专利名称：三唑嘧啶衍生物的制造方法
技术领域：
本发明是关于一种具有下列化学式(I)的三唑嘧啶衍生物的制造方法 其中，R1是选自氢原子、C1-C10的烷基、C3-C6环烷基或C4以下的烯基；R2是选自氢原子、卤素、C1-C10的羟烷基或C1-C10烷基；R3是选自氢原子、C1-C4的羟烷基或C1-C4烷基。
美国专利第3,689,488号中揭露了制备具有化学式(I)化合物的程序，简述如下(a)二胺基-1，2，4-三唑的制备，其化学反应式(一)如下
(b)三唑嘧啶的制备，其化学反应式(二)如下 上述美国专利的制造程序中，有如下缺点第一、(a)制备二胺基-1，2，4-三唑的程序需花费数天时间，效率非常低；第二，由二胺基-1，2，4-三唑及具有化学式(II)的α，β-未饱和酸衍生物的缩合，而产生异构物的混合物是无选择性的，因此需要进一步的纯化，造成制造成本较高。
第三，氢解苯甲基团(即胺基的去保护)以产生具有化学式(I)的三唑嘧啶需花费10天，非常耗时，由商业观点来看，显示上述制备程序是效率很低，且花费昂贵，不适合应用。
本发明的目的是这样实现的一种三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该衍生物的化学式(I)为
其中R1是选自氢原子、C1-C10的烷基、C3-C6环烷基或C4以下的烯基；R2是选自氢原子、卤素、C1-C10的羟烷基或C1-C10烷基；R3是选自氢原子、C1-C4的羟烷基或C1-C4烷基；其制造方法至少包含以下步骤(1)于室温下且适当溶剂存在下，将具有化学式(V)的二烷基氰基二硫基亚胺基碳酸酯与具有化学式(IV)的烷基胺反应，接着于加热回流后，滴入胼联胺，得到具有化学式(III)的二胺基-1，2，4-三唑的化合物，该化学式(V)、(IV)和(HI)分别为R1-NH2 (IV)其中R是选自C1-C4的烷基；R1是选自氢原子、C1-C10的烷基、C3-C6环烷基或C4以下的烯基；(2)于有机溶剂存在下将具有化学式(III)的化合物与具有化学式(VII)的醛反应，制得具有化学式(VI)亚胺化合物，该化学式(VII)和(VI)为 其中R1是选自氢原子、C1-C10的烷基、C3-C6环烷基或C4以下的烯基；R8是选自C1-C10的烷基、苯基或取代的苯基；(3)于回流温度下，在硷及聚合物抑制剂存在的有机溶剂中，选择性缩合具有化学式(II)的α、β-未饱和酸衍生物及具有化学式(VI)的亚胺，形成具有化学式(VIII)的亚胺，该化学式(II)和化学式(VIII)分别为 其中R2是选自氢原子、卤素、C1-C10的羟烷基或C1-C10烷基；R3是选自氢原子、C1-C4的羟烷基或C1-C4烷基；R5是选自卤素原子或OR9，其中R9是选自C1-C6的烷基；R6是选自C1-C6的烷基；R1是选自氢原子、C1-C10的烷基、C3-C6环烷基或C4以下的烯基；R8是选自C1-C10的烷基、苯基或取代的苯基；(4)于酸存在下，由室温至回流温度中，由具有化学式(VIII)的化合物形成具有化学式(I)的三唑嘧啶衍生物。
该步骤(1)中，是于室温下慢慢加入具有化学式(IV)的烷基胺至具有化学式(V)的二烷基氰基二硫基亚胺基碳酸酯的混合物中，接着于加热回流后滴入胼联胺，以得到具有化学式(III)的二胺基-1，2，4-三唑的化合物。
该步骤(1)中的溶剂选自水、乙腈或醇溶剂。该醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。该步骤(2)中，是于50-150℃下，在有机溶剂中，将1-5当量的具有化学式的醛与1当量的具有化学式(III)的二胺基-1，2，4-三唑反应。该步骤(2)是于酸催化剂下进行。
该酸催化剂选自有机酸或无机酸。该酸催化剂选自乙酸、甲苯磺酸、硫酸或盐酸。
该步骤(2)中的溶剂选自乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或醇溶剂。该醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
该步骤(3)中，是于40-150℃下，将1-2当量的具有化学式(II)的α，β-未饱和酸衍生物与1当量的具有化学式(VI)的亚胺反应。
该步骤(1)中的溶剂选自乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、三氯甲烷、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
该步骤(3)中的硷选自碳酸金属盐或碳酸氢金属盐。该金属盐中的金属选自锂、钠、钾、铷、铯、铍、镁、钙、锶或钡。
该硷为碳酸钠。该聚合物抑制剂选自氢醌或单甲基乙醚氢醌。该聚合物抑制剂为对甲氧酚。
该步骤(4)中的酸选自无机酸或有机酸。该酸选自盐酸、硫酸、乙酸或草酸。该步骤(4)中的溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、三氯甲烷、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
本发明提供另一种三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该衍生物的化学式(I)为 其中R1是选自氢原子、C1-C10的烷基、C3-C6环烷基或C4以下的烯基；R2是选自氢原子、卤素、C1-C10的羟烷基或C1-C10烷基；R3是选自氢原子、C1-C4的羟烷基或C1-C4烷基；其制造方法至少包含以下步骤(1)于室温下且适当溶剂存在下，将具有化学式(V)的二烷基氰基二硫基亚胺基碳酸酯快速制备具有化学式(III)的二胺基-1，2，4-三唑的化合物，其中R是选自C1-C4的烷基；R1是选自氢原子、C1-C10的烷基、C3-C6环烷基或C4以下的烯基；(2)胺基的保护及去保护制程；(3)具有化学式(II)的α、β-未饱和酸衍生物及具有化学式(VI)的亚胺的选择性缩合，制成具有化学式(I)三唑嘧啶衍生物。
下面结合较佳实施例对本发明进一步说明。
第二步是制备具有化学式化学式(VI)的亚胺其中将1-5当量的具有化学式(VII)的醛类与1当量的第一步骤制备的具有化学武(III)的二胺基1，2，4-三唑，于50-150℃下，且有酸催化剂0-1当量存在的有机溶剂中反应，反应方程式(四)如下
上述反应方程式(四)制备的具有化学式化学式(VI)的亚胺的流程，其中，R1是选自氢原子、C1-C10的烷基、C3-C6环烷基或C4以下的烯基；R8是选自C1-C10的烷基、苯基或取代的苯基；溶剂是选自乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲醇、乙醇、丙醇或丁醇等的醇类溶剂；催化剂是选自乙酸、甲苯磺酸、硫酸或盐酸的有机酸或无机酸；或不加催化剂。
第三步是具有化学式(II)的α，β-未饱和酸衍生物及具有化学式(VI)的亚胺的缩合其中1-2当量的具有化学式(II)的α，β-未饱和酸衍生物是于硷0.1-2当量，及聚合物抑制剂0.005-0.2当量存在下，于回流温度40-150℃的有机溶剂中，与1当量的具有化学式(VI)的亚胺反应，反应方程式(五)如下 上述反应方程式(五)的具有化学式(II)的α，β-未饱和酸衍生物及具有化学式(VI)的亚胺的缩合流程，其中R1、R2、R3及R8与前述定义相同，R5是选自卤素原子或OR9，其中R9为C1-C6的烷基；R6是选自C1-C6的烷基；溶剂是选自乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、三氯甲烷、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；硷是选自碳酸金属盐或碳酸氢金属盐，其中金属可为锂、钠、钾、铷、铯、铍、镁、钙、锶或钡等；
聚合物抑制剂是选自氢醌或单甲基乙醚氢醌。
第四步是制备具有化学式(I)的三唑嘧啶衍生物其中具有化学式(VIII)的亚胺是于酸0.1-10当量、水及溶剂存在下，于室温至回流温度中水解，反应方程式(六)如下 上述反应方程式(六)是制备具有化学式(I)的三唑嘧啶衍生物的制造流程，其中R1、R2、R3及R8与前述定义相同；酸是选自盐酸、硫酸、乙酸或草酸等的无机酸或有机酸；溶剂是选自水、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、三氯甲烷、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；实施例2下式N5-丙基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺的制备 于容积10升，配备有回流浓缩器、温度计、注入漏斗及机械搅拌器的四颈烧瓶中，将1200g(8.13mole)的二甲基氰基二硫基亚胺基碳酸酯溶解于6Kg的异丙醇中，于室温下，2小时内，滴入538g(8.94mole)的正丙胺，再搅拌反应混合物20分钟后，升高温度至回流温度，并慢慢加入1224g(20.8mole)的水合胼(浓度85％)，接着回流2-3小时反应。
接着于减压下蒸馏出80％异而醇，并冷却残余物至5-10℃。过滤及干燥后，获得白色固体的N5丙基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺。产量为1075g(纯度为98％，理论值的92％)。熔点为148-149℃。
实施例3下式N3-亚苄基-N5-丙基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺的制备 方法1于配备有回流浓缩器、温度计及机械搅拌器的体积为5升烧瓶中，装入251.8g(1.75mole)N5-丙基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺、1.24升的甲醇及194.8g(1.84mole)的苯甲醛，接着加热回流6-10小时进行反应。
以LC确定反应结束后(即N5-丙基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺的峰区小于1％)，将2/3体积的溶剂于减压下由混合物中蒸馏出。将残余物冷却至室温，则沉淀出黄色固体的N3-亚苄基-N5-丙基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺。利用过滤来收集沉淀物，干燥后，获得N3-亚苄基-N5-丙基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺产物381-389g(纯度为98％，理论值的93-95％)。
本实施例中，当甲醇以乙醇、甲苯或乙腈取代时，亦可得到相似的结果。
当5.2g(0.087mole)的乙酸使用于本实施例中，或于共沸状态下移除水，反应时间可缩短至1-4小时，且产量及纯度无明显改变方法2于配备有回流浓缩器、温度计及机械搅拌器的容积为5升的烧瓶中，装入251.8g(1.75mole)的N5-丙基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺、1.75升的甲苯、203.4g(1.92mole)的苯甲醛及5.2g(0.087mole)的乙酸，接着加热回流1-3小时进行反应。反应中，形成的水副产物于共沸状态下移除。以LC确定反应结束后(即N5-丙基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺的的峰区小于1％)，冷却混合物，并得到原始的N5-丙基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺的悬浮液，其未经纯化的可用于下一阶段。
实施例4下式2-(亚苄基-胺基)-6-甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三唑-[1，5-α]嘧啶-5-酮的制备 方法3于配备有回流浓缩器、温度计及机械搅拌器的容积为5升的烧瓶中，装入401.03g(1.75mole)的上述实施例3的方法2制备的N3-亚苄基-N5-丙基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺、253g(1.83mole)的碳酸钾、250g(1.92mole)的甲基2-甲氧基-α-甲基丙烯酸酯、1.1g(0.009mole)的对甲氧酚及1750ml的乙腈，接着加热回流24-28小时反应。
于减压下蒸馏出乙腈后，加入水，并以1，2-二氯乙烷萃取混合物化，将1，2-二氯乙烷从萃取物中移除，干燥后，获得2-(亚苄基-胺基)-6-甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三唑-[1，5-α]嘧啶-5-酮产物406-432g(纯度为理论值的77-82％)。
当以甲苯取代乙腈时，亦得到相似的结果。
方法4将253g(1.83mole)的碳酸钾、250g(1.92mole)的甲基2-甲氧基-α-甲基丙烯酸酯及1.1g(0.009mole)的对甲氧酚加入实施例3的方法2中，制备出的N3-亚苄基-N5-丙基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺的悬浮液。回流12-20小时后，将混合物冷却至室温，并加入1升的水。过滤收集固体的2-(亚苄基-胺基)6-甲基-4-丙基-4H-(1，2，4)三唑[1，5-α]嘧啶-5-酮，并将过滤物分成两层，其中有机层可以再利用实施例3中；未经纯化的原始2-(亚苄基-胺基)6-甲基-4-丙基-4H-(1，2，4)三唑[1，5-α]嘧啶-5-酮，是用于下一阶段。
实施例5下式2-胺基-6-甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三唑-[1，5-α]嘧啶-5-酮的制备
将1750ml的2N盐酸(3.5mole)加入实施例4的方法4中制备出的原始2-(亚苄基-胺基)6-甲基-4-丙基-4H-(1，2，4)三唑[1，5-α]嘧啶-5-酮，加热混合物至65-70℃，反应30分钟，并于减压下，于共沸状态下移除水解的苯甲醛。
完全移除苯甲醛后，冷却混合物，并以45％氢氧化钠水溶液将pH值调至7-8。接着过滤得到的悬浮液，并干燥后，获得淡黄色固体的2-胺基-6-甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三唑-[1，5-α]嘧啶-5-酮(纯度98％)。产量为264-275g(为实施例3得的理论值的73-76％)。
当以1500ml的甲醇作为溶剂，且于室温下水解甲醇时，亦可得到相似结果。其他方法相同，故不重述。
权利要求
1.一种三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该衍生物的化学式(I)为 其中R1是选自氢原子、C1-C10的烷基、C3-C6环烷基或C4以下的烯基；R2是选自氢原子、卤素、C1-C10的羟烷基或C1-C10烷基；R3是选自氢原子、C1-C4的羟烷基或C1-C4烷基；其制造方法至少包含以下步骤(1)于室温下且适当溶剂存在下，将具有化学式(V)的二烷基氰基二硫基亚胺基碳酸酯与具有化学式(IV)的烷基胺反应，接着于加热回流后，滴入胼联胺，得到具有化学式(III)的二胺基-1，2，4-三唑的化合物，该化学式(V)、(IV)和(III)分别为 R1-NH2 (IV)其中R是选自C1-C4的烷基；R1是选自氢原子、C1-C10的烷基、C3-C6环烷基或C4以下的烯基；(2)于有机溶剂存在下将具有化学式(III)的化合物与具有化学式(VII)的醛反应，制得具有化学式(VI)亚胺化合物，该化学式(VII)和(VI)为其中R1是选自氢原子、C1-C10的烷基、C3-C6环烷基或C4以下的烯基；R8是选自C1-C10的烷基、苯基或取代的苯基；(3)于回流温度下，在硷及聚合物抑制剂存在的有机溶剂中，选择性缩合具有化学式(II)的α、β-未饱和酸衍生物及具有化学式(VI)的亚胺，形成具有化学式(VII)的亚胺，该化学式(II)和化学式(VIII)分别为 其中R2是选自氢原子、卤素、C1-C10的羟烷基或C1-C10烷基；R3是选自氢原子、C1-C4的羟烷基或C1-C4烷基；R5是选自卤素原子或OR9，其中R9是选自C1-C6的烷基；R6是选自C1-C6的烷基；R1是选自氢原子、C1-C10的烷基、C3-C6环烷基或C4以下的烯基；R8是选自C1-C10的烷基、苯基或取代的苯基；(4)于酸存在下，由室温至回流温度中，由具有化学式(VIII)的化合物形成具有化学式(I)的三唑嘧啶衍生物。
2.根据权利要求1所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该步骤(1)中，是于室温下慢慢加入具有化学式(IV)的烷基胺至具有化学式(V)的二烷基氰基二硫基亚胺基碳酸酯的混合物中，接着于加热回流后滴入胼联胺，以得到具有化学式(III)的二胺基-1，2，4-三唑的化合物。
3.根据权利要求1所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该步骤(1)中的溶剂选自水、乙腈或醇溶剂。
4.根据权利要求3所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
5.根据权利要求1所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该步骤(2)中，是于50-150℃下，在有机溶剂中，将1-5当量的具有化学式的醛与1当量的具有化学式(III)的二胺基-1，2，4-三唑反应。
6.根据权利要求1所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该步骤(2)是于酸催化剂下进行。
7.根据权利要求6所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该酸催化剂选自有机酸或无机酸。
8.根据权利要求6所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该酸催化剂选自乙酸、甲苯磺酸、硫酸或盐酸。
9.根据权利要求1所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该步骤(2)中的溶剂选自乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或醇溶剂。
10.根据权利要求9所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
11.根据权利要求1所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该步骤(3)中，是于40-150℃下，将1-2当量的具有化学式(II)的α，β-未饱和酸衍生物与1当量的具有化学式(VI)的亚胺反应。
12.根据权利要求1所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该步骤(1)中的溶剂选自乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、三氯甲烷、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
13.根据权利要求1所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该步骤(3)中的硷选自碳酸金属盐或碳酸氢金属盐。
14.根据权利要求13所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该金属盐中的金属选自锂、钠、钾、铷、铯、铍、镁、钙、锶或钡。
15.根据权利要求13所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该硷为碳酸钠。
16.根据权利要求1所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该聚合物抑制剂选自氢醌或单甲基乙醚氢醌。
17.根据权利要求16所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该聚合物抑制剂为对甲氧酚。
18.根据权利要求1所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该步骤(4)中的酸选自无机酸或有机酸。
19.根据权利要求1所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该酸选自盐酸、硫酸、乙酸或草酸。
20.根据权利要求1所述的三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该步骤(4)中的溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、三氯甲烷、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
21.一种三唑嘧啶衍生物的制造方法，其特征是该衍生物的化学式(I)为 其中R1是选自氢原子、C1-C10的烷基、C3-C6环烷基或C4以下的烯基；R2是选自氢原子、卤素、C1-C10的羟烷基或C1-C10烷基；R3是选自氢原子、C1-C4的羟烷基或C1-C4烷基；其制造方法至少包含以下步骤(1)于室温下且适当溶剂存在下，将具有化学式(V)的二烷基氰基二硫基亚胺基碳酸酯快速制备具有化学式(III)的二胺基-1，2，4-三唑的化合物，其中R是选自C1-C4的烷基；R1是选自氢原子、C1-C10的烷基、C3-C6环烷基或C4以下的烯基；(2)胺基的保护及去保护制程；(3)具有化学式(II)的α、β-未饱和酸衍生物及具有化学式(VI)的亚胺的选择性缩合，制成具有化学式(I)三唑嘧啶衍生物。
全文摘要
一种具有下列化学式(I)的三唑嘧啶衍生物的制造方法其中，R
文档编号C07D487/00GK1463974SQ0212286
公开日2003年12月31日 申请日期2002年6月10日 优先权日2002年6月10日
发明者陈建兴, 叶俊麟, 庄毓华 申请人:兴农股份有限公司