二醇溶液也是有用的载体。用于胃肠外给药的溶液最好含有活性组分的水可溶性盐、适合的稳定剂，并且在需要时，可加入缓冲剂。抗氧剂(如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，这些物质可以单独使用也可以组合使用)是适合的稳定剂。也可以使用柠檬酸及其盐和EDTA。此外，胃肠外溶液可以含有防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，以及氯丁醇。
或者，以固体剂型如胶囊剂、片剂和散剂，或者以液体剂型如酏剂、糖浆剂和/或悬浮剂来给予本发明的化合物。可以采用含有活性组分和适合的载体的明胶胶囊剂，所述适合的载体包括(但不限于)乳糖、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素衍生物。可以采用类似的稀释剂制备压制片剂。片剂和胶囊剂均可以制备为缓释产物，以此可以使药物在一段时间内连续释放。可以对压制片剂包糖衣或包膜衣，从而可以掩盖不良味道、保护活性组分免受环境影响或者使片剂在胃肠道选择性崩解。
相对于目前使用的用于治疗类似疾病的其他化合物而言，本发明的化合物具有特别有利的治疗指数。尽管不希望受任何理论的限制，但是据认为，本发明的化合物至少在部分上是由于它们对去甲肾上腺素转运蛋白(NET)比对其他的神经递质转运蛋白更具有选择性所致。结合的亲和力可以通过本领域普通技术人员公知的多种方式测定，包括(但不限于)在下面的实施例部分描述的那些方式。
简言之，例如，将自细胞如HEK293细胞(表达转运蛋白)中提取的含有蛋白的提取物与所述蛋白的放射标记的配体一起孵育。在其他蛋白配体如本发明的化合物的存在下，上述放射配体与上述蛋白的结合是可逆的，该种可逆性(将在下面描述)为人们提供了一种测定化合物与蛋白结合的亲和力(Ki)的方法。如果一种化合物具有较高的Ki值，那么则表明与具有较低的Ki值的化合物相比，该化合物与蛋白结合的亲和力较小；反之，较低的Ki值则表示具有较大的结合亲和力。
因此，化合物对蛋白的Ki越低，表示该化合物对蛋白的选择性越强，化合物对蛋白的Ki越高，表示该化合物对蛋白的选择性越弱，表明化合物对蛋白的选择性差异。所以，化合物对蛋白A与对蛋白B的Ki值的比值越大，表示化合物对蛋白B的选择性比对蛋白A的选择性越强(对该化合物而言，对蛋白A的Ki值较高，对蛋白B的Ki值较低)。由于本发明的化合物对于去甲肾上腺素转运蛋白具有强的选择性(这可以由它们与NET结合的Ki值与它们与其他转运蛋白(如多巴胺转运蛋白即DAT和5-羟色胺转运蛋白即SERT)结合的Ki值的比值看出)，因此，在治疗剂量内它们几乎无副作用，总的来说，本发明的化合物的DAT/NET的Ki比值约≥2∶1；本发明的化合物的SERT/NET的Ki比值约≥5∶1。
此外，还通过测定化合物阻止丁苯喹嗪(TBZ)的镇静作用的能力来评价它们体内对NE和DA转运蛋白的活性(参见，例如G.Stille，Arzn.Forsch.1964，14，534-537；在此引入该文献的内容作参考)。给予小鼠随机和编号剂量的受试化合物，然后给予一定剂量的丁苯喹嗪。接着在给予药物后特定的时间间隔内，检测药物对丁苯喹嗪诱导的动物探索活动丧失和下垂的拮抗作用。如，可以通过将动物置于圆圈中心、然后测定该动物活动至圆圈边界所需的时间来评价探索活动，通常来讲，动物至圆圈边界所需的时间越长表示其探索活动的丧失越严重。此外，如果动物的眼帘闭合至少50％，那么则认为该动物具有下垂现象。在对照组(即溶媒处理组)，95％以上的小鼠探索活动丧失并具有下垂现象；以不能对丁苯喹嗪的攻击剂量产生响应的小鼠百分比来计算化合物的活性，治疗越有效的化合物越能更有效减少探索行为的降低和下垂的发生。
因此，通过给予患者一定剂量的本发明的药物组合物可以用于治疗该患者的各种神经和精神性疾病。所述疾病包括(但不限于)注意力缺乏-活动过度性疾病、焦虑、抑郁、创伤后紧张性疾病、核上瘫痪、进食障碍、强迫观念与行为、痛觉丧失、戒烟、疼痛发作、帕金森病和恐怖症。本发明的化合物特别可用于治疗各种疾病，这至少在部分上是由于它们与某些神经化学物质的转运蛋白选择性结合、并且其亲和力大于与其他的神经化学物质的亲和力所致。
合成可采用下面描述的方法以及有机化学合成领域已知的各种方法或者本领域技术人员可以理解的上述方法的变通方法来合成本发明的化合物。优选的方法包括(但不限于)下面所述的方法。
可以通过下面一般流程(流程1-4)所述的方法，制备本发明的式I-IIIB的新的四氢异喹啉类再摄取抑制剂。流程1中的式(V)的R1-取代的N-苄基胺类化合物可获自商业，或者可通过简单的还原胺化得到。因此，可以在低级烷基醇溶剂(优选甲醇或乙醇)中、在室温或室温以下，用H2N-R1处理含有羰基的式(IV)化合物。产生的亚胺更通常用碱土金属硼氢化物(优选硼氢化钠)还原，从而得到所需的胺中间体，所述还原反应适合在室温或室温以下进行。
用式(VII)的亲电子中间体处理式(V)的苄基胺中间体，得到式(VIII)的烷基化产物。该烷基化反应可以在有机合成领域技术人员熟悉的各种条件下进行。通常采用的溶剂包括乙腈、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷，低级烷基醇包括乙醇。该反应可以在0℃-采用的溶剂的沸点之间的温度范围内进行。反应进展情况可以通过标准的色谱和光谱法监测。该烷基化反应任选在加入非亲核有机碱的条件下进行，所述非亲核有机碱例如(但不限于)吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺，反应一般在1小时至数日内即可完成。
上述式(VII)的亲电子中间体可便利地购自商业，或者通过用普通的溴化剂处理任选取代的式(VI)的乙酰苯制备可以容易地获得所需的式(VII)的溴代乙酰苯，所述溴化剂如(但不限于)溴、NBS或四丁基三溴化铵。这些反应适合在乙酸或二氯甲烷中进行，并采用甲醇作为上述三溴化物的助溶剂，反应温度为室温或室温以下。该方法的另一种实施方案包括采用式(VII)的氯代乙酰苯化合物。
同样，式(VI)的乙酰苯化合物也可以获自商业，或者通过各种公知的方法方便地获得，包括用两个化学计算当量的甲基锂处理相应的苯甲酸中间体(参见，例如Jorgenson，M.J.(Organic Reactions，1970，18，pg.1))。或者，用烷基-格利雅(如MeMgBr)或烷基-锂(如MeLi)亲核试剂处理相应的苯甲醛、随后按常规方法氧化为酮(参见，例如Larock，R.C.(Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers，New York，1989，p.604))。
式(VIII)化合物还原为式(IX)的苄基醇的反应可以采用多种还原剂进行，包括，例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、二异丁基氢化铝和氢化锂铝。该还原反应可以在室温或高温-采用的溶剂的回流温度下进行1小时至3天。如果采用硼烷，那么可以采用配合物，如(但不限于)硼烷-甲基硫配合物、硼烷-哌啶配合物或硼烷-四氢呋喃配合物。本领域技术人员可以理解所需的各种还原剂的最佳组合和反应条件，或者参考Larock，R.C.(见上述)的描述。
通过用强酸进行短暂处理，可以使式(IX)化合物环化为其中R7＝H的本发明的式(Ib)的四氢异喹啉化合物。适当的酸包括(但不限于)浓硫酸、多磷酸、甲磺酸和三氟乙酸。这些反应可以以纯品形式进行，或者任选在助溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷存在下进行。环化反应可以在0℃至所采用的溶剂的回流温度下进行。杂环化学领域的技术人员可以容易地理解这些反应条件，并可参考Mondeshka等的教导(IlFarmaco，1994，49，475-480)或Venkov等的教导(Synthesis，1990，253-255)。环化反应也可以通过采用强路易斯酸如通常在卤化溶剂(如二氯甲烷)中采用三氯化铝处理式(IX)化合物。本领域技术人员熟悉Kaiser等(J.Med.Chem.，1984，27，28-35)和Wyrick等(J.Med.Chem.，1981，24，1013-1015)的教导。
通过采用本领域技术人员熟知的手性盐进行结晶可以获得对映体纯(R)和(S)形式的式(I-III)化合物，或者，采用可获自商业的手性柱通过手性HPLC分离获得对映体纯(R)和(S)形式的式(I-III)化合物。
根据Kihara等(Tetrahedron，1992，48，67-78)和Blomberg等(Synthesis，1977，p.18-30)的教导，可以制备流程1、3和4中的R7＝OH的本发明的式(I-III)化合物。因此，在经历环化反应的芳环上具有正碘化物的式(VIII)的酮化合物可以用强碱如(但不限于)低级烷基(C1-6)锂碱(优选t-BuLi或n-BuLi)处理，进行卤素-金属交换、随后进行分子内Barbier环化，从而得到其中R7＝OH式(I-III)化合物。需要惰性溶剂如二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷)等，并且反应温度应保持低温(-78℃至-25℃)以避免产生副产物。或者，卤素-金属交换反应在零价镍的存在下进行，在该种情况下，采用N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)作为溶剂比较理想。上述环化反应在X＝Br时进行最好以避免过度还原或分子间反应。另外，其中R7＝OH的式(I-III)化合物可以容易地烷基化(如上所述)，由此得到其中R7＝OR10的式(I-III)的化合物。最后，用卤化剂、特别是氟化剂处理其中R7＝OH的式(I-III)化合物，可以容易地得到其中R7＝F的式(I-III)化合物，所述氟化剂如(但不限于)二乙氨基三氟化硫(DAST)。另外还可参见Hudlicky(Organic Reactions，1985，35，p.513-637)的综述。
至于式(IV)的前体化合物，如那么不能得自商业的试剂，则可以由其他的商业可获得的化合物或者本领域存在的已知的化合物通过各种合成途径合成获得，这些途径对于有机合成领域的技术人员而言是显而易见的。尽管不希望受此限制，但是，在流程2中示例了一个代表性的合成方法，其中使式(X)的烯丙基醇化合物经历臭氧解反应、接着采用试剂如(但不限于)二甲硫进行还原处理，得到内半缩醛，然后在宽范围的反应条件下，用温和的酸处理，得到式(XI)苯并呋喃化合物。对于本领域技术人员而言，酯与醛的官能团互变方法是显而易见的，该互变反应得到式(IV)的目标产物。
此外，可以以完全类似于前述流程1中制备式(IX)的预环化的氨基醇的方法来合成流程3中式(XII)和流程4中式(XIII-XIV)预环化的氨基醇。同样，还如上所述，也可以使流程3中式(XII)和流程4中式(XIII-XIV)预环化的氨基醇环化，得到流程3中式(Ia)和流程4中式(IIa、IIb、IIIa和IIIb)的目标四氢异喹啉化合物。本领域技术人员可以容易地理解，使式(XIII-XIV)化合物进行环化，可以得到区域异构的(regiomeric)四氢异喹啉。
在本发明的另外的实施方案中，将式(I-III)的不饱和的呋喃、吲哚和噻吩四氢异喹啉化合物部分还原为相应的式(I-III)的二氢呋喃、二氢吲哚和二氢噻吩四氢异喹啉化合物。还原反应可以在氢存在下、在环境压力或高压下、在宽范围的溶剂中进行，所述溶剂如(但不限于)甲醇、乙醇和乙酸乙酯。所述反应最好在金属催化剂如(但不限于)钯、铂或铑存在下进行。氢化反应的最佳条件是本领域技术人员可以容易地理解的；或者，可以参考Larock，R.C.在(ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers，New York，1989，p.6)中的描述。
当上述杂环的部分还原由于同时伴随侧链芳基取代基(如Cl)氢解而不可能发生时(其中R7＝H的式Ib化合物)，需要在合成的早期还原(流程1，中间体(V))杂环部分(即苯并呋喃、吲哚或噻吩)，然后根据与流程1中所述相同的方法引入侧链芳基(VII)。
在此引入上述引述的公开物的内容作参考。
流程1
流程2 流程3
流程4
通过参考下面的实施例部分，可以更好地理解本发明。但是，本领域技术人员可以理解，这些实施例仅用于对所附的权利要求中定义的本发明进行说明。
实施例根据前述合成流程中所述的方法，制备下面表I-VIA中列出的化合物(实施例1-131)，这些化合物的熔点在表中给出，如果化合物为油状或固体状，那么指化合物本身，如果化合物为固体，那么指其盐形式。

表I

表IB-对映体纯的化合物(基于表I中的通用结构)


表II



表IIA(与表II中所示具有相同的通用结构)

表IIB-对映体纯的化合物(基于表II中的通用结构，但是为(R)-或(S)-绝对构型)

混杂的-对映体A表示从手性反相HPLC柱(采用的商业获得的柱)上洗脱的第一种立体异构体；对映体B表示第二种洗脱的化合物。

表III

表IIIA(与表III所示具有相同的通用结构)


表IV

表IVA(与表IV所示具有相同的通用结构)

表IVB-对映体纯的化合物(基于表IV的通用结构)


表V


表VI

表VIA(与表VI所示具有相同的通用结构)

实施例5步骤A于氮气氛下，将苯并呋喃-7-甲醛(4.44g，30.4mmol)、甲胺水溶液(5.5mL，63mmol)和MeOH(35mL)在25ml烧瓶中混和。在快速搅拌下，将混合物冷却至0℃，分份用5分钟加入硼氢化钠(0.61g，16mmol)。在搅拌下将混合物温热至室温过夜。用水(50ml)稀释混合物，搅拌15分钟，用二氯甲烷萃取三次。用2N HCl将合并的有机萃取物洗涤三次，用固体氢氧化钾、水和浓氢氧化铵将酸性萃取物调至碱性。用二氯甲烷萃取碱性混合物3次。合并萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到为黄色油状物的甲基胺产物(3.51g，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝2.3Hz，1H)，7.53-7.55(m，1H)，7.22-7.29(m，2H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，4.10(s，2H)，2.51(s，3H).
步骤B在氮气氛下，将得自步骤A的甲基胺产物(3.50g，21.7mmol)和4’-氯苯甲酰甲基溴(6.2g，23mmol)溶于在250ml烧瓶中的二氯甲烷(45mL)中。快速搅拌混合物，加入三乙胺(3.0mL，22mmol)，继续搅拌该混合物过夜。用水稀释化合物，分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。粗品残留物经硅胶层析纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为黄色油状物的氨基酮(4.28g，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94-7.96(m，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.60(d，J＝2.3Hz，1H)，7.47-7.56(m，2H)，7.18-7.35(m，3H)，6.77(d，J＝2.3Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.79(s，2H)，2.42(s，3H).
步骤C在氮气氛下，将得自步骤B的氨基酮(4.28g，l3.6mmol)溶于MeOH(30mL)中。将混合物冷却至0℃，逐份加入硼氢化钠(1.07g，28.2mmol)，在温热至室温的同时将该混合物搅拌5小时。用水稀释混合物，用二氯甲烷萃取三次。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。粗品残留物经硅胶层析纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为黄色油状物的氨基醇(3.14g，73％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.61-7.69(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.18-7.29(m，5H)，6.78-6.83(m，1H)，4.75-4.81(m，1H)，4.35(br s，1H)，4.06(d，J＝13.2Hz，1H)，3.87(d，J＝13.2Hz，1H)，2.55-2.66(m，1H)，2.34(s，3H).
步骤D在氮气氛下，将得自步骤C的氨基醇(580mg，1.83mmol)溶于配有冷凝器的在100-mL烧瓶中的二氯甲烷(18mL)中。在搅拌下，将混合物冷却至0℃，滴加MeSO3H(6.0mL，92mmol)。使混合物温热至室温，然后加热至回流过夜。再将混合物冷却至室温，缓慢加入2N NaOH和水使混合物呈碱性。用二氯甲烷萃取混合物三次，经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。粗品残留物经硅胶层析纯化，用含有1％三乙胺的5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为淡黄色油状物的实施例5的化合物(304mg，56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19-7.22(m，3H)，7.07-7.11(m，1H)，6.72-6.77(m，2H)，4.34(t，J＝6.2Hz，1H)，4.03(d，J＝15.5Hz，1H)，3.87(d，J＝15.3Hz，1H)，3.01-3.08，m，1H)，2.66(dd，J＝7.8，11.5Hz，1H)，2.50(s，3H)；CIMSm/z＝298[C18H16ClNO+H]+；C18H16ClNO-0.25 H2O的计算值C，71.52；H，5.50；N，4.63.实测值C，71.53；H，5.34；N，4.42.。也回收原料(115mg，20％)。
实施例6步骤A将实施例5，步骤A制备的胺(1.24g，7.69mmol)溶于在Parr反应器中的无水EtOH(8mL)中，加入10％Pd/C(0.61g，50％重量)，于30psi下将混合物氢化过夜。通过硅藻土过滤淤浆，用甲醇将滤垫洗涤两次。真空浓缩滤液，得到为黄色油状物的二氢苯并呋喃76(1.27g，定量)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.07-7.13(m，2H)，6.81(t，J＝7.4Hz，1H)，4.58(t，J＝8.7Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.18-3.27(m，3H)，2.45(s，3H).
步骤B在氮气氛下，将上述二氢苯并呋喃胺(1.27g，7.69mmol，在步骤A中制备)、3’-氯苯甲酰甲基溴71(1.9g，8.0mmol)和二氯甲烷(15mL)在100-mL烧瓶中混和。快速搅拌混合物，同时加入三乙胺(1.1mL，7.9mmol)。搅拌2小时后，用水和二氯甲烷稀释混合物，分离各层。用二氯甲烷萃取水层两次，经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。粗品残留物经硅胶层析纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为黄色油状物的氨基酮(1.75g，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(t，J＝1.7Hz，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.50(dt，J＝1.4，8.3Hz，1H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.5，15.6Hz，2H)，6.82(t，J＝7.4Hz，1H)，4.51(t，J＝8.7Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.69(s，2H)，3.20(t，J＝8.7Hz，2H)，2.37(s，3H)；CI MS m/z＝316[C18H18ClNO2+H]+.
步骤C在氮气氛下，将步骤B中制备的氨基酮(1.75g，5.54mmol)溶于在100-mL烧瓶中的MeOH(12mL)中。将混合物冷却至0℃，一次性加入硼氢化钠(440mg，11.6mmol)。使混合物温热至室温，同时搅拌过夜。用水稀释混合物，用二氯甲烷萃取三次。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空干燥得到为黄色油状物的氨基醇(1.76g，99％)，放置后固化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.23-7.36(m，3H)，7.13-7.16(m，1H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.81(t，J＝7.4Hz，1H)，4.73(dd，J＝4.1，9.8Hz，1H)，4.60(t，J＝9.0Hz，2H)，3.75(d，J＝12.9Hz，1H)，3.50(d，J＝12.9Hz，1H)，3.23(t，J＝8.7Hz，2H)，2.49-2.62(m，2H)，2.30(s，3H).
步骤D在氮气氛下，将步骤C中制备的氨基醇(814mg，2.56mmol)溶于在配有冷凝器的100ml烧瓶中的二氯甲烷(25mL)中。将混合物冷却至0℃，同时快速搅拌，滴加MeSO3H(8.4mL，129mmol)。使混合物温热至室温，然后加热至回流48小时。将混合物冷却至室温，然后缓慢加入2N NaOH骤冷。分离各层，用二氯甲烷萃取水层三次。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。粗品残留物经硅胶层析纯化，用1.5％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到实施例6的化合物(603mg，75％)，为淡黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.22(m，3H)，7.06-7.11(m，1H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.35(d，J＝7.5Hz，1H)，4.57-4.64(m，2H)，4.19(t，J＝6.2Hz，1H)，3.69(d，J＝15.4Hz，1H)，3.50(d，J＝15.3Hz，1H)，3.18(t，J＝8.8Hz，2H)，2.91-2.98(m，1H)，2.56(dd，J＝8.0，11.4Hz，1H)，2.43(s，3H)；API MS m/z＝300[C18H18ClNO+H]+；计算值C18H18ClNO-0.6 H2OC，69.60；H，6.23；N，4.51.实测值C，69.53；H，5.88；N，4.38.
实施例12步骤A将烯丙基醇X(2.0g，10.5mmol)溶于甲醇(90ml)中，冷却至-78℃并进行臭氧解至无原料残留(约30分钟)。快速加入二甲硫(4ml)，使得到的混合物温热至室温过夜。真空蒸发溶剂，将残留物溶于乙醚中，然后用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。有机部分经无水硫酸钠干燥，过滤并真空去除溶剂，得到所需的内半缩醛，1.18g(58％)，为粘的黄色油状物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.56-7.59(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz)，6.12(dd，1H，J＝2.2，6.5Hz)，3.90(s，3H)，3.40-3.60(m，2H).
步骤B于室温下，将得自步骤A的产物(8.0g，41.0mmol)在H3PO4(85％，50ml)中搅拌30分钟。用水稀释产生浑浊混合物，用乙醚萃取四次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品物质经硅胶快速层析纯化，用20∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到苯并呋喃甲基酯3.87g(53％)，为浅黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，1H，J＝7.1Hz)，7.68-7.74(m，2H)，7.32-7.38(m，2H)，3.99(m，3H)；CI MS m/z＝177[C10H8O3+H]+.
步骤C将得自步骤B的产物(4.67g，27.0mmol)溶于无水四氢呋喃(60ml)中，然后于0℃、氮气氛下，将其滴加至搅拌的氢化锂铝(2.5g，65.0mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的悬浮液中。搅拌灰色的淤浆，用两小时使其温热至室温。将混合物再次冷却至0℃，然后用乙酸乙酯骤冷至停止产生气泡，加入饱和的硫酸钠水溶液至灰色消失。加入无水硫酸钠去除水，过滤溶液，真空去除溶剂。将残留物置于减压环境下7小时，得到为黄色油状物的所需醇4.6g(100％)，通常不经进一步纯化即可使用。部分粗品产物经硅胶快速层析纯化，用10∶1、随后用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到为白色固体的纯品醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H，J＝2.3Hz)，7.43(d，1H，J＝8.1Hz)，7.24(t，1H，J＝7.7Hz)，7.16(d，1H，J＝7.4Hz)，6.85-6.86(m，1H)，4.84(s，3H)，2.34(bs，1H).
步骤D于-78℃、氮气氛下，边滴加入二甲基亚砜(5.2ml，73.0mmol)边搅拌草酰氯(2.9ml，33.0mmol)在二氯甲烷(75ml)中的溶液。将产生的混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后用20分钟滴加得自步骤C的化合物(4.5g，30.0mmol)在二氯甲烷(75ml)中的溶液。将混合物在-78℃下再搅拌20分钟，然后快速加入三乙胺(21.0ml，150mmol)，于氮气下使混合物温热至室温并搅拌过夜。用二氯甲烷和水稀释混合物。去除二氯甲烷层，用二氯甲烷萃取水层两次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空去除溶剂。残留物经硅胶快速层析纯化，用5∶1、随后用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到为黄色油状物的所需的苯并呋喃醛3.1g(70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.19(s，1H)，7.79(d，1H，J＝2.1Hz)，7.73(t，1H，J＝7.4Hz)，7.51(d，1H，J＝1.7Hz)，7.43(t，1H，J＝7.8Hz).
步骤E将得自步骤D的产物(2.91g，20mmol)在甲醇(30ml)中的溶液滴加至40％甲胺(3.4ml，40mmol)在甲醇中的溶液中。于室温、氮气氛下，将反应混合物搅拌过夜，然后冷却至0℃，用两分钟分小份加入硼氢化钠(0.8g，20mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌2.5小时，然后用水骤冷，用2N HCl萃取三次。用6N NaOH将萃取物调至碱性(pH10)，用二氯甲烷萃取产物，经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到为淡黄色油状物的所需的甲基胺2.88g(89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，1H，J＝2.3Hz)，7.42(d，1H，J＝8.0Hz)，7.25(t，1H，J＝7.7Hz)，7.16-7.19(m，1H)，6.88-6.89(m，1H)，3.98(bs，2H)，2.48(bs，3H).
步骤F于室温、氮气氛下，将得自步骤E的产物(2.99g，19.0mmol)、2-溴代乙酰苯(3.7g，19.0mmol)和三乙胺(2.7ml，19.6mmol)在二氯甲烷(40ml)中搅拌过夜。用二氯甲烷稀释混合物，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩，得到为黄-橙色油状物的烷基化产物5.3g(99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89-7.93(m，2H)，7.38-7.61(m，4H)，7.17-7.27(m，3H)，6.99(d，1H，J＝1.9Hz)，3.90 (s，2H)，3.83(s，2H)，2.39(s，3H).
步骤G于0℃，向得自步骤F的产物(5.3g，18.8mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入硼氢化钠(1.4g，37.6mmol)。于室温下搅拌1.5小时后，用水骤冷反应物，用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化，用10∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯缓慢梯度洗脱，得到氨基醇，3.22g(61％)，为粘的黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，1H，J＝2.3Hz)，7.46(d，1H，J＝8.2Hz)，7.23-7.34(m，6H)，7.16(d，1H，J＝7.3Hz)，6.93-6.94(m，1H)，4.74-4.78(m，1H)，3.91-4.00(m，2H)，3.75(d，1H，J＝12.9Hz)，2.54-2.68(m，2H)，2.35(s，3H).
步骤H于室温、氮气氛下，搅拌得自步骤G的产物(3.2g，11.5mmol)的二氯甲烷溶液，同时用30分钟滴加甲磺酸(17ml，260.0mmol)。于室温、氮气氛下搅拌反应溶液过夜，然后冷却至0℃，用2N NaOH处理至水层的pH为12，然后用水稀释。去除二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取两次，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空去除溶剂。用10％氢氧化铵水溶液碱化反应物质。用二氯甲烷将产生的白色、浑浊的混合物萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空去除溶剂，得到目标环化的四氢异喹啉2.0g，为淡棕色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，1H，J＝2.3Hz)，7.17-7.33(m，6H)，6.81(d，1H，J＝8.6Hz)，6.73(d，1H，J＝2.2Hz)，4.33-4.37(m，1H)，3.96(d，1H，J＝15.2Hz)，3.79(d，1H，J＝14.5Hz)，3.04-3.10(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，2.50(s，3H)。
通过非常快速地加热至回流使游离碱(2.0g，7.6mmol)和马来酸(0.88g，7.6mmol)溶于无水乙醇(70ml)中。使溶液冷却至室温，在此期间形成灰白色沉淀。真空过滤分离固体，得到所需的马来酸盐1.45g(33％，由步骤G的产率)，为灰白色固体。
mp199-204℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.88(d，1H，J＝2.3Hz)，7.33-7.42(m，4H)，7.23-7.26(m，2H)，6.96-6.98(m，1H)，6.84(d，1H，J＝8.7Hz)，6.22(s，2H)，4.82-4.88(m，1H)，4.64-4.74(m，2H)，3.84-3.90(m，1H)，3.55-3.63(m，1H)，3.13(s，3H)；IR(KBr)3448，2363，1700，1578，1456，1354，1049，869，748，703，652，576cm-1；API MS m/z＝264[C18H17NO+H]+；计算值C18H17NO-C4H4O4-0.25H2OC，72.11；H，6.05；N，4.67.实测值C，71.89；H，6.01；N，4.59.
实施例13在微高于环境压力下，将实施例12，步骤H的游离碱产物(0.029g)在无水乙醇(6ml)中用5％Pd/C(0.030g)氢化3天。过滤去除催化剂，真空去除溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到二氢苯并呋喃游离碱，0.015g(52％)，为无色胶状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.31(m，5H)，6.63(d，1H，J＝8.3Hz)，6.54(d，1H，J＝8.3Hz)，4.61(t，2H，J＝8.7Hz)，4.18-4.23(m，1H)，3.64(d，1H，J＝15.1Hz)，3.47(d，1H，J＝15.3Hz)，3.08(t，2H，J＝8.5Hz)，2.97-3.03(m，1H)，2.56(dd，1H，J＝8.6，11.5Hz)，2.44(s，3H)。将游离碱(0.012，0.045mmol)和马来酸(0.005g，0.045mmol)溶于无水乙醇(7ml)中，于氮气氛下加热至回流10分钟。真空去除溶剂，使残留物从乙醇/乙醚中重结晶，得到所需的马来酸盐，0.014g(79％)，为白色固体。
mp168-169℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.31-7.40(m，3H)，7.22-7.25(m，2H)，6.63(s，3H)，6.24(s，3H)，4.63(t，1H，J＝8.7Hz)，4.40-4.51(m，3H)，3.73-3.79(m，1H)，3.43-3.53(m，1H)，3.12-3.27(m，2H)，3.06(s，3H)；IR(KBr)3448，2923，2364，1578，1484，1355，1258，981，868，702，574cm-1；CI MSm/z＝266[C18H19NO+H]+.
实施例14于氮气氛下，向采用实施例12步骤H的方法制备的适当的胺产物(1.3g，4.3mmol)的无水乙醚(40mL)搅拌溶液中加入1M醚制HCl(8.7mL，8.7mmol)。过滤产生的固体，用乙醚洗涤，干燥得到为白色固体的产物的盐酸盐(1.4g，95％)。
mp240-243℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32-7.20(m，2H)，7.12(s，1H)，6.99(dd，J＝1.0，2.23Hz，1H)，4.88-4.74(m，3H)，3.90(dd，J＝12.2，6.0Hz，1H)，3.62(s，1H)，3.15(s，3H)；IR(KBr)3423，2935，2547，1610；CI MS m/z＝300[C18H15F2NO+H]+；计算值C18H15F2NO-HCl-0.20 H2OC，63.70；H，4.87；N，4.13.实测值C，63.50；H，4.72；N，4.06.
实施例15根据实施例13中所示的反应条件，处理采用实施例12步骤H的方法制备的适当的不饱和胺(320mg，1.07mmol)。对粗品残留物进行硅胶层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，分离得到为白色固体的游离胺产物(230mg，71％)。
mp86-90℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.92-7.05(m，3H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，4.60(t，J＝8.6Hz，2H)，4.12(t，J＝6.1Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.07(t，J＝8.6Hz，2H)，2.90(dd，J＝11.4，5.2Hz，1H)，2.56(dd，J＝11.4，7.4Hz，1H)，2.42(s，3H)；IR(KBr)2940，1609，1517cm-1；CI MS m/z＝302[C18H17F2NO+H]+；计算值C18H17F2NOC，71.75；H，5.69；N，4.65.实测值C，71.50；H，5.61；N，4.59.
实施例16于氮气氛下，向采用实施例12步骤H的方法制备的适当的胺产物(1.6g，5.4mmol)的无水乙醚(50mL)搅拌溶液中加入1M醚制HCl(10.7mL，10.7mmol)。过滤产生的固体，用乙醚洗涤，从甲醇中重结晶，得到白色固体(950mg，50％)。
mp256-258℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，6.91-6.99(m，5H)，4.75-4.84(m，3H)，3.92(dd，J＝12.5，6.0Hz，1H)，3.62(brs，1H)，3.15(s，3H)；IR(KBr)3424，2467，1624，1597cm-1；MS(API)m/z＝300[C18H15F2NO+H]+；计算值C18H15F2NO-HCl-0.20 H2OC，63.70；H，4.87；N，4.13.实测值C，63.50；H，4.72；N，4.06.
实施例17根据实施例13中所示的反应条件，处理采用实施例12步骤H的方法制备的适当的不饱和胺(750mg，2.51mmol)。对粗品残留物进行硅胶层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，分离得到为白色固体的游离胺产物(444mg，59％)。mp107-109℃，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.56-6.75(m，5H)，4.61(t，J＝8.6Hz，2H)，4.13(t，J＝5.9Hz，1H)，3.54(d，J＝15.3Hz，1H)，3.49(d，J＝15.3Hz，1H)，3.08(t，J＝8.6Hz，2H)，2.91(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.60(dd，J＝11.5，5.9Hz，1H)，2.42(s，3H)；IR(KBr)3077，1626，1597cm-1；CI MS m/z＝302[C18H17F2NO+H]+；计算值C18H17F2NOC，71.75；H，5.69；N，4.65.实测值C，71.41；H，5.75；N，4.42.
实施例20将采用实施例12步骤H的方法制备的适当的胺产物(2.8g，10.0mmol)溶于乙醚(20mL)中。由于部分物质不能溶解，所以将溶液从固体中倾析出来。用1M HCl/Et2O(8.2mL，8.2mmol)处理倾析的溶液。立即形成灰白色沉淀。过滤固体，得到2.0g产物，使其从甲醇/乙醚中重结晶，得到盐酸盐(1.4g，56％)mp190-192℃。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.12(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝1.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，5.01-4.85(m，1H)，4.80-4.60(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.57(t，J＝12Hz，1H)，3.34(s，1H)，3.17(s，3H)；IR(KBr)3422，2926，2550，1508，1224cm-1；CI MS m/z＝282[C18H16FNO+H]+；计算值C18H16FNO-HCl-0.75 H2OC，65.26；H，5.63；N，4.23.实测值C，65.51；H，5.35；N，4.14.
实施例21根据实施例13所述的反应条件，处理采用实施例12步骤H的方法制备的适当的不饱和胺(512mg，1.83mmol)。经硅胶层析粗品残留物，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，分离得到为淡黄色固体的游离碱产物(200mg，38％)。
mp110-116℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16-7.08(m，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(d，J＝8.3Hz，1H)，4.59(t，J＝8.7Hz，2H)，4.16(t，J＝6.9Hz，1H)，3.59(d，J＝15.2Hz，1H)，3.47(d，J＝15.2Hz，1H)，3.08(t，J＝8.5Hz，2H)，2.92(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.50(dd，J＝11.5，5.9Hz，1H)，2.43(s，3H)；IR(KBr)2874，2784，1599，1505，1217cm-1；CI MS m/z＝284[C18H18FNO+H]+；计算值C18H18FNO2C，76.30；H，6.40；N，4.94.实测值C，75.96；H，6.43；N，4.82.
实施例22于室温下，用10分钟向采用实施例12步骤G的方法制备的适当的胺醇产物(2.5g，7.9mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入甲磺酸(10mL，150mmol)。于氮气氛下，使反应混合物温热至回流过夜。将混合物冷却至室温，加入2N NaOH至pH～11，用二氯甲烷萃取产生的溶液三次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用1∶2的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到油状产物(1.2g，50％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝6.0Hz，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(s，2H)，7.08(d，J＝5.6Hz，1H)，6.80(d，8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝1.4Hz，1H)，4.30(t，J＝7.5Hz，1H)，3.88(d，J＝13.0Hz，1H)，3.85(d，J＝13.0Hz，1H)，3.02(dd，J＝11.5，7.5Hz，1H)，2.66(dd，J＝11.5，7.5Hz，1H)，2.48(s，3H)，IR(MeOH)2950，2778，1593，1432cm-1；CI MSm/z＝298[C18Hl6ClNO+H]+；计算值C18H16ClNO-HCl-0.1H2OC，64.34；H，5.16；N，4.17.实测值C，63.98；H，5.07；N，3.91.
实施例23采用实施例25所述的方法制备实施例23的产物。于室温下，向类似的氨基醇(3.6g，11.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入甲磺酸(18mL，280mmol)。于氮气氛下，使反应混合物温热至室温过夜。使反应物冷却至室温，用2N NaOH调至碱性(pH～11)，用二氯甲烷萃取混合物三次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到实施例21的所需产物(1.70g，51％)，为白色粉末。
mp78-80℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.12(m，3H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，6.56(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(t，J＝8.6Hz，2H)，4.16(t，J＝5.0Hz，1H)，3.57(d，J＝15.3Hz，1H)，3.50(d，J＝15.3Hz，1H)，3.08(t，J＝8.6Hz，2H)，2.94(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，2.57(dd，J＝11.4，7.8Hz，1H)，2.43(s，3H)；IR(CH2C12)2940，2784，1594cm-1；CI MS m/z＝300(C18H18ClNO+H)+；计算值C18H18ClNOC，72.11；H，6.05；N，4.67.实测值C，71.87；H，6.09；N，4.45，同时回收得到1.4g原料。
实施例24将采用实施例12步骤H的方法制备的适当的胺产物(0.5g，3.0mmol)溶于乙醚(10mL)中，用1M盐酸的乙醚溶液(1.7mL，1.7mmol)处理。立即形成灰白色沉淀，过滤后得到产物(320mg，60％)。
mp230-234℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48-7.32(m，3H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝1.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，4.95-4.67(m，3H)，3.93-3.78(m，1H)，3.58(t，J＝12.2Hz，1H)，3.17(s，3H)；IR(KBr)3422，2926，2589，1490，1089cm-1；CI MS m/z＝298[C18H16ClNO+H]+.
实施例25步骤A于氮气氛下，向N-甲胺(5.0g，31mmol，在实施例12，步骤E中制备)的乙醇(50mL)溶液中加入10％Pd/C(2.5g)。排空反应烧瓶中的气体并充入氢气，然后再排空。将该过程再重复两次。将反应容器置于氢气压力为45psi的Parr振动器上，振动18小时。通过硅藻土垫过滤混合物，用甲醇洗涤硅藻土垫。真空浓缩滤液，得到为黄色油状物的N-甲基-4-(2，3-二氢苯并呋喃基)胺(4.8g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10(t，J＝8.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，4.50(t，J＝8.6Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.07(t，J＝8.6Hz，2H)，2.42(s，3H).
步骤B将得自步骤A的N-甲基-4-(2，3二氢苯并呋喃基)胺(2.2g，13mmol)和三乙胺(1.4mL)的二氯甲烷(25mL)溶液在冰水浴上冷却。加入4’-氯苯甲酰甲基溴(13.8mmol)，使反应物温热至室温。用水洗涤反应混合物，经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，得到为暗橙色油状物的所需的氨基酮(3.7g，86％，粗品)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(t，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.52(t，J＝8.8Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.61(s，2H)，3.16(t，J＝8.7Hz，2H)，2.37(s，3H).
步骤C将步骤B中制备的氨基酮(3.7g，12mmol)溶于甲醇(40mL)中，并在冰水浴上冷却。逐份加入硼氢化钠(0.44g，12mmol)。将反应物搅拌1小时。浓缩反应混合物至体积减少至原体积的一半。加入水(40mL)，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到为淡黄色油状物的所需的氨基醇(2.5g，67％，粗品)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.20(m，4H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.70(dd，J＝8.6，5.5Hz，1H)，4.55(t，J＝8.6Hz，2H)，3.65(d，J＝12.9Hz，1H)，3.44(d，J＝12.9Hz，1H)，3.18(t，J＝8.6Hz，2H)，2.57-2.52(m，2H)，2.29(s，3H).
步骤D将得自步骤C的氨基醇(2.4g，7.5mmol)在二氯甲烷(40mL)中搅拌，用5分钟加入CH3SO3H(9.8mL)。于室温下搅拌反应物至经NMR分析检测不到原料(24h)，然后用2N NaOH水溶液将溶液调至碱性。分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色固体，经硅胶层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到实施例23的所需产物(1.13g，50％)。
mp148-150℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.3Hz，1H)，4.60(t，J＝8.7Hz，2H)，4.16(t，J＝6.5Hz，1H)，3.59(d，J＝15.2Hz，1H)，3.47(d，J＝15.2Hz，1H)，3.07(t，J＝9.0Hz，2H)，2.93(dd，J＝11.3，5.2Hz，1H)，2.53(dd，J＝11.4，8.0Hz，1H)，2.42(s，3H)；IR(KBr)2944，2788，1480，1253，823cm-1；CI MS m/z＝300[C18H18ClNO+H]+；计算值C18H18ClNOC，72.11；H，6.05；N，4.67.实测值C，72.03；H，6.17；N，4.56.
实施例30用1M HCl/Et2O(1.5mL，1.5mmol)处理采用实施例12步骤H的方法制备的适当的胺产物(450mg，1.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷的溶液。约30分钟后形成灰白色沉淀。于室温下，搅拌溶液1小时，真空浓缩。于50℃，将残留物溶于甲醇(10mL)中，冷却至室温，加入Et2O(20mL)进行结晶。放置溶液使其结晶过夜。重复该步骤数次，得到为灰白色粉末的盐酸盐(106mg，30％)mp279-284℃。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.91-7.90(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.02-6.98(m，2H)，6.89-6.86(m，1H)，4.85-4.73(m，3H)，3.92(dd，J＝12.1，6.1Hz，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.15(s，3H).IR(KBr)3424，2933，2466，1606，1590，1443，1137，860cm-1；CI MS m/z＝316[C18H15ClFNO+H]+；计算值C18H15ClFNO-HCl-0.25H2OC，60.60；H，4.66；N，3.93.实测值C，60.30；H，4.79；N，3.66.
实施例32将采用实施例12步骤H的方法制备的适当的胺产物(0.88g，3.0mmol)溶于乙醚(25mL)中，用1M盐酸的乙醚溶液(3.4mL，3.4mmol)处理。立即形成灰白色沉淀，过滤后得到灰白色固体产物(795mg，80％)。
mp212-214℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.88(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97-6.77(m，4H)，4.65-4.56(m，1H)，3.87-3.75(m，2H)，3.80(s，3H)，3.65-3.46(m，2H)，3.17(s，3H)；IR(KBr)3424，2930，2547，1513，1030cm-1；CI MSm/z＝294[C19H19NO2+H]+；计算值C19H19NO2-HCl-0.25 H2OC，68.26；H，6.18；N，4.19.实测值C，68.01；H，6.20；N，3.93.
实施例33根据实施例13所述的条件，将采用实施例12步骤H的方法制备的适当的不饱和胺(660mg，2.26mmol)进行处理。经硅胶层析纯化粗品残留物，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，分离得到为淡黄色固体的游离胺产物(220mg，33％)。
mp119-121℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.4Hz，5H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(d，J＝8.3Hz，1H)，4.59(t，J＝8.7Hz，2H)，4.15(t，J＝6.9Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.61(d，J＝15.2Hz，1H)，3.43(d，J＝15.2Hz，1H)，3.08(t，J＝8.5Hz，2H)，2.92(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.50(dd，J＝11.5，5.9Hz，1H)，2.42(s，3H)；IR(KBr)2785，2762，1610，1509，1251cm-1；CI MS m/z＝296[C19H21NO2+H]+；计算值C19H21NO2C，77.26；H，7.17；N，4.74.实测值C，76.93；H，7.31；N，4.57.
实施例34于-78℃，氮气氛下，用n-BuLi(0.91ml，2.5M的己烷溶液，2.3mmol)处理实施例12步骤H的游离碱产物(0.3g，1.14mmol)的无水四氢呋喃溶液。搅拌2小时后，滴加碘甲烷(0.17ml，2.7mmol)。于-78℃，将产生的混合物搅拌2小时，然后使其温热至室温。用水稀释混合物，用乙醚萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空去除溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，采用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液缓慢梯度洗脱，得到甲基取代的苯并呋喃203mg(64％)，为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15-7.28(m，5H)，7.10(d，1H，J＝8.7Hz)，6.70(d，1H，J＝8.5Hz)，6.28-6.29(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，3.86(d，1H，J＝15.2Hz)，3.70(d，1H，J＝15.2Hz)，3.00-3.05(m，1H)，2.58-2.65(m，1H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H).
将所述游离碱(0.23g，0.73mmol)和马来酸(0.085g，0.073mmol)溶于无水乙醇(10ml)，于氮气氛下加热至回流5分钟，然后冷却至室温。真空浓缩混合物至体积约为2ml，然后加入乙醚，使其结晶。真空过滤分离固体，得到灰白色固体。使固体从乙醇/乙醚中、然后从乙醇中重结晶，得到所需的马来酸盐0.043g(15％)，为白色晶体。
mp187-192℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.23-7.40(m，6H)，6.73(d，1H，J＝8.6Hz)，6.57(s，1H)，6.21(s，2H)，4.63-4.80(m，3H)，3.83-3.88(m，1H)，3.53-3.61(m，1H)，3.12(s，3H)，2.48(s，3H)；IR(KBr)3448，2548，1584，1495，1354，1270，1195，1078，936，866，808，704，656，583，510cm-1；CI MS m/z＝278[C19H19NO+H]+；计算值C19H19NO-C4H4O4-0.5H2OC，68.84；H，6.01；N，3.48.实测值C，68.49；H，5.84；N，3.41.
实施例36步骤A于-78℃，氮气氛下，用n-BuLi(3.3ml，2.5M的己烷溶液，8.2mmol)处理实施例12步骤H的游离碱产物(1.0g，3.91mmol)的无水四氢呋喃溶液。搅拌1小时后，滴加二甲基甲酰胺(0.70ml，9.0mmol)。于-78℃，将产生的混合物搅拌2小时，然后使其温热至室温。用水稀释混合物，用乙醚萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空去除溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，采用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到预期的醛430mg(38％)，为淡黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.86(s，1H)，7.54(s，1H)，7.17-7.33(m，6H)，7.05(d，1H，J＝8.7Hz)，4.32-4.36(m，1H)，4.00(d，1H，J＝15.5Hz)，3.83(d，1H，J＝15.5Hz)，3.07-3.13(m，1H)，2.67(dd，1H，J＝8.2，11.5Hz)，2.51(s，3H)；CI MSm/z＝292[C19H17NO2+H]+.
步骤B将实施例36步骤A的产物(0.07g，0.23mmol)用在冷冻的甲醇(20ml)中的硼氢化钠(0.02g，0.46mmol)处理。使反应混合物温热至室温，搅拌1小时，用水骤冷，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空去除溶剂，得到为黄色油状物的醇产物0.07g，(100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.32(m，6H)，6.79(d，1H，J＝8.5Hz)，6.57(s，1H)，4.76(s，2H)，4.33-4.38(m，1H)，3.89(d，1H，J＝15.2Hz)，3.72(d，1H，J＝15.2Hz)，3.06-3.11(m，1H)，2.63(dd，1H，J＝8.6，11.4Hz)，2.50(s，3H)；CIMSm/z＝294[C19H19NO2+H]+.
将游离碱(0.03g，0.10mmol)和盐酸(1M的乙醚溶液，0.5ml)溶于乙醚(4ml)中。真空过滤分离产生的灰白色沉淀，减压干燥，得到所需的盐酸盐，0.03g(72％)。
mp149-162℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.25-7.42(m，6H)，6.78-6.86(m，2H)，4.64-4.74(m，5H)，2.85-2.91(m，1H)，3.52-3.68(m，1H)，3.15(s，3H)；IR(KBr)3375，2500，1456，1023，811，702cm-1；CI MS m/z＝294[C19H19NO2+H]+；计算值C19H19NO2-HCl-0.75H2OC，66.47；H，6.31；N，4.08.实测值C，66.13；H，6.54；N，3.82.
实施例38步骤A于室温下，向氢化锂铝(1.3g，34mmol)在THF(200mL)中的混合物中滴加在THF(100mL)中的4-吲哚甲酸甲酯(3.0g，17mmol)。于室温下，将反应混合物搅拌2小时，然后用乙酸乙酯骤冷。用水(1.3ml)、15％NaOH(1.3mL)和水(3.9mL)处理混合物，然后过滤。真空浓缩滤液，得到粗品4-(羟甲基)吲哚(2.5g，99％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.29(brs，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.12(d，J＝7.0Hz，1H)，6.67(t，J＝1.0Hz，1H)，4.98(d，J＝4.2Hz，2H)；CI MS m/z＝147[C9H9NO+H]+.
步骤B于室温下，将四丙基过镣酸铵(ammonium perruthenate)(0.3g，0.85mmol)分份加至步骤A的醇产物(2.5g，17mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(3.0g，25mmol)和4分子筛(3.0g)的无水二氯甲烷(30mL)混合物中。于室温、氮气氛下，将混合物搅拌1小时，然后过滤。真空浓缩滤液。残留物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到为白色粉末的吲哚-4-甲醛(2.0g，80％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.2(s，1H)，8.52(brs，1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.31-7.44(m，3H)；CI MS m/z＝146[C9H7NO+H]+。
步骤C于室温下，用10分钟向步骤B的醛产物(2.0g，14mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入40％甲胺的水溶液(2.27mL，27.6mmol)。于室温、氮气氛下将混合物搅拌过夜，然后冷却至0℃。加入硼氢化钠(1.05g，27.6mmol)。使反应混合物缓慢温热至室温2小时。真空去除大部分甲醇，用水稀释残留物，用乙醚萃取三次。用2N HCl(100ml)萃取合并的有机层。用2N NaOH将HCl层调至碱性，pH约为11，用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到为白色粉末的粗品4-(氨基甲基)-吲哚(1.95g，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(s，br，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(t，J＝2.7Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0，7.3Hz，1H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)，6.64(t，J＝2.0Hz，1H)，4.06(s，2H)，2.51(s，3H)；CI MS m/z＝160[C10H12N2+H]+.
步骤D于室温下，向步骤C的胺产物(1.0g，6.3mmol)和2-溴代乙酰苯(1.2g，6.3mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入三乙胺(0.96mL，6.9mmol)。于室温下，将反应混合物搅4小时，并用水(20mL)处理。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-甲基-α-氨基酮(1.5g，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(brs，1H)，7.90-7.93(m，2H)，7.52(m，1H)，7.31-7.39(m，3H)，7.08-7.19(m，3H)，6.72(t，J＝1.0Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.81(s，2H)，2.41(s，3H).
步骤E于0℃、用5分钟向步骤D的N-甲基-α-氨基酮产物(1.5g，5.4mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入硼氢化钠(410mg，10.8mmol)。于室温下，将反应混合物搅拌2h。真空去除大部分甲醇，用水(100mL)稀释残留物，用二氯甲烷萃取三次，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到氨基醇粗品产物(1.5g，99％)，为淡黄色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.23(brs，1H)，7.21-7.36(m，7H)，7.15(t，J＝7.0Hz，1H)，7.04(d，J＝7.0Hz，1H)，6.71(t，J＝1.0Hz，1H)，4.73(dd，J＝10.5，3.4Hz，1H)，4.03(d，J＝12.8Hz，1H)，3.80(d，J＝12.8Hz，1H)，2.65(dd，J＝12.4，10.5Hz，1H)，2.58(dd，J＝12.4，3.4Hz，1H)，2.38(s，3H)； CI MS m/z＝281[C18H20N2O+H]+.
步骤F于室温下，用10分钟向得自步骤E的氨基醇产物(1.37g，4.89mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入甲磺酸(7.93mL，122mmol)。于室温、氮气氛下，将反应混合物搅拌24h，然后用2N NaOH调至碱性(pH～11)。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层两次，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需的实施例36的吡咯稠合的四氢异喹啉产物(450mg，35％)，为白色粉末。
mp142-144℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(brs，1H)，7.16-7.27(m，6H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.49(t，J＝1.5Hz，1H)，4.37(t，J＝5.5Hz，1H)，4.04(d，J＝15.2Hz，1H)，3.85(d，J＝15.2Hz，1H)，3.08(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.66(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，2.51(s，3H)；CI MS m/z＝263[C18H18N2+H]+；IR(KBr)3410，3027，2861，2363，1600，1493cm-1；计算值C18H18N2-0.1H2OC，81.84；H，6.94；N，10.60.实测值C，81.94；H，7.10；N，10.46.
实施例39于室温、氮气氛下，向实施例38步骤F的吲哚产物(182mg，0.694mmol)和草酸二甲酯(90mg，0.76mmol)的DMF(5mL)溶液中一次性加入叔丁醇钾(86mg，0.76mmol)。于氮气氛下，将反应混合物温热至回流30分钟，然后冷却至室温。用水(50ml)稀释混合物，用二氯甲烷萃取三次，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到实施例37的N-甲基吲哚产物，为白色固体(180mg，92％)、mp106-108℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.19-7.28(m，5H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(d，J＝3.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，6.41(dd，J＝3.0，＜1Hz，1H)，4.37(t，J＝6.3Hz，1H)，4.00(d，J＝15.1Hz，1H)，3.85(d，J＝15.1Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.08(dd，J＝11.4，5.4Hz，1H)，2.66(dd，J＝11.4，8.1Hz，1H)，2.50(s，3H)；CIMS m/z＝277[C19H20N2+H]+；IR(KBr)3050，2939，2783，1487，1451cm-1；计算值C19H20N2-0.1 H2OC，82.04；H，7.32；N，10.07.实测值C，82，06；H，7.50；N，9.85.
实施例40于室温、氮气氛下，向实施例38的吲哚产物(150mg，0.572mmol)和草酸二乙酯(92mg，0.63mmol)的DMF(5mL)溶液中一次性加入叔丁醇钾(71mg，0.63mmol)。于氮气氛下，将反应混合物温热至回流1小时，然后冷却至室温。用水(50ml)稀释混合物，用二氯甲烷萃取三次，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到实施例38的N-乙基吲哚(144mg，86％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.18-7.28(m，5H)，7.09(d，J＝3.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.42(dd，J＝3.2，＜1Hz，1H)，4.36(t，J＝8.0，5.4Hz，1H)，4.12(q，J＝7.3Hz，2H)，4.00(d，J＝15.1Hz，1H)，3.85(d，J＝15.1Hz，1H)，3.07(dd，J＝11.3，5.4Hz，1H)，2.66(dd，J＝11.3，8.0Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例41于室温、氮气氛下，向实施例38的吲哚产物(150mg，0.572mmol)和草酸二苄酯(170mg，0.63mmol)的DMF(5mL)溶液中一次性加入叔丁醇钾(71mg，0.63mmol)。于氮气氛下，将反应混合物温热至回流3小时，然后冷却至室温。用水(50ml)稀释混合物，用二氯甲烷萃取三次，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到实施例39的N-苄基-吲哚产物，(161mg，80％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.09-7.29(m，11H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(dd，J＝3.1，＜1Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.34(t，J＝8.1，5.4Hz，1H)，4.00(d，J＝15.1Hz，1H)，3.86(d，J＝15.1Hz，1H)，3.06(dd，J＝11.3，5.4Hz，1H)，2.67(dd，J＝11.3，8.1Hz，1H)，2.50(s，3H).
实施例42于室温下，用5分钟，向实施例38步骤F的吲哚产物(200mg，0.763mmol)的乙酸(5mL)溶液中逐份加入氰基硼氢化钠(240mg，3.82mmol)。于氮气氛下，将反应混合物搅拌4小时，然后真空去除大部分的乙酸。将残留物溶于二氯甲烷(100mL)中，用2N NaOH和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用8∶1EtOAc/甲醇洗脱，得到实施例40的二氢吲哚产物，为白色固体(176mg，87％)mp84-86℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.17-7.27(m，5H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，4.17(dd，J＝8.2，5.4Hz，1H)，3.62(d，J＝15.0Hz，1H)，3.58(t，J＝8.4Hz，2H)，3.44(d，J＝15.0Hz，1H)，2.96(dd，J＝11.3，5.4Hz，1H)，2.91(dt，J＝8.4，4.0Hz，2H)，2.54(dd，J＝11.3，8.2Hz，1H)，2.42(s，3H)；CI MS m/z＝265[C18H20N2+H]+；IR(KBr)3241，2924，2873，1611，1486cm-1；计算值C18H20N2-0.1H2OC，81.23；H，7.65；N，10.52.实测值C，80.87；H，7.46；N，10.48.
实施例43于室温下，向实施例42的二氢吲哚产物(110mg，0.420mmol)和乙酸(0.1mL)的甲醇(4mL)溶液中滴加37％甲醛水溶液(0.04mL，0.5mmol)。于室温、氮气氛下，将反应混合物搅拌1小时，然后于室温下逐份加入氰基硼氢化钠(66mg，1.05mmol)。于室温、氮气氛下，将混合物搅拌3小时，然后用2N NaOH骤冷，用二氯甲烷萃取三次，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用10∶1EtOAc/甲醇洗脱，得到实施例41的N-甲基-二氢吲哚产物，为白色固体(92mg，80％)。
mp88-90℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.17-7.28(m，5H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.26(d，J＝8.0Hz，1H)，4.17(dd，J＝8.5，5.4Hz，1H)，3.62(d，J＝15.0Hz，1H)，3.43(d，J＝15.0Hz，1H)，3.31(m，2H)，2.96(dd，J＝11.3，5.4Hz，1H)，2.82(m，2H)，2.70(s，3H)，2.54(dd，J＝11.3，8.5Hz，1H)，2.42(s，3H)；CI MS m/z＝279[C19H22N2+H]+；IR(KBr)3020，2940，2773，1610，1487cm-1；计算值C19H22N2-0.1 H2OC，81.45；H，7.99；N，10.00.实测值C，81.21；H，8.00；N，9.74.
实施例45在氮气氛下，将采用实施例38步骤E的方法制备的适当的氨基醇产物(174mg，0.550mmol)溶于在配有冷凝器的50ml烧瓶中的二氯甲烷(11mL)中。在快速搅拌下将混合物冷却至0℃，滴加甲磺酸(1.8mL，28mmol)，将混合物搅拌30分钟，同时温热至室温，然后加热至回流48小时。使混合物冷却至室温，用2N NaOH中和，然后用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。粗品残留物经硅胶层析纯化，采用30-45％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到所需的吲哚产物(19mg，12％)，为橙色固体。
mp164-169℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(brs，1H)，7.15-7.24(m，2H)，6.92-7.10(m，3H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50-6.54(m，1H)，4.29(t，J＝5.8Hz，1H)，3.92(d，J＝4.8Hz，1H)，3.02(dd，J＝11.3，5.1Hz，1H)，2.67(dd，J＝11.3，6.8Hz，1H)，2.49(s，3H).
同时，还回收得到55mg(32％)原料。基于回收的原料计，实施例45化合物的产率为17％。
实施例46在氮气氛下，将实施例47的N-甲基二氢吲哚产物(70mg，0.22mmol)溶于在配有冷凝器的50ml烧瓶中的甲苯(9mL)中。加入MnO2(199mg，2.3mmol)，将混合物加热至回流1.5小时。将混合物冷却至rt，用大量的MeOH将硅藻土和垫洗涤数次。真空浓缩滤液，残留物经硅胶层析纯化，用25-35％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到为橙色油状物的N-甲基吲哚产物(39mg，57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93-7.11(m，5H)6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.42(d，J＝3.1Hz，1H)，4.29(t，J＝5.8Hz，1H)，3.84-3.96(m，2H)，3.77(s，3H)，2.99(dd，J＝11.3，5.0Hz，1H)，2.67(dd，J＝11.3，6.7Hz，1H)，2.49(s，3H)；ESI MS m/z＝313[C19H18F2N2+H]+.
实施例47步骤A于氮气氛下，将采用实施例38步骤E的方法获得的适当的氨基醇产物(730mg，2.31mmol)溶于在100ml烧瓶中的冰乙酸(23ml)中。一次性加入NaBH3CN(0.76g，12mmol)，将该混合物搅拌2小时，然后将其倾至快速搅拌的200ml冰水中。用浓氢氧化铵将溶液调至碱性。搅拌30分钟后，用二氯甲烷萃取四次，经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。粗品残留物经硅胶层析纯化，采用25-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到所需的二氢吲哚产物(434mg，59％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98-7.23(m，4H)，6.62(dd，J＝16.2，7.7Hz，2H)，4.67(t，J＝7.0Hz，1H)，3.75-4.10(brs，2H)，3.64(d，J＝12.8Hz，1H)，3.58(t，J＝8.3Hz，2H)，3.45(d，J＝12.7Hz，1H)，3.04(t，J＝8.3Hz，2H)，2.51(d，J＝7.0Hz，2H)，2.30(s，3H)；CI MS m/z＝315[C18H20F2N2O+H]+.
同时分离到70mg(10％)原料。基于回收的原料计，二氢吲哚的产率为65％。
步骤B在氮气氛下，将得自该实施例步骤A的二氢吲哚氨基醇(165mg，0.518mmol)溶于在50ml烧瓶中的二氯乙烷(5mL)中。一次性加入MeSO3H(1.7mL，26mmol)，快速搅拌混合物，同时使其温热至回流。5小时后，将混合物冷却至室温，倾至100ml冰水中，用10％氢氧化钠调至碱性。搅拌30分钟后，用二氯甲烷萃取混合物四次。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。粗品残留物经硅胶层析纯化，采用1-4％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱，得到实施例45的化合物(81mg，52％)，为灰白色固体。
mp45-51℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96-7.08(m，2H)，6.89-6.94(m，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(d，J＝8.0Hz，1H)，4.10(t，J＝6.0Hz，1H)，3.68(brs，1H)，3.59(t，J＝8.4Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.85-2.93(m，3H)，2.54(dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，2.41(s，3H)；ESI MS m/z＝301[C18Hl8F2N2+H]+；计算值C18Hl8F2N2C，71.98；H，6.04；N，9.33.实测值C，72.14；H，6.69；N，8.45.
实施例48在氮气氛下，将得自实施例47步骤B的二氢吲哚产物(16mg，0.049mmol)溶于在25ml烧瓶中的MeOH(2mL)中。加入催化量的HOAc(1滴)和甲醛水溶液(15μL，0.15mmol)，将混合物搅拌1小时。加入NaBH3CN(16mg，0.25mmol)，将混合物再搅拌1小时，用二氯甲烷(50mL)稀释，然后依次用0.5N NaOH(25ml)和饱和的氯化钠水溶液(25ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到N-甲基二氢吲哚产物(14mg，87％)，为橙色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93-7.09(m，3H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，6.29(d，J＝8.1Hz，1H)，4.12(t，J＝5.8Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.30-3.37(m，2H)，2.91(dd，J＝11.3，5.1Hz，1H)，2.82(t，J＝8.0Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.56(dd，J＝11.3，7.3Hz，1H)，2.42(s，3H)；CI MS m/z＝315[C19H20F2N2+H]+.
实施例49在氮气氛并在快速搅拌下，将采用实施例38步骤F的方法制备的适当的吲哚产物(41mg，0.137mmol)和草酸二甲酯(21mg，0.17mmol)溶于在配有冷凝器的25ml烧瓶中的DMF(2mL)中。加入叔丁醇钾(22mg，0.19mmol)，将混合物加热至回流1小时，然后将其冷却至rt，用水(100mL)稀释，并用1∶1己烷/乙醚萃取四次。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。粗品残留物经硅胶层析纯化，采用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为黄色油状物的N-甲基吲哚产物(20mg，47％)，放置后该产物固化mp110-112℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(d，J＝3.1Hz，1H)，6.72-6.80(m，3H)，6.59-6.67(m，1H)，6.42(d，J＝3.1Hz，1H)，4.30(t，J＝5.9Hz，1H)，3.95(d，J＝15.3Hz，1H)，3.85(d，J＝15.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.00(dd，J＝11.3，5.1Hz，1H)，2.71(dd，J＝11.3，6.6Hz，1H)，2.49(s，3H)；CI MS m/z＝313[C19H18F2N2+H]+；计算值C19H18F2N2C，73.06；H，5.81；N，8.97.实测值C，72.93；H，6.08；N，8.13.
实施例50在氮气氛下，将根据类似于实施例47步骤A的方法获得的二氢吲哚氨基醇产物(199mg，0.625mmol)溶于在配有冷凝器的50ml烧瓶中的二氯乙烷(6mL)中。一次性加入MeSO3H(2.0mL，31mmol)，剧烈搅拌混合物并同时温热至回流过夜。将混合物冷却至rt，倾至100ml快速搅拌的冰水中，用2N NaOH调至碱性。搅拌30分钟后，用二氯甲烷萃取四次，经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。粗品残留物经硅胶层析纯化，采用50-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到实施例48的二氢吲哚产物(110mg，55％)，为灰白色固体。
mp71-75℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73-6.77(m，2H)，6.59-6.66(m，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，6.45(d，J＝8.0Hz，1H)，4.12(t，J＝6.0Hz，1H)，3.72(brs，1H)，3.61(t，J＝8.5Hz，2H)，3.51(s，2H)，2.86-2.94(m，3H)，2.59(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，2.42(s，3H)；API MS m/z＝301[C18H18F2N2+H]+；同时还分离得到28mg(14％)原料。基于回收的原料计，实施例48的化合物的产率为64％。
实施例51在氮气氛下，将实施例50的产物(86mg，0.286mmol)溶于在25ml烧瓶中的MeOH(3mL)和催化量的HOAc(1滴)中。加入甲醛水溶液(24μL，0.32mmol)，将混合物搅拌2小时，加入NaBH3CN(29mg，0.46mmol)，再将混合物搅拌1小时，用二氯甲烷(50mL)稀释，然后依次用1N NaOH(40mL)和饱和的氯化钠水溶液(40ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。粗品残留物经硅胶层析纯化，采用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-甲基二氢吲哚产物(72mg，80％)，为淡黄色油状物，重复进行冷冻-融溶-充入氮气循环后，该产物固化。
mp111-116℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73-6.77(m，2H)，6.59-6.67(m，2H)，6.30(d，J＝8.1Hz，1H)，4.12(t，J＝5.9Hz，1H)，3.50(s，2H)，3.30-3.36(m，2H)，2.89(dd，J＝11.4，5.1Hz，1H)，2.82(t，J＝8.2Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.59(dd，J＝11.3，6.9Hz，1H)，2.41(s，3H)；API MSm/z＝315[C19H20F2N2+H]+；计算值C19H20F2N2-0.1H2OC，72.18；H，6.44；N，8.86.实测值C，72.04；H，6.46；N，8.65.
实施例52于0℃，用2分钟向采用实施例38步骤E的方法制备的适当的氨基醇产物(1.20g，3.81mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加98％H2SO4(10mL，0.20mol)。于0℃，将反应混合物搅拌15分钟，然后将其倾至冰和2N NaOH的混合物(300mL)中。分离有机层，用二氯甲烷将水层萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，采用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需的吲哚产物，为白色固体(0.55g，48％)
mp184-186℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(brs，1H)，7.08-7.22(m，6H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.50(t，J＝1.0Hz，1H)，4.32(t，J＝7.5，5.4Hz，1H)，3.97(d，J＝15.2Hz，1H)，3.88(d，J＝15.2Hz，1H)，3.04(dd，J＝11.5，5.4Hz，1H)，2.66(dd，J＝11.5，7.5Hz，1H)，2.50(s，3H)；CI MS m/z＝297[C18H17ClN2+H]+；IR(KBr)3410，2870，2778，1594，1460，1348cm-1；计算值C18H17ClN2C，72.84；H，5.77；N，9.44.实测值C，72.83；H，5.95；N，9.28.
实施例53于室温、氮气氛下，向实施例52的吲哚产物(160mg，0.539mmol)和草酸二甲酯(70mg，0.59mmol)的DMF(5mL)溶液中一次性加入叔丁醇钾(66mg，0.59mmol)。于氮气氛下，将反应混合物温热至回流30分钟，然后冷却至室温。用水(50ml)稀释混合物，用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，采用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色固体的N-甲基吲哚产物(160mg，96％)。
mp90-92℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.03-7.23(m，6H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.41(dd，J＝3.0，＜1Hz，1H)，4.33(t，J＝7.5，5.0Hz，1H)，3.94(d，J＝15.1Hz，1H)，3.88(d，J＝15.1Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.01(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，2.66(dd，J＝11.4，7.5Hz，1H)，2.48(s，3H)；CI MS m/z＝311[C19H19ClN2+H]+；IR(KBr)2937，2766，1594，1497，1265cm-1；计算值C19H19ClN2-0.1H2OC，73.00；H，6.19；N，8.96.实测值C，72.78；H，6.09；N，8.78.
实施例54根据实施例42所述方法，对适当的吲哚产物(200mg，0.763mmol)进行还原。分离并纯化反应产物，得到为游离碱的二氢吲哚产物(239mg，82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.07-7.20(m，4H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(d，J＝8.0Hz，1H)，4.14(t，J＝8.4，5.4Hz，1H)，3.65(brs，1H)，3.60(t，J＝8.3Hz，2H)，3.58(d，J＝15.2Hz，1H)，3.48(d，J＝15.2Hz，1H)，2.96(dd，J＝11.4，5.4Hz，1H)，2.91(t，J＝8.3Hz，2H)，2.55(dd，J＝11.4，8.0Hz，1H)，2.42(s，3H).
于室温、氮气氛下，向上述二氢吲哚游离碱(239mg，0.80mmol)的甲醇(4mL)溶液中滴加1N HCl(2.0mL，2.0mmol)的乙醚溶液。于室温下，将反应混合物搅拌10分钟，然后用乙醚(10mL)稀释。过滤产生的白色固体，用无水乙醚洗涤，于60℃真空下干燥过夜，得到二盐酸盐(210mg，70％)。
mp236-238℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.25-7.43(m，7H)，6.95(d，J＝6.4Hz，1H)，4.55-4.75(m，4H)，3.96(t，J＝7.7Hz，2H)，3.86(m，1H)，3.61(m，1H)，3.35(m，J＝7.7Hz，2H)，3.13(s，3H)；CI MS m/z＝299[Cl8H19ClN2+H]+；IR(KBr)3410，2950，2554，1595，1482cm-1；计算值C18Hl9ClN2-2HCl-0.5 H2OC，56.78；H，5.82；N，7.36.实测值C，56.74；H，5.92；N，7.19.
实施例55根据实施例38所述方法制备适当的吲哚产物，然后根据实施例42所述方法将其还原为二氢吲哚产物。
于0℃，向上述二氢吲哚(180mg，0.603mmol)和乙酸(0.1mL)的甲醇(5mL)溶液中滴加37％甲醛水溶液(0.054mL，0.723mmol)。于室温、氮气氛下，将反应混合物搅拌1小时，然后再次冷却至0℃。于0℃，分份加入氰基硼氢化钠(95mg，1.5mmol)。于室温、氮气氛下将混合物搅拌3小时，然后用2N NaOH骤冷。用二氯甲烷萃取三次，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，采用10∶1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到实施例53的N-甲基二氢吲哚产物，为白色固体(140mg，74％)。
mp 63-65℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.07-7.20(m，4H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.28(d，J＝8.0Hz，1H)，4.14(t，J＝7.9，5.0 Hz，1H)，3.58(d，J＝15.0Hz，1H)，3.46(d，J＝15.0Hz，1H)，3.33(t，J＝8.2Hz，2H)，2.93(dd，J＝11.3，5.0Hz，1H)，2.82(t，J＝8.2Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.54(dd，J＝11.3，7.9Hz，1H)，2.42(s，3H)；CI MS m/z＝313[C19H21ClN2+H]+；IR(KBr)2940，2796，1611，1594，1489，1372，1286cm-1；计算值C19H21ClN2C，72.95；H，6.77；N，8.95.实测值C，72.70；H，6.83；N，8.78.
实施例56于0℃，将硫酸(5.0mL)加至根据实施例38步骤E的方法制备的适当的氨基醇产物(500mg，1.68mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。于0℃、氮气氛下，将反应混合物搅拌20分钟。反应完成后，用6NNaOH将反应物调至碱性(pH-11)，用二氯甲烷萃取三次，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色油状物，经硅胶层析，采用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为灰白色粉末(120mg，34％)。
mp150-152℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(brs，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.7Hz，1H)，6.93-6.85(m，2H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H)，4.35(t，J＝6.3Hz，1H)，3.97(d，J＝15.3Hz，1H)，3.89(d，J＝15.3Hz，1H)，3.05(dd，J＝5.2，11.3Hz，1H)，2.68(dd，J＝7.5，11.3Hz，1H)，2.50(s，3H)；IR(KBr)3427，2921，2473，1617，1590，1484cm-1；CI MS m/z＝281[C18H17FN2+H]+.
实施例57用叔丁醇钾(44mg，0.39mmol)在DMF(3mL)中处理实施例56的吲哚产物(100mg，0.36mmol)和草酸二甲酯(46mg，0.39mmol)。于回流下加热反应物30分钟，将反应物冷却至室温，用水(25mL)稀释。用乙酸乙酯萃取三次后，用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。暗色残留物经硅胶层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，用1M HCl(1eq)的乙醚溶液处理产生的油状物，得到为白色固体的N-甲基吲哚产物(45mg，11％)。
mp255-258℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.43-7.25(m，3H)，7.12-7.00(m，2H)，6.99(d，J＝10.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.50(d，J＝3.1Hz，1H)，4.80-4.67(m，2H)，3.89(dd，J＝5.6，11.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.65-3.55(m，1H)，3.30-3.29(m，1H)，3.14(s，3H)；IR(KBr)3424，2944，2479，1590，1449cm-1；CI MS m/z＝295[C19H19FN2+H]+.
实施例59将1M HCl乙醚溶液(2.0mL，2.0mmol)滴加至采用实施例38步骤E的方法制备的适当的氨基醇(129mg，0.459mmol)的甲醇(4mL)溶液中。真空去除溶剂和过量的HCl，得到棕色固体，使其从EtOH-Et2O中重结晶得到所需的吲哚产物(64mg，42％)，为棕色固体。
mp200-205℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.36-7.23(m，4H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)，6.52(d，J＝3.0Hz，1H)，4.82-4.69(m，3H)3.85(dd，J＝11.3，5.8Hz，1H)，3.56(t，J＝11.5Hz，1H)，3.14(s，3H)；IR(KBr)3238，2954，2588，1605，1509，1463，1348，1224，1160，838，740cm-1；CI MS m/z＝281[Cl8H17FN2+H]+；计算值C18H17FN2-HCl-0.75 H2OC，65.45；H，5.95；N，8.48.实测值C，65.75；H，5.94；N，8.42.
实施例61将浓硫酸(10.0mL，30.1mmol)滴加至采用实施例38步骤E的方法制备的适当的氨基醇(1.00g，3.05mmol)的二氯甲烷(50mL)冰冷的搅拌溶液中。于0℃，将混合物搅拌20分钟，然后于室温下搅拌30分钟，随后冷却至-10℃。分小份加入冰冷的浓氢氧化铵水溶液(200ml)至溶液的pH为12。用二氯甲烷萃取水层两次。合并有机萃取物，经硫酸镁/硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶(20g)柱层析纯化，用己烷至10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为灰白色固体的所需的吲哚产物(302mg，32％)。
mp149-153℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.28-7.21(m，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝10.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.29(t，J＝5.2Hz，1H)，3.96(d，J＝15.2Hz，1H)，3.87(d，J＝15.3Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.2，5.0Hz，1H)，2.69(dd，J＝11.3，6.5Hz，1H)，2.49(s，3H).IR(KBr)3409，2779，1579，1489，1424，1349，1244，1163，1060cm-1；CI MS m/z＝315[Cl8H16ClFN2+H]+；计算值C18H16ClFN2C，68.68；H，5.12；N，8.90.实测值C，68.36；H，5.13；N，8.51.
实施例62将叔丁醇钾加至实施例61的吲哚产物(354mg，1.12mmol)和草酸二甲酯(145mg，1.23mmol)的DMF(3mL)溶液中，加热至回流1小时。将混合物冷却至室温，用水(5ml)骤冷。用二氯甲烷萃取两次，经硫酸镁/硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶(20g)柱层析纯化，用己烷至10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为黄色粉末的N-甲基吲哚产物(163mg，44％)。
mp120-124℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.27-7.24(m，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝3.1Hz，1H)，7.01(d，J＝10.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.42(d，J＝3.1Hz，1H)，4.29(t，J＝5.8Hz，1H)，3.96(d，J＝15.2Hz，1H)，3.85(d，J＝15.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.99(dd，J＝11.3，5.2Hz，1H)，2.68(dd，J＝11.4，6.5Hz，1H)，2.47(s，3H)；IR(KBr)3438，2943，2779，1579，1488，1422，1358，1266，1064cm-1；ESI MS m/z＝329[C19H18ClFN2+H]+.
实施例64根据类似于实施例39的方法制备N-甲基吲哚产物，然后根据下面所述的方法将其还原为二氢吲哚产物。
将氰基硼氢化钠(63mg，1.004mmol)加至冰冷的N-甲基吲哚(110mg，0.335mmol)的冰乙酸(6mL)溶液中。使产生的混合物温热至室温，搅拌2小时，在冰浴上冷却，用水(10ml)稀释。加入冰冷的浓氢氧化铵水溶液(30ml)至溶液的pH为12。用二氯甲烷萃取两次后，经硫酸镁/硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶(10g)柱层析纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为棕色油状物的N-甲基二氢吲哚产物(15mg，15％)。该物质对空气敏感，因此需储存于氮气氛下。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.28-7.25(m，1H)，7.01(dd，J＝10.4，2.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，6.28(d，J＝8.1Hz，1H)，4.11(t，J＝5.9Hz，1H)，3.50(dd，J＝13，2.0Hz，2H)，3.36-3.32(m，2H)，2.88(dd，J＝11.3，5.2Hz，1H)，2.82(t，J＝8.2Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.56(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，2.41(s，3H)；IR(KBr)3052，2925，2850，2786，1609，1422，1265，739cm-1；ESI MS m/z＝331[C19H20ClFN2+H]+.
实施例65在氮气氛下，将采用实施例38步骤E的方法制备的适当的氨基醇(2.00g，6.01mmol)的冷却至0℃的二氯甲烷(50mL)溶液滴加至冷却至0℃的浓H2SO4(20mL)中。于0℃搅拌20分钟后，将反应混合物倾至冰水混合物(400ml)中。用6N NaOH骤冷水层至pH约为14，然后用二氯甲烷萃取水层三次。用1∶5的6N NaOH和饱和的NaCl混合物洗涤合并的二氯甲烷萃取物，然后经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶(60g)层析，用66％EtOAc洗脱，得到产物(0.68g，36％)。使其从二氯甲烷/甲醇/己烷中重结晶，得到所需的吲哚产物(0.12g)，为灰黄色固体。
mp189-195℃；1H NMR(300MHz，5％ MeOH-D4/CDCl3)δ8.66(brs，1H)，7.28-7.20(m，2H)7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11-6.97(m，2H)，6.66(d，J＝8.5Hz，1H)，6.52-6.47(m，1H)，4.34(t，J＝6.5Hz，1H)，4.00(d，J＝15.2Hz，1H)，3.89(d，J＝15.2Hz，1H)，3.05(dd，J＝11.1，5.8Hz，1H)，2.63(dd，J＝11.4，8.0Hz，1H)，2.51(s，3H)；IR(KBr)3410，2780，1498，1461，1347，1247，1132，1059，883，824，801，736，690，560cm-1；ESI MS m/z＝315[C18H16ClFN2+H]+；计算值C18H16ClFN2-0.10H2OC，68.29；H，5.16；N，8.85.实测值C，68.17；H，4.95；N，8.68.
实施例81步骤A将甲胺(40wt％水溶液，2.0mL，23mmol)加至搅拌的5-甲酰基苯并呋喃(8.2g，56mmol)的MeOH(55mL)溶液中。搅拌20分钟后，用冰水冷却混合物35分钟，然后用15分钟逐份加入硼氢化钠(1.3g，34mmol)。搅拌30分钟后，加入水(5mL)骤冷其余的氢化物。搅拌15分钟后，真空去除甲醇，将残留物溶于1N HCl中，然后用乙醚萃取两次。通过加入过量的浓氢氧化铵将水相调至强碱性(pH11)，然后用乙醚萃取两次。用饱和的氯化钠洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，真空去除溶剂，得到还原烷基化产物(4.2g，理论产量＝3.8g)，为澄清的黄色液体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.45(s，1H)，7.25(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，3.83(s，2H)，2.47(s，3H).
步骤B在氮气氛下，将2-溴代乙酰苯(5.12g，26mmol)加至步骤A的甲基胺产物(4.08g，25mmol)和DIEA(5.5mL，31mmol)的无水二氯甲烷(50mL)搅拌溶液中。搅拌20小时后，用乙醚稀释混合物，然后用1N HCl洗涤两次。通过加入过量的浓氢氧化铵将水相调至强碱性(pH12)，然后用乙醚萃取两次。经硫酸钠干燥有机相，过滤，真空去除溶剂，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用2％-14％乙酸乙酯/己烷+1％三乙胺洗脱，得到为澄清暗黄色油状物的氨基酮(4.32g，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(dd，J＝8.5，1.2Hz，2H)，7.51-7.62(m，3H)，7.38-7.47(m，3H)，7.30(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，6.72(d，J＝2.9Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.79(s，2H)，2.41(s，3H).
步骤C根据实施例10步骤G所述的方法，采用步骤B制备的氨基酮(4.31g，15.4mmol)制备为澄清黄色油状物的氨基醇(3.61g，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝0.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22-7.48(m，6H)，6.72-6.75(m，1H)，4.76(dd，J＝10.3，3.7Hz，1H)，3.83(d，J＝12.9Hz，1H)，3.61(d，J＝12.9Hz，1H)，2.63(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.54(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.33(s，3H).
步骤D在氮气氛下，将甲磺酸(15.5mL，239mmol)加至步骤C制备的氨基醇(3.45g，12mmol)的二氯甲烷(60mL)搅拌溶液中。然后将该混合物加热至回流6小时，使其冷却至室温。真空去除二氯甲烷，将产生的CH3SO3H溶液在搅拌下倾至冰上。通过加入过量的浓氢氧化铵将混合物调至强碱性(pH12)，然后用乙醚萃取两次。用饱和的氯化钠洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，真空去除溶剂，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用5％-15％乙酸乙酯/己烷+1％三乙胺洗脱，以洗脱顺序依次得到(i)化合物A(1.65g，51％)，为澄清的淡黄色油状物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16-7.39(m，7H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，5.97-6.00(m，1H)，4.47(t，J＝6.6Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.09(dd，J＝11.6，5.8Hz，1H)，2.62(dd，J＝11.7，7.5Hz，1H)，2.44(s，3H)；(ii)9∶1化合物A和B的混合物(0.44g，14％)；(iii)化合物A(0.54g，17％)，为澄清的淡黄色油状物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝2.3Hz，1H)，7.19-7.37(m，6H)，6.99(s，1H)，6.66-6.69(m，1H)，4.40(dd，J＝8.8，5.8Hz，1H)，3.89(d，J＝14.3Hz，1H)，3.70(d，J＝14.3Hz，1H)，3.08(ddd，J＝11.6，5.8，1.5Hz，1H)，2.59(dd，J＝11.6，9.2Hz，1H)，2.45(s，3H)。
步骤E将醚制HCl(1M，5mL)滴加至化合物B(0.53g，2.0mmol，得自步骤D)的MeOH(20mL)搅拌溶液中。搅拌20分钟后，真空去除溶剂。将残留物溶于甲醇中，再次真空去除溶剂。使残留物从乙醇-乙醚中重结晶，得到实施例67的化合物，为白色结晶固体(405mg，68％)。
mp241-246℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.33-7.47(m，3H)，7.27-7.33(m，2H)，6.98(s，1H)，6.84-6.87(m，1H)，4.66-4.77(m，3H)，3.87(dd，J＝12.3，6.4Hz，1H)，3.60(t，J＝11.9Hz，1H)，3.10(s，3H)；IR(KBr)3432，2954，2476，1468，1275，1124，701cm-1；CI MS m/z＝264[C18H17NO+H]+；计算值C18H17NO-HCl-0.1 H2OC，71.68；H，6.08；N，4.64.实测值C，71.53；H，6.04；N，4.56.
实施例123根据实施例81步骤E所述的方法，采用化合物A(0.83g，3.2mmol，得自实施例81步骤C)制备实施例123的化合物(385mg，41％)，为白色无定形固体。
mp234-240℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.60(m，2H)，7.29-7.42(m，3H)，7.20-7.28(m，3H)，5.95(brs，1H)，4.83-4.91(m，1H)，4.69(d，J＝15.2Hz，1H)，4.62(d，J＝15.2Hz，1H)，3.97(dd，J＝12.4，6.7Hz，1H)，3.53(brt，J＝11.4Hz，1H)，3.09(s，3H)；IR(KBr)3424，2936，2588，1466，1431，1268，1148，1039，780，705cm-1；CI MS m/z＝264[C18H17NO+H]+；计算值C18H17NO-HCl-0.5H2OC，70.01；H，6.20；N，4.54.实测值C，70.05；H，6.06；N，4.46.
结合测定初步结合测定为评价各种化合物与NE、DA和5HT转运蛋白的相对结合能力，开发HEK293E细胞系来表达三种人转运蛋白。采用PCR对来自人脑文库的含有各转运蛋白的完整编码区的cDNA进行扩增。对pCRII载体中所含的cDNA进行测序以鉴定它们的同一性，然后将其亚克隆于埃-巴二氏病毒基病毒质粒中(E.Shen，GM Cooke，RA Horlick，Gene 156235-239，1995)。将含有人转运蛋白之一的编码序列的质粒转染入HEK293E细胞中。通过已知的再摄取阻断剂抑制氚标的NE、DA或5HT的摄取的能力来证实是否成功转染。
在进行结合时，首先将细胞匀化、离心，然后将其悬浮于孵育缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，pH7.4)中。接着加入适当的放射配体。对于NET结合测定，加入[3H]愈苯丙胺(86.0Ci/mmol，NEN/DuPont)至终浓度约为5nM.。对于DAT结合测定，以15nM加入[3H]WIN35，428(84.5Ci/mmol)。对于5HTT结合测定，以1nM加入[3H]西酞普兰(Citolapram)(85.0Ci/mmol)。然后加入各种浓度(10^-5至10^-11M)的受试化合物置换放射配体。于室温下在96孔培养板中孵育1小时。孵育后，将培养板置于捕获仪上，用缓冲液(50mM tris，0.9％NaCl，pH7.4)快速洗涤4次，在此过程中含有结合的放射标记的细胞膜被捕获于Whatman GF/B滤膜上。向滤膜中加入闪烁混和液，然后将其置于Packard TopCount中进行计数。采用GraphPad Prism2.01软件通过非线性曲线回归，测定受试化合物的结合能力。采用10μM氯苯咪吲哚测定非特异性结合。
TBZ测定为评价化合物对NE和DA转运蛋白的体内活性，测定它们对丁苯喹嗪(TBZ)的镇静作用的阻止(G.Stille，Arzn.Forsch 14534-537，1964)。在试验时，将体重为18-25g的雄性CFI小鼠(CharlesRiver Breeding Laboratories)置于小心控制的环境条件下至少06天(22.2+1.1C；50％平均湿度；12hr光循环/24hr)。在试验前，将小鼠禁食过夜(16-22hr)。将小鼠置于透明的聚碳酸酯”鞋(shoe)”盒(17cm×28.5cm×12cm)中。经p.o.随机给予标记剂量的受试化合物。在记录时间前30分钟，以45mg/kg的剂量i.p.给予丁苯喹嗪。所有化合物的给药量均为每10g体重0.1ml。在给药后的指定时间间隔内，对动物进行测试评价对丁苯喹嗪诱导的探索活动丧失和下垂的拮抗作用。在指定的时间间隔内，检测小鼠探索活动和下垂的表征。通过将动物置于5英寸圆圈的中心来评价探索活动。给予动物15秒的时间观察其运动状况和是否运动至圆圈边界。将这种现象表示为对丁苯喹嗪的拮抗作用并计分为0。如果不能离开圆圈，则认为探索活动丧失并计分为4。如果动物的眼帘至少闭合50％，则认为具有下垂现象，如果完全闭合，则计分为4；没有闭合，则计分为0。预期95％以上的对照组(溶媒处理组)小鼠探索活动丧失并具有下垂现象。以使小鼠不能对丁苯喹嗪的攻击剂量产生反应的小鼠的百分比表示药物活性。
统计学评价根据Thompson(1947)以及Litchfield和Wilcoxon(1949)所述的方法，测定平均有效剂量(ED50)和95％可信限。
权利要求
1.式IA、IIA、IIB、IIB、IIIA或IIIB的化合物 其中R1选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和苄基，其中每一个相互独立，任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR8和-NR8R9；R2选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和C1-C6卤代烷基；R3选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基相互独立，任选被1-3个独立选自OR8和NR8R9的取代基取代；R4、R5和R6相互独立选自H、卤素、OR10、-NO2、NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)nR11、-CN、-C(O)R11、-C(O)2R11、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基相互独立，任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C3烷基、卤素、＝O、-CN、-OR8、-NR8R9和苯基，且其中苯基相互独立，任选被1-3个独立选自下列的取代基任选取代卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OR8和-NR8R9；或者R5和R6为-O-C(R11)2-O-；R7选自H、卤素和OR10；R8和R9独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4烷氧基烷基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R12、苯基和苄基，其中苯基和苄基相互独立，任选被1-3个独立选自下列的取代基任选取代卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基，或者R8和R9与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；R10选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R12、苯基和苄基，其中苯基和苄基相互独立，任选被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素、-NH2、-OH、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；R11独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基和苄基，其中苯基和苄基相互独立，任选被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素、-NH2、-OH、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基，或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环，前提是R8和R9或者R10和R11中仅有一个与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；R12选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和苯基；X选自O、NR13和S，前提是当化合物为式(IA)化合物时，X不为NR13n为0、1或2；且R13选自H、C1-C6烷基、苄基和苯基，其中C1-C6烷基、苄基和苯基相互独立，任选被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素、-NH2、-OH、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为CH3。
4.权利要求1的化合物，其中R2为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R2为H或C1-C6烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R2为H。
7.权利要求1的化合物，其中R3相互独立，为H、卤素、C1-C6烷基或被选自1-3个OR8和NR8R9的取代基取代的C1-C6烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R3为H或C1-C6烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R3为H。
10.权利要求1的化合物，其中R1为CH3，R2为H，且R3为H。
11.权利要求1的化合物，其中R4、R5和R6独立选自H、卤素、C1-C6烷基和-OR10。
12.权利要求11的化合物，其中R4、R5和R6中至少一个为H。
13.权利要求12的化合物，其中R4、R5和R6分别为H。
14.权利要求12的化合物，其中R4、R5和R6中一个为卤素。
15.权利要求1的化合物，其中R1为CH3，R2和R3分别为H，且R4、R5和R6中至少一个为H。
16.权利要求1的式(10)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(10)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为H；式(10)的化合物，其中R4为H，R5为Me且R6为H；式(10)的化合物，其中R4为Cl，R5为H且R6为H；和式(10)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为H。
17.权利要求1的式(20)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(20)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为H；式(20)的化合物，其中R4为H，R5为Me且R6为H；式(20)的化合物，其中R4为H，R5为Cl且R6为H；式(20)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为H；和式(20)的化合物，其中R4为F，R5为H且R6为F。
18.权利要求1的式(30)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(30)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为H且R6为H；式(30)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为F且R6为H；式(30)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为H且R6为F；式(30)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为F且R6为H；式(30)的化合物，其中R3为H，R4为Cl，R5为H且R6为H；式(30)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为Cl且R6为H；式(30)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为Cl且R6为F；式(30)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为F且R6为Cl；式(30)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为H且R6为Cl；式(30)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为OMe且R6为H；和式(30)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为H且R6为H。
19.权利要求1的式(40)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(40)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为H且R6为H；式(40)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为F且R6为H；式(40)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为H且R6为F；式(40)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为H且R6为H；式(40)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为F且R6为H；式(40)的化合物，其中R3为H，R4为Cl，R5为H且R6为H；式(40)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为Cl且R6为H；式(40)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为Cl且R6为F；式(40)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为F且R6为Cl；式(40)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为H且R6为Cl；式(40)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为OMe且R6为H；式(40)的化合物，其中R3为Me，R4为H，R5为H且R6为H；式(40)的化合物，其中R3为Et，R4为H，R5为H且R6为H；和式(40)的化合物，其中R3为CH2OH，R4为H，R5为H且R6为H。
20.权利要求1的式(50)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(50)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为H且R6为H。
21.权利要求1的式(60)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(60)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为H，R6为H且R13为H；式(60)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为H，R6为H且R13为Me；式(60)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为H，R6为H且R13为Et；式(60)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为F，R6为F且R13为H；式(60)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为F，R6为F且R13为Me；式(60)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为H，R6为F且R13为H；式(60)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为H，R6为F且R13为Me；式(60)的化合物，其中R3为H，R4为Cl，R5为H，R6为H且R13为H；式(60)的化合物，其中R3为H，R4为Cl，R5为H，R6为H且R13为Me；式(60)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为H，R6为H且R13为H；式(60)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为F，R6为H且R13为H；式(60)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为Cl，R6为H且R13为H；式(60)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为Cl，R6为H且R13为Me；式(60)的化合物，其中R3为H，R4为Cl，R5为F，R6为H且R13为H；和式(60)的化合物，其中R3为H，R4为Cl，R5为F，R6为H且R13为Me。
22.权利要求1的式(70)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(70)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为H，R6为H且R13为H；式(70)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为H，R6为H且R13为Me；式(70)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为H，R6为H且R13为Et；式(70)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为H，R6为H且R13为Bn；式(70)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为F，R6为F且R13为H；式(70)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为F，R6为F且R13为Me；式(70)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为H，R6为F且R13为Me；式(70)的化合物，其中R3为H，R4为Cl，R5为H，R6为H且R13为H；式(70)的化合物，其中R3为H，R4为Cl，R5为H，R6为H且R13为Me；式(70)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为H，R6为H且R13为H；式(70)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为H，R6为H且R13为Me；式(70)的化合物，其中R3为H，R4为H，R5为F，R6为H且R13为H；式(70)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为Cl，R6为H且R13为H；式(70)的化合物，其中R3为H，R4为F，R5为Cl，R6为H且R13为Me；式(70)的化合物，其中R3为H，R4为Cl，R5为F，R6为H且R13为H；和式(70)的化合物，其中R3为H，R4为Cl，R5为F，R6为H且R13为Me。
23.权利要求1的式(80)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(80)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为H；式(80)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为H；和式(80)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为F。
24.权利要求1的式(90)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(90)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为H。式(90)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为F；和式(90)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为H。
25.权利要求1的式(100)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(100)的化合物，其中R4为H，R5为H，R6为H且R13为H。
26.权利要求1的式(110)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(110)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为H；式(110)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为F；式(110)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为H；式(110)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为Cl；式(110)的化合物，其中R4为H，R5为Cl且R6为F；式(110)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为Cl；和式(110)的化合物，其中R4为H，R5为OMe且R6为H。
27.权利要求1的式(120)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(120)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为H；式(120)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为F；式(120)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为H；式(120)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为Cl；式(120)的化合物，其中R4为H，R5为Cl且R6为F；式(120)的化合物，其中R4为H，R5为OMe且R6为H；和式(120)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为Cl。
28.权利要求1的式(130)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(130)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为H；和式(130)的化合物，其中R4为H，R5为Bn且R6为H。
29.权利要求1的式(140)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(140)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为H；式(140)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为H；式(140)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为Cl；式(140)的化合物，其中R4为H，R5为Cl且R6为F；式(140)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为Cl；式(140)的化合物，其中R4为H，R5为OMe且R6为H；式(140)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为F。
30.权利要求1的式(150)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(150)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为H；式(150)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为H；式(150)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为Cl；式(150)的化合物，其中R4为H，R5为Cl且R6为F；式(150)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为Cl；式(150)的化合物，其中R4为H，R5为OMe且R6为H；和式(150)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为F。
31.权利要求1的式(160)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(160)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为H。
32.权利要求1的式(170)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(170)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为H；式(170)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为H；和式(170)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为F。
33.权利要求1的式(180)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(180)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为H；式(180)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为H；和式(180)的化合物，其中R4为H，R5为F且R6为F。
34.权利要求1的式(190)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(190)的化合物，其中R4为H，R5为H且R6为H。
35.权利要求1的式(200)的化合物或其药学上可接受的盐 主要选自式(200)的化合物，其中R4为H，R5为H，R6为H且R13为H；和式(200)的化合物，其中R4为H，R5为H，R6为H且R13为Me。
36.权利要求1的化合物，选自(R)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4，8，9-六氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(S)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4，8，9-六氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(R)-7-甲基-5-苯基-5，6，7，8-四氢-呋喃并[3，2-g]异喹啉；(S)-7-甲基-5-苯基-5，6，7，8-四氢-呋喃并[3，2-g]异喹啉；(R)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(S)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(R)-4-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(S)-4-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(R)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-呋喃-并[2，3-h]异喹啉；(S)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-呋喃-并[2，3-h]异喹啉；(R)-4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(S)-4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(R)-8-甲基-6-苯基-2，3，6，7，8，9-六氢-呋喃并[3，2-h]异喹啉；(S)-8-甲基-6-苯基-2，3，6，7，8，9-六氢-呋喃并[3，2-h]异喹啉；(R)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(S)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(R)-4-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(S)-4-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(R)-2-甲基-4-苯基-2，3，4，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-h]异喹啉；和(S)-2-甲基-4-苯基-2，3，4，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-h]异喹啉。
37.权利要求1的化合物，选自(+)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4，8，9-六氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(-)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4，8，9-六氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(+)-7-甲基-5-苯基-5，6，7，8-四氢-呋喃并[3，2-g]异喹啉；(-)-7-甲基-5-苯基-5，6，7，8-四氢-呋喃并[3，2-g]异喹啉；(+)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(-)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(+)-4-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(-)-4-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(+)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(-)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(+)-4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(-)-4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(+)-8-甲基-6-苯基-2，3，6，7，8，9-六氢-呋喃并[3，2-h]异喹啉；(-)-8-甲基-6-苯基-2，3，6，7，8，9-六氢-呋喃并[3，2-h]异喹啉；(+)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(-)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(+)-4-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(-)-4-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[2，3-h]异喹啉；(+)-2-甲基-4-苯基-2，3，4，7-四氢-IH-吡咯并[2，3-h]异喹啉；和(-)-2-甲基-4-苯基-2，3，4，7-四氢-IH-吡咯并[2，3-h]异喹啉。
38.药用组合物，包括药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1的化合物。
39.治疗患有选自下列的神经或心理性疾病的动物的方法注意力缺乏-活动过度性疾病、焦虑、抑郁、创伤后紧张性疾病、核上瘫痪、进食障碍、强迫观念与行为、痛觉丧失、戒烟、疼痛发作、帕金森病和恐怖症，所述方法包括给予所述动物权利要求38的药用组合物。
40.权利要求39的方法，该方法用于治疗注意力缺乏-活动过度性疾病。
全文摘要
本发明提供这样的化合物，即通过选择性与神经递质结合可以用于治疗神经和心理性疾病，如ADHD。此类化合物为4－苯基取代的四氢异喹啉，它们的结构式由本申请中的式IA、IB、IIA、IIB、IIIA或IIIC表示。
文档编号C07D495/04GK1452623SQ01815157
公开日2003年10月29日 申请日期2001年7月11日 优先权日2000年7月11日
发明者J·P·贝克, A·D·佩楚利斯, A·E·哈姆斯 申请人:阿尔巴尼分子研究公司