胺的连续制备方法

专利名称：胺的连续制备方法
技术领域：
本发明涉及胺的制备方法。更具体地说，本发明涉及通过碱性次卤酸盐与羧酰胺的反应而制备胺的连续方法。
背景技术：
胺是用于制备液晶聚合物，农用化学品，和药物化合物重要的中间体。尽管许多简单的脂族和芳族胺可通过有效、低成本的方法，如还原胺化，用氨置换卤化物，或醇的胺化而获得，但许多合成上困难的、位阻的、或更为活性的胺通过霍夫曼反应由其相应的羧酰胺制备。这些更复杂的胺在生产农用化学品和药物化合物是特别有用的。例如，环丙胺作为农用化学品和药物中间体是特别有用的，并且通过霍夫曼反应由环丙烷羧酰胺来生产。
霍夫曼反应有许多缺点，并且常常仅提供中等的得率和选择性。例如，利用复杂且活性的羧酰胺，霍夫曼反应经常遭受麻烦的副反应，如羧酰胺的水解，过度卤化，和形成酰基脲(例如，参见E.S.Wallis和J.F.Lane，Org.Reactions，3，(1946)，267).为避免这些副反应，常常需要使用昂贵的试剂，如甲醇钠，溴，或相转移催化剂。这些昂贵的试剂使得该方法的工业生产不经济。此外，霍夫曼反应通常以复杂的多步法进行，这对于更为有效的连续操作方式是不实用的。
在专利文献中已提出了霍夫曼反应的若干改进，其试图规避这些问题。例如US4,590,292；5,032,687；5,728,873；和GB1,257,097描述了减少原料羧酰胺水解的改进，其做法是首先在低温(＜20℃)添加次氯酸盐以形成N-氯代羧酰胺中间体，然后添加碱以便进行重排。尽管该添加方法减少了在氯化之前羧酰胺的水解，但它将会导致形成低溶解度且会造成工艺管线和设备堵塞的酰基脲。
当以连续反应方式进行霍夫曼反应时，上述的许多问题将被扩大。例如，在连续操作中，酰基脲副产物的形成将变得特别麻烦。该副产物在反应环境内常常是不溶的，并且将造成工艺管线和阀的堵塞。在连续条件下，使漂白剂与羧酰胺的比率保持在最佳值是十分重要的。如果使用太少的漂白剂，将造成羧酰胺不完全的转化和差的得率。相反，太多的漂白剂将造成过度的氯化而产生N-氯胺。这些N-氯胺随后可能会分解，降解成腈，或进一步与胺产物反应而形成肼(例如参见Vaidyananthan和Wilson，J.Org.Chem.，54，(1989)，1815和Schiessel于Kirk-Othmer Encyclopedia ofChemical Technology，第4版，第13卷(1995)，第560页)。在连续法中，这些危险且毒性的物质可能会积累，它们将对健康和身体造成危害，并使希望产物的提纯变得困难。
由于商业次卤酸盐浓度的不定性和次卤酸盐水溶液的不稳定性，因此，对其浓度进行精确控制是困难的。由于所述的不稳定性，因此，次卤酸盐的浓度在贮存时将连续下降。要求对次卤酸盐溶液进行频繁分析，以便保证适量的使用。对于工业化生产，上述分析要求将是昂贵的并且会有误差，这反过来又将造成操作延迟和质量差的产物。
为以连续或半连续方式生产胺，已有若干种描述霍夫曼反应操作的方法。德国专利申请3,909,142A2披露了胺，包括环丙胺的连续生产方法，其中，在45-260℃的操作温度下，在管式反应器中使氢氧化钠和次氯酸钠的水溶液与羧酰胺的水溶液混合。US3,847,974披露了利用二阶反应器体系的连续方法，从而生产中间体N-氯代羧酰胺，并将N-氯代羧酰胺转化成胺。Koizumi等人在Kogyo KagakuZasshi(1965)，68(1)，102-105(Chem.Abstracts No.6290867)中披露了利用连续流动三阶搅拌罐反应器由5-甲基异噁唑-3-羧酰胺制备5-甲基-3-氨基异噁唑。这些方法没有提供准确地测量和控制次卤酸盐浓度及由此测量的控制反应程度的手段。因此，这些方法常由于形成副产物而遭受操作上的困难和提纯的困难。US5,728,873描述了二阶半连续方法，其中，在0-20℃的温度下分批地使环丙烷羧酰胺与次氯酸盐反应，然后，将反应产物连续供至温度为45-260℃的管式反应器中。尽管该方法可以避免与副反应有关的一些问题，但由于更低效的半连续方式，因此其生产能力将下降。
由上述方法可以看出，通过霍夫曼反应的胺的已知制备方法需要多个复杂的工艺步骤，以避免副反应。这些方法难以连续方式进行，并因此利用低的时空得率来操作。在已知的连续方法中，还没有提供以通常适用于各种各样羧酰胺的选择性方式操纵霍夫曼反应的方法。

发明内容
本发明提供胺的制备方法，该方法包括如下步骤I.将羧酰胺反应剂，含水碱性次卤酸盐反应剂，和含水碱性氢氧化物反应剂连续供至第一反应区，在其中，羧酰胺，次卤酸盐，和氢氧化物反应形成包含许多组分的第一反应混合物，其中至少一种组分是N-卤代羧酰胺；II.连续地从第一反应区中取出第一反应混合物；III.测量第一反应混合物中至少之一组分的浓度，并利用该测量结果来控制步骤I反应剂中至少一种的供料速率，从而使第一反应区中羧酰胺的转化率至少达到90％；和IV.将第一反应混合物连续供至第二反应区中，在其中，第一反应混合物进一步反应形成包含胺水溶液的第二反应混合物。
尽管可以使用各种反应器，但本发明的优选实施方案是连续法，其中第一反应区包括使羧酰胺能够在基本为活塞式流动的条件下进行转化的管式反应器。
本发明的另一实施方案是其中利用UV-可见光谱、红外光谱、或其结合测量第一反应混合物中组分的连续方法。本发明的又一个实施方案是环丙胺的连续制备方法，该方法包括如下步骤I.将(i)环丙烷羧酰胺的水溶液和(ii)含次氯酸钠和氢氧化钠的溶液连续供至包括有管式反应器的第一反应区中，在其中，环丙烷羧酰胺，次氯酸钠，和氢氧化钠反应形成包含N-氯代环丙烷羧酰胺的第一反应混合物；II.连续地从第一反应区中取出第一反应混合物；III.利用UV-可见光谱测量第一反应混合物中次氯酸钠的浓度，并利用该测量结果来控制步骤I溶液(i)和(ii)至少之一的供料速率，从而使第一反应区中环丙烷羧酰胺的转化率至少达到90％；和IV.将第一反应混合物从第一反应区连续供至第二反应区中，在其中，第一反应混合物进一步反应形成包含环丙胺水溶液的第二反应混合物。
本发明的优选实施方案是一种连续方法，其中，环丙烷羧酰胺是羧酰胺，并且将第二反应混合物连续供至蒸馏柱中，在其中，连续地回收环丙胺并提纯。本发明适于制备各种胺，特别是用于制备环丙胺。我们的方法提供了对反应物进料的精确控制，因此，给出了高的得率和选择性，而没有经常伴随霍夫曼反应的许多副反应。另外，我们的方法以连续方式进行，这将提供高效、稳定的运行，和恒定的产品质量。


图1是阐明利用2个反应区、对第一反应混合物中的反应组分进行测量以控制反应剂供料速率，以及通过连续蒸馏对环丙胺进行提纯的环丙胺连续制备方法的方块流程图。
具体实施例方式
本发明提供利用羧酰胺与碱性次卤酸盐进行的霍夫曼反应的胺的连续制备方法。我们发现通过利用两个反应区，对得自第一反应区的第一反应混合物的至少一种组分浓度进行测量，以及利用该测量结果来控制至少一种反应物向第一反应区的供料速率，从而实现反应组分希望的转化率或浓度的方法，霍夫曼反应可以以有效并且经济的方式连续地进行。在此使用的术语“组分”或“反应组分”，指的是存在于反应混合物，任何工艺液流中的，或存在于任何工艺设备中的任何原料，反应剂，产物，中间体，溶剂，或副产物。可见于第一反应混合物中的组分或反应组分的非限定性例子包括溶剂，一种或多种反应剂，如未反应的羧酰胺和碱性次卤酸盐；一种或多种中间体如N-卤代羧酰胺，异氰酸酯，和氨基甲酸盐；由原始反应剂，中间体，或最终产物任何组合的反应所产生的一种或多种副产物，包括胺，羟酸，卤代胺，和尿素；以及最终的胺产物。在一实施方案中，本发明涉及(1)连续地将羧酰胺反应剂，含水碱性次卤酸盐反应剂，和含水碱性氢氧化物反应剂供至第一反应区中，在其中，羧酰胺，次卤酸盐，和碱性氢氧化物反应形成包含许多组分的第一反应混合物，其中所述组分至少之一为N-卤代羧酰胺；(2)从第一反应区中连续地取出第一反应混合物；(3)测量第一反应混合物中至少一种组分的浓度，并利用该测量结果控制反应剂至少之一的供料速率，从而使第一反应区中羧酰胺的转化率至少为90％；和(4)将第一反应混合物连续地供至第二反应区中，在其中，第一反应混合物进一步反应形成包含胺的水溶液。
许多羧酰胺适用作我们的新方法的原料。在此使用的术语“羧酰胺”，“羧基酰胺”，“羧酸酰胺”和“酰胺”为同义词，并且指的是羧酸的酰胺。通常，可使用如下结构的羧酰胺 式中，R是(i)含至多10个碳原子的、线性或支链的烷基，链烯基，或炔基，(ii)含3-7个碳原子的环烷基或环烯基，(iii)可以带一个或多个取代基的碳环芳基或杂环芳基，或(iv)含选自氧、氮、磷、以及硫的一个或多个杂原子的5元或6元非芳族杂环基。烷基，链烯基，和炔基的例子包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正丁基，叔丁基，戊基，己基，2-乙基己基，辛基，癸基，乙烯基，1-丙烯基，1-丁烯基，1-戊烯基，2-丙炔基，2-丁炔基，2-辛烯基，以及其各种异构体。环烷基和环烯基的例子包括但不局限于环丙基，环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，2-甲基环丙基，环庚烯基，4-甲基环己基，3-甲基环戊烯基，等等。碳环芳基和杂环芳基的例子是苯基，芳氧基，苯甲基，甲苯基，吡啶基，吡咯基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯硫基，噻唑基等等。非芳族杂环基的例子是四氢呋喃基，四氢化硫代呋喃基，正膦基，咪唑烷基，吗啉基，等等。羧酰胺可以以熔体，更优选以水溶液的形式添加。较低分子量的羧酰胺是水溶性的并且其水溶液能够在宽浓度范围内形成，特别是如果在对水进行加热的话更是如此。在本发明中，羧酰胺在水中的浓度优选在5重量％(在此重量％缩写为“wt％”)至90重量％的范围内。然而，对于本发明的方法，在水中更优选的羧酰胺浓度在10-70wt％，最优选的范围在15-55wt％。
本发明的方法可以利用各种碱性次卤酸盐有效地进行。在本发明中使用的术语“碱性次卤酸盐”意指任何碱金属或碱土金属的次卤酸盐。典型碱性次卤酸盐的例子是次氯酸锂，次溴酸锂，次氯酸钠，次溴酸钠，次氯酸钾，次溴酸钾，次氯酸钙，和次溴酸钙。可以用来反应的碱性次卤酸盐可由多种来源从市场上得到，或通过添加卤素，例如氯或溴至碱金属或碱土金属氢氧化物水溶液中而产生。对于本发明，次卤酸盐在水中的浓度优选在3-17wt％的范围内。次卤酸盐更优选的浓度范围是10-15wt％。由于其工业效用和低成本，次氯酸钠是优选的。次卤酸盐，特别是浓次氯酸盐的溶液随着时间的过去是不稳定的，因此通常是冷藏的。
碱性氢氧化物可以固体或水溶液的形式引入。术语“碱性氢氧化物”意指任何碱金属或碱土金属的氢氧化物，或者当与水混合或溶解于水中时产生碱性(即pH＞7)溶液的任何碱金属或碱土金属的化合物。合适的碱性氢氧化物包括但不局限于氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，和氢氧化钙，氧化钙，氢氧化钡，和氧化钡。碱性氢氧化物优选的形式是包含10-50wt％碱性氢氧化物的水溶液。由于其低成本和水溶液或固体形式的商品易得性，氢氧化钠是优选的。
碱性氢氧化物与碱性次卤酸盐的优选摩尔比率为2∶1，其中碱性氢氧化物与碱性次卤酸盐的摩尔比率为2.1∶1至3∶1是最为优选的。氢氧化物与次卤酸盐的这些比起稳定次卤酸盐以防分解的作用，并且阻止副产物酰基脲的形成。羧酰胺，碱性次卤酸盐，和碱性氢氧化物可以独立的料流同时引入第一反应区。或者，在引入第一反应区之前可以将氢氧化物和羧酰胺混合，但氢氧化物的存在可能会导致羧酰胺的水解。优选的是，在引入第一反应区之前，以氢氧化物∶次卤酸盐2∶1的摩尔比将碱性氢氧化物和碱性次卤酸盐预混，并将该溶液与羧酰胺水溶液同时引入第一反应区中。使氢氧化物和次卤酸盐预混保证了在羧酰胺存在下，反应不会漂移至2∶1的氢氧化物∶次卤酸盐比例以下。或者，氢氧化物-次卤酸盐溶液可以若干本领域普通技术人员熟知的方式连续地与羧酰胺水溶液混合，这些方式包括利用静止混合器，在线搅拌器，或搅拌容器。由于其简易、迅速的混合，和短的停止时间，因此静止混合器是特别是优选的。
实施本发明的方法，其中，第一反应区的温度在30-55℃的范围内。对于第一反应区，更优选的温度范围在45-55℃。在第一反应区中，羧酰胺和次卤酸盐的反应进行至中间阶段，以便得到包含N-卤代羧酰胺(1)的产物，但也可以包含其它反应中间体如相应的异氰酸酯(2)或氨基甲酸盐(3)。
当需要抑制第一反应区中反应混合物沸腾时，如果希望的话，可以必要地使用0-2000千帕(表压)的压力。
本发明的方法可以利用各种反应器。合适反应器的例子包括但是不局限于搅拌釜、连续搅拌釜、喷淋床、塔式、淤浆、和管式反应器。优选的是，第一反应区是基本上为活塞流条件下运行的管式反应器，所述条件也就是其中羧酰胺，碱性次卤酸盐，和反应剂料液连续通过填充为单一混合，或“活塞”、几乎没有或没有回混的反应器的条件；以便使反应器流出液中反应产物的浓度相对于反应器流入液中反应产物的浓度而增加。
连续搅拌釜反应器是第二反应区的优选形式。第二反应区优选温度维持在60-150℃，更优选保持在70-105℃，并且压力保持在0-2000千帕(表压)。在第二反应区内，N-卤代羧酰胺和其它中间体，如相应的异氰酸酯和氨基甲酸盐被转化成相应的胺。除了希望采用足够的压力以便通过抑制反应组分蒸发而将反应混合物保持在希望的温度下以外，第二反应区的操作压力并不是至关重要的。如果希望的话，可以通过由第二反应区进行蒸馏而提纯最终的胺反应产物。
通过利用第一和第二反应区及其大大不同的温度，使得在胺产生之前通过各种分析方法对第一反应混合物的至少一种组分的浓度进行测量成为可能。可以进行测量的反应组分的例子包括原料羧酰胺，次卤酸盐，和反应中间体如相应于原料羧酰胺的N-卤代羧酰胺，异氰酸酯，或氨基甲酸盐。测量可利用任何迅速、可重现的分析技术连续地进行，所述分析技术具有足够的工作周期使实际的控制系统成为可能并且与反应组分是相容的。有用分析技术的例子包括气相色谱法，液相色谱法，UV-可见光谱法，和红外光谱法。提供反应组分快速分析方法的优选分析技术包括UV-可见光谱法，红外光谱法，或紫外-可见光谱法和红外光谱法的结合。例如，红外光谱法可以用来观察原料羧酰胺或中间产物，如N-卤代羧酰胺，或氨基甲酸盐的红外谱带或频率。利用次氯酸钠和氢氧化钠，在环丙烷羧酰胺反应成环丙胺的反应期间存在的若干种组分的有用的红外吸收频率，作为说明性例子提供在表1中。其它羧酰胺有用的红外吸收带可由本领域技术人员方便地确定。类似地，通过对UV-可见吸收谱带的观察和测量，UV-可见光谱法可以用来检测反应组分。这些吸收谱带可通过本领域技术人员熟知的技术来确定。
表1.用氢氧化钠和次氯酸钠，在环丙烷羧酰胺至环丙胺的霍夫曼反应中，选择的反应组分的红外吸收带

优选的分析技术是UV-可见光谱法，它可用来测量300-375纳米之间波长的次卤酸盐。在该波长范围内，可以检测来自第一反应区流出液中0.01-0.02wt％范围的次卤酸盐浓度。
当使用分光技术时，将探头例如直接放置在第一反应区的出口处。通常，分光探头可以置于可能与第一反应区流出液接触的位置。这可以通过若干种手段来完成，例如将探头直接放入流出液流中，或者使用其中第一反应混合物的一小部分与分光探头接触的滑流或旁通。对于分光探头的各种设计是现存的，并且为本领域普通技术人员所熟知。分光探头的非限定性例子是透射比装置，该装置使光线透射过溶液；和反射比装置，该装置利用其中光线沿晶体表面反射以获得光谱的内反射现象。在正常操作中，分光探头通过允许遥测的光纤电缆与分光仪连接。
本发明的另一方面是利用对第一反应混合物的一种或多种组分的测量来控制向第一反应区至少一种反应剂的供料速率，以便使羧酰胺在第一反应区内转化成中间体N-卤代羧酰胺，氨基甲酸盐，或异氰酸酯的转化率至少为90％。通过利用反应组分的测量结果来调节上述反应剂的添加速率，直至所述反应组分的浓度达到其希望值为至，而完成对次卤酸盐，氢氧化物，或羧酰胺添加速率的控制。例如，羧酰胺和/或次卤酸盐溶液的供料速率可以进行调节，以便使来自第一反应区流出液中的原料羧酰胺量表明至少为90％的原料羧酰胺转化率。或者，还可以测量中间体N-卤代羧酰胺的浓度，并用该浓度来控制原料羧酰胺或碱性次卤酸盐溶液的供料速率，从而达到相当于原料羧酰胺至少90％转化率的浓度。优选的是控制次卤酸盐的添加速率。
术语“转化率”意指，使引入反应器中特定摩尔分数的羧酰胺反应形成希望的N-氯代羧酰胺或其它反应产物。例如，“90％转化率”指的是以摩尔计，加至反应器的原料中存在的90％的羧酰胺反应成产物。
优选的方法是用UV-可见光谱法测量次卤酸盐的浓度和控制羧酰胺和/或次卤酸盐进料。当使用该技术时，通过添加次卤酸盐，直至在希望的光谱范围内(300-375纳米，优选325-350纳米)检测至响应，并按需调节漂白剂以保持可检测的但是低的响应，来控制漂白剂的添加。尽管漂白剂检测的灵敏性依赖于监视器中使用的UV-可见光单元的通路长度，但通常能达到的是将来自第一反应区流出液中的次卤酸盐控制在0.01-0.02wt％范围内。进料速率的控制可以利用本领域技术人员熟知的技术手动或以电子方式来完成。例如，可以将来自UV-可见或红外分光光度计检波器的信号输送至控制用计算机，后者将解读该信号并以程序算法为基准调节对第一反应区的进料，来电子控制进料速率。上述的计算机和控制程序是容易得到的，并且对于本领域普通技术人员来说是熟知的。
对于从环丙烷羧酰胺连续制备环丙胺，本发明是特别有用的。在该实施方案中，环丙烷羧酰胺水溶液和包含碱性次卤酸盐和碱性氢氧化物的溶液连续地供至包含管式反应器的第一反应区中。在此使用的术语“连续”意指其中以不间断的方式同时引入反应剂并取出产物的方法。“连续”指的是该方法是基本或完全连续运行的，并且与“间歇”法相反。“连续”无论如何不是指禁止例如由于启动、反应器维护、或预定停工期所致的该方法连续性的中断。在此使用的术语“间歇”意指这样的方法其中将所有反应剂添加至反应器中，然后根据预定的反应路线进行处理，在此期间没有任何材料加入或从反应器中取出。术语“半连续”意指这样的方法其中，在该方法的开始时引入一些反应剂，并随反应的进展连续地加入剩余的反应剂。或者，半连续方法也可以包括类似于间歇法的方法，其中，在该方法开始时添加所有的反应剂，所不同的是，随着反应的进展连续地取出一种或多种产物。
优选的次卤酸盐是次氯酸钠并且优选的氢氧化物是氢氧化钠。在优选的实施方案中，环丙烷羧酰胺与次氯酸钠在第一反应区内反应，形成包含N-氯代环丙烷羧酰胺的含水第一反应混合物。在来自第一反应区流出液中次氯酸钠的浓度可以利用UV-可见光谱法测量，并用该测量结果来控制羧酰胺溶液，次氯酸盐溶液，或可能是两者的供料速率，以便在第一反应区中环丙烷羧酰胺的转化率至少达到90％。优选的是，对环丙烷羧酰胺和次氯酸钠的进料速率进行控制，以便将第一反应区中流出液的次氯酸盐浓度保持在0.01-0.02wt％。在该次氯酸盐浓度时，取得了至少90％的环丙烷羧酰胺转化率。连续地取出来自第一反应区的第一反应混合物，并供至第二反应区中，在其中，N-氯代环丙烷羧酰胺和其它中间体，如相应的环丙基异氰酸酯和环丙基氨基甲酸酯，进一步反应形成包含环丙胺水溶液的第二反应混合物。
各种环丙烷羧酰胺可以用作原料。可以使用的举例性环丙烷羧酰胺具有如下结构
式中R1和R2独立地选自氢，含至多6个碳原子的线性或支链的烷基，链烯基，或炔基。烷基，链烯基，和炔基的例子包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正丁基，叔丁基，戊基，己基，乙烯基，1-丙烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，2-丙炔基，2-丁炔基，2-己烯基，以及其各种异构体。环丙烷羧酰胺可以以熔体，更优选以水溶液的形式添加。环丙烷羧酰胺通常是水溶性的，并且能够以任何浓度形成其水溶液，特别是如果加热的话更是如此。在本发明中，环丙烷羧酰胺在水中的浓度在5wt％至90wt％的范围内是有用的；然而，优选浓度在10-70wt％的范围内，尤其优选的是浓度为15-35wt％。
合适的是，预混次卤酸盐和氢氧化物的溶液，并且由此以单一水溶液的形式将这些试剂供至第一反应区中。在该溶液中，碱性次卤酸盐优选的浓度范围为10-15wt％，碱性氢氧化物的浓度范围为30-50wt％。氢氧化物与次卤酸盐的最佳摩尔比为2∶1至3∶1的氢氧化物∶次卤酸盐摩尔比。氢氧化物与次卤酸盐的这些摩尔比起稳定次卤酸盐以防分解的作用，并且阻止副产物环丙烷酰基脲的形成。优选的碱性次卤酸盐是次氯酸钠并且优选的碱性氢氧化物是氢氧化钠。
我们的方法是在其中第一反应区的温度在30-55℃范围内而进行的。对于第一反应区，更优选的温度范围是45-55℃。在该温度范围内，环丙烷羧酰胺和次卤酸盐之间的反应将得到含N-卤代环丙烷羧酰胺的第一反应混合物，但也可以包含环丙基氨基甲酸酯，痕量环丙基异氰酸酯，环丙胺，以及其它不明中间体和反应副产物。当需要抑制第一反应区中反应混合物沸腾时，可以使用0-2000千帕(表压)的压力。
优选的是，将在基本上为活塞流条件下，即在避免反应混合物显著回混的条件下运行的管式反应器用作第一反应区。当活塞流反应器的尺寸是粘度、流速和直径的复值函数时，本发明的管式反应器优选具有至少30∶1的长度∶直径比。管式反应器可以在等温或绝热条件下运行；然而，优选的是，在基本上绝热条件下进行反应，其中使反应温度随反应的进行由于反应热而升高。
第二反应区维持在60-150℃的温度范围，更优选的范围为70-120℃，最优选的温度范围为70-105℃。第二反应区可以在0-2000千帕(表压)的压力范围内运行。在该温度范围内，N-氯代丙烷羧酰胺和其它中间体，如相应的异氰酸酯和氨基甲酸盐被转化成相应的胺。根据需要可以加热，以便维持该温度，或者由于该反应是十分放热的，因此该反应可以绝热地运行。在该反应器中要求的停留时间取决于试剂的工作温度和浓度，但是，在该第二反应器中的停留时间通常从5分钟至30分钟。除了希望采用足够的压力以便通过抑制反应组分蒸发而将反应混合物保持在希望的温度下以外，第二反应区的操作压力并不是至关重要的。尽管对于第二反应区可以使用各种反应器，但连续搅拌釜反应器是第二反应区的优选形式。
本发明的方法可以具体参考优选的实施方案来说明，其中，在第一反应混合物中次氯酸钠的浓度使用紫外-可见光谱法测量，并且用该测量值来控制环丙烷羧酰胺和/或次氯酸钠进料速率。优选在300-375纳米的波长，最优选在325-350纳米的波长范围内对次氯酸钠进行测量。第一反应混合物中次氯酸盐的浓度通过向第一反应区中加入次氯酸盐溶液(或者其本身或者与碱性氢氧化物预混)，直至其从第一反应区中排出时在第一反应混合物光谱的希望范围内检测到响应为止而控制。优选的第一反应区是在基本上为活塞式流动条件下运行的管式反应器。第一反应区优选保持在30-55℃，更优选保持在45-55℃的温度范围。根据需要调节次氯酸盐的进料速率，以便优选地将来自第一反应区的流出液中次氯酸盐的浓度保持在0.01wt％-0.02wt％的范围内。在该次氯酸盐浓度时，取得了至少90％的环丙烷羧酰胺转化率。
将第一反应混合物连续引入第二反应区，后者维持在比第一反应区更高的60-150℃的温度范围，更优选的范围为70-120℃，最优选的温度范围为70-105℃。在该更高的温度范围内，第一反应混合物进一步反应形成第二反应混合物，其中，N-氯代环丙烷羧酰胺及其它中间体，如相应的异氰酸酯和氨基甲酸盐转化成相应的环丙胺。优选的第二反应区是连续搅拌釜反应器。包含环丙胺的第二反应混合物连续地从第二反应区中取出，并且可以连续地引入用于提纯的蒸馏柱中。取决于第二反应区和蒸馏柱的温度与压力，流出液可以以液流或液体和蒸气混合物的形式引入。典型地，包含5个平衡段的蒸馏柱足以分离和提纯产物。尽管流出液可以在蒸馏柱内的任何阶段引入，但优选的是将流出液输送至蒸馏柱的中间位置，即在20板塔中的塔盘10。蒸馏柱可以通过熟知的外部装置(即用蒸汽，热油等等加热的盘管或管)或优选通过将蒸汽注入蒸馏柱底部的内含物中而进行加热。环丙胺连续地从蒸馏柱的顶部取出，并连续地将包含水，氯化物和碳酸盐，未反应的环丙烷羧酰胺，和更高沸点副产物的废产物从柱的底部取出。
或者，可以省略第二反应区，可从第一反应区中取出第一反应混合物并直接输送至蒸馏柱中。在该实施方案中，中间反应产物，例如N-氯代环丙烷羧酰胺，环丙基氨基甲酸酯，和环丙基异氰酸酯向环丙胺产物的转化与蒸馏柱中的提纯同时进行。然而，省略第二反应区要求更大的蒸馏能力，以便取得令人满意的环丙胺提纯；在蒸馏柱中更长的停留时间，将降低分离效率，并通常将导致得率的下降。
中等沸点杂质，即其沸点在环丙胺产物和蒸馏柱底部温度之间的杂质可以通过靠近蒸馏柱中部的侧取而连续地除去。如果允许其积累的话，这些杂质最终将污染环丙胺产物。
本发明特别优选的实施方案是由环丙烷羧酰胺连续生产环丙胺，并参考附图1来说明。分别通过管道(1)和(2)，将环丙烷羧酰胺水溶液和次氯酸钠和氢氧化钠的溶液加入管式反应器(3)中，从而形成包含N-氯代环丙烷羧酰胺的第一反应混合物。通过管道(4)连续地从反应器(3)中取出第一反应混合物，与紫外-可见光分光光度计的探头接触，并利用UV-可见光分光光度计(5)测量次氯酸盐的浓度。分别通过控制进料泵(13)和(14)，用次氯酸盐浓度的测量值来控制次氯酸盐和/或羧酰胺的进料速率。通过管道(6)，将来自反应器(3)的流出液加至第二反应区(7)中，该反应区包含连续搅拌釜反应器，在其中，N-氯代环丙烷羧酰胺及其它中间体进一步反应形成包含环丙胺的第二反应混合物。从反应器(7)中连续地取出第二反应混合物，并通过管道(8)引入蒸馏柱(9)的中部。提纯的环丙胺通过管道(10)从柱的顶部取出。高沸点杂质通过管道(12)从蒸馏柱的底部除去，并通过侧取(11)除去中沸点杂质。
通过下面实施例来阐明本发明方法。
实施例实施例通过用聚四氟乙烯(PTFE)软管(在反应器的顶部装有4毫米的PTEE管)将2个变速蠕动泵(Cole-Parmer U-77912-00，Cole-Parmer，Vernon Hills，IL)的出口连接至混合器上并利用7.9毫米ID的软管(LIS 17C-FLEX管，Cole-Parmer U-06424-25，Cole-Parmer，Vernon Hills，IL)而装配环丙胺的连续生产装置；所述混合器由8毫米(3/8英寸)OD玻璃的Y-型配件组成，其中插有2毫米的搅拌棒并保持在“Y”的连接处。将7.9毫米ID管子的一小段用作4毫米PTFE管子和更大孔L/S 17管子之间的填充而完成4毫米PTFE管子和7.9毫米ID管子之间的连接。在整个反应期间均对混合器进行磁力搅拌并利用最小可行长度的7.9毫米的ID管子将其连接至第一反应器。代表活塞流反应器的第一反应器由19厘米长，12毫米ID的玻璃管组成，其中具有1)在反应器第一个3.5厘米入口处的热电偶井；2)连接到循环水浴的12厘米长的夹套区3)第二12毫米的真空夹套区；和4)用于测量在反应器出口处且在最后3.5厘米处的第二温度计套管区。
第一反应器后面有由耐腐蚀不锈钢(例如HASTELLOY合金)构造的并在反应器的出入口起带有3/8(9.5毫米)压合接头的流通池(flowcell)作用的UV-可见光室。利用2米UV纤维光缆和10mm通路长度的流通池，将UV-可见光流通池(监视器)通过连接至带有氙灯的UV-可见光光学纤维的分光光度计的纤维光缆连接到分光仪上。分光光度计运用光学稳定的光源(用于UV-可见光的脉冲氙)和用于UV-可见光的220-800纳米的硅二极管阵。通过利用3/8(9.5毫米)的最小段的不锈钢管，并利用足以将反应器和监视器之间的空间(该空间在反应器和监视器之间是最小的)封闭的短长度管将所述管连接至反应器的出口，而完成对反应器的连接。利用PTFE压合接头，将UV-可见光流通池的出口连接至一定长度的3/8(9.5毫米)的PTFE软管上。
PTFE管的另一端连接至由两部件构成的第二玻璃反应器上。第一部件由24/40标准的锥形阳螺纹接头组成，该接头顶部连接有4厘米长的3/8(9.5毫米)OD玻璃管，并将12厘米长的1/4英寸(6.35毫米)OD玻璃管连接至接头的底部。利用PTFE压合接头将3/8英寸(9.5毫米)OD(进口)侧连接至PTFE软管上，并插入反应器的第二部件中，所述第二部件由15厘米长的41毫米OD玻璃管构成，其中一端密封，并装有1)位于从管底部起10厘米处的侧臂，该侧臂由6英寸长的10毫米玻璃管组成，其中在管子端部带有配合的18/9英寸的阴球形接头；2)置于从管子密封端底部起约7-8毫米处的、弯曲的热电偶井；和3)在顶端的24/20标准锥形阴螺纹接头。利用标准锥形接头对第二反应器进行密封，利用底部置于60瓦的基础加热器中，并将侧臂连接至蒸馏柱的送料板。蒸馏柱由如下组成1)由2L圆底烧瓶组成的基础加热器，所述烧瓶装有根据需要对基础部分进行清洗的出口和与蒸馏柱配合的29/42的标准锥形接头；2)12英寸真空夹套的银衬柱，其包装有耐腐蚀的(MONEL合金)包装(PENN STATE包装)并具有29/42标准的锥形接头，3)具有29/42标准锥形接头的进料板(Kontes 532100-0028，Kimble/Kontes，Vineland，NJ)；4)具有29/42标准锥形接头(deflammator)的液体侧面提取件，其侧面提取件通过连接至带有氮气进口的24/20标准锥形接头上的弯曲的18/9球形接头连接至接受容器(由100毫升24/20标准锥形圆底烧瓶组成)；5)12英寸真空夹套的银衬柱，其包装有带29/42标准锥形接头的、耐腐蚀的(MONEL合金)包装(PENN STATE包装)；6)带有29/42标准锥形接头的自动、液体分离蒸馏头(Lab GlassLG-6171-100，Lab Glass，Vineland，NJ)(其利用外部磁性和定时装置)；和7)具有29/42标准锥形接头和滴流尖的冷凝器。在如下各处备有热电偶井第一(活塞式流动)反应器进口和出口处(分别是热电偶1和2)，第二反应器(热电偶3)，蒸馏柱的进料板(热电偶4)，液体侧取件(热电偶5)，塔顶馏出物提取件(蒸馏取出件)(热电偶6)，以及在基础加热器中(热电偶7)。从UV-可见光监视器向蒸馏柱进口延伸的装置部分用绝缘带使之绝缘。
为了向反应器加料，在冰水浴中恒定冷却和搅拌下，通过缓慢地将402克50wt％的NaOH水溶液添加至1418克12.25wt％次氯酸钠水溶液(通过分析)中而制备NaOH/NaOCl溶液。通过将187克(2.20摩尔)的环丙烷羧酰胺溶解在913克水中而制备含17wt％环丙烷羧酰胺的水溶液。利用两个蠕动泵之一，单独地添加每一种溶液。
反应装置首先利用两个泵用蒸馏水进行冲洗，直至在蒸馏底座中水的积聚约为300-400毫升为止。然后，对蒸馏底座进行加热回流，将第二反应器上的60瓦的基础加热器打开至其最大设置，并将循环水浴设置在47℃。打开UV-可见光分光仪，并隔每5分钟记录光谱。
利用第一泵建立起17wt％环丙烷羧酰胺水溶液流(测得的添加速率0.372摩尔环丙烷羧酰胺/小时)。由第二泵开始添加NaOH/NaOCl溶液并小心地调节NaOH/NaOCl的添加，直至330纳米处的峰在约0.4和约1.1吸光度单位之间缓慢摆动为止，所述吸光度单位相当于约0.01至约0.02wt％的NaOCl浓度。当进料速率达到平衡时，以次氯酸钠溶液初次分析值为基础，添加速率为0.372摩尔/小时环丙烷羧酰胺和0.377摩尔/小时次氯酸钠。
通过调节循环油浴的温度，将第一反应器出口处的温度调整在51-54℃之间。一旦对第二反应器建立起流程，迅速升温，并将60瓦特加热器的输出降至约20瓦特。当塔顶留出物的温度降至49-54℃时，利用6∶1回流比打开用于自动液体分离、蒸馏头的磁性定时器。一旦利用UV-可见光输出和反应器出口温度设定试剂添加速率并建立起塔顶留出物，反应器就实现了稳态运行。对基础加热器的电输出要求仔细监测，以保持蒸馏系列中的第一柱不溢出。在稳定状态，在每个热电偶处记录的操作温度为热电偶1-第一(活塞式流动)反应器进口31-32℃热电偶2-第一(活塞式流动)反应器出口51-54℃
(通过调节水夹套设置来维持)热电偶3-第二反应器 89-92℃热电偶4-在蒸馏柱中的进料板 90-94℃热电偶5-中间液体取出件 90-98℃热电偶6-塔顶馏出物取出件(回流比6∶1)49-54℃热电偶7-蒸馏柱底座 100-103℃循环水浴根据需要在47-48℃之间调节，以便将第一反应器的出口温度维持在约51-52℃。中间液体取出物(通过deflammator取出)以积聚在试样收集杯中的水不溶性材料形式周期性地排出。
将总计693.1克含17.0wt％环丙烷羧酰胺的水溶液(相当于117.8克、1.38摩尔环丙烷羧酰胺)输送至反应器中，得到67.5克(1.18摩尔)纯的环丙胺蒸馏物(85％得率)。
对比例比例表明当省略在先前实施例中使用的光谱控制循环时，将获得降低的得率。尽管在比例中利用红外分光探头和UV探头来监测反应，但不用分光测定来控制对反应的进料。
通过首先加工玻璃混合段而构造装置，所述混合段由水夹套的、90毫米长、19毫米OD管子组成，其上垂直地设置有三个由1/4英寸(6.35毫米)OD玻璃管组成的、基本相等间距的进口。将管子的底部密封，并在顶部连接24/40标准的锥形阴螺纹接头。等温活塞流反应器部分由水夹套的、24英寸(61厘米)长、5/8英寸(15.9毫米)ID玻璃管组成，玻璃管的底部连接有24/40标准的锥形阳螺纹接头。活塞流反应器的顶端缩小至3/8英寸(9.5毫米)OD，并利用Rodavaris接头将混合器和反应器段连接并密封。将混合器和反应器均连接至循环的恒温浴。在该实验过程中，循环水的温度维持在恒定25℃。
利用3/8英寸(9.5毫米)软管(CFLEX管L/STM35)的连接套管，将反应器连接至红外取样流通池，所述流通池由带1/4英寸一(6.35毫米)孔和3/8英寸(9.5毫米)进口和出口的聚四氟乙烯块组成。进口接入聚四氟乙烯块侧，以便提供5/8英寸(1.6厘米)的压合接头。利用带有聚四氟乙烯套圈的、5/8英寸(1.6厘米)的聚四氟乙烯阳压合接头，将衰减全反射探头(DICOMPTMASI Applied Systems，aMettler-Toledo AutoChem Co.，Millersville，MD)插入该测面进口，从而在反射探头和聚四氟乙烯块之间形成密封。衰减全反射探头连接至中红外分光仪(REACTIRTM1000，ASI Applied Systems，aMettler-Toledo Co.，Millersville，MD)。
红外取样端口的出口连接至由耐腐蚀不锈钢(例如，HASTELLOY合金)构成并且在反应器的出入口处起带有3/8英寸(9.5毫米)压合接头的流通池作用的UV-可见光室。利用2米的UV纤维光缆和10mm通路长度的流通池，通过连接至带有氙灯的UV-可见光光学纤维的分光光度计(OPTICAL SOLUTIONS分光光度计)的纤维光缆，将UV-可见光流通池连接至分光仪。分光光度计运用用于UV-可见光源(用于UV-可见光的脉冲氙)的光学稳定的220-800纳米的硅二极管阵列。通过利用3/8英寸(9.5毫米)的最小段的不锈钢管，并利用足以将反应器和监视器之间的空间封闭的短长度软管将所述管连接至反应器的出口，而完成对反应器的连接。
第二反应器由夹套的6英寸(15.2厘米)长度的1英寸(25毫米)OD玻璃管组成，后者在底部密封并加夹套至4英寸(10厘米)的高度。将24/20标准阴螺纹锥形玻璃接头装配至反应器的顶部。在玻璃接头和夹套部分之间放置侧取件，其由6英寸(15.2厘米)长度的1/2英寸(12.5毫米)直径的管子组成，其带有18/9标准的阴磨砂玻璃球形接头。为了促进沿侧臂向下排泄，将侧取管以与该管的夹套部分成75度角放置。将搅拌棒放置在第二反应器中。利用聚四氟乙烯24/40标准阳螺纹锥形温度计转接座(Lab Glass Cat.No.LG10447T-406，Lab Glass，Vineland，NJ)，将3/8英寸(9.5毫米)OD玻璃管的一段插入，其插入长度恰好足够在搅拌棒插入到第二反应器中时清洗搅拌棒。将反应器密封，并通过一定长度的3/8英寸(9.5毫米ID)软管，将3/8英寸(9.5毫米)OD玻璃管进口连接至UV-可见光流通池的出口。当操作该装置时，连续地将蒸汽送入第二反应器的夹套中。
将第二反应器的出口连接至蒸馏装置。蒸馏柱由如下组成1)由3L圆底烧瓶组成的基础加热器，所述烧瓶装有根据需要对部分基础进行清洗的出口和与蒸馏柱配合的29/42标准锥形接头；
2)20板、真空夹套、银衬奥氏蒸馏柱，带有29/42标准锥形接头(Lab Glass Cat.No.LG-5631-106，Lab Glass，Vineland，NJ)；3)具有29/42标准锥形接头的进料板(Kontes 532100-0028，Kimble/Kontes，Vineland，NJ)；4)20板、真空夹套、银衬奥氏蒸馏柱，带有29/42标准锥形接头(Lab Glass Cat.No.LG-5631-106，Lab Glass，Vineland，NJ)；5)带有29/42标准锥形接头的自动、液体分离蒸馏头(Lab GlassLG-6171-100，Lab Glass，Vineland，NJ)(其利用外部磁性和定时装置)；和6)具有29/42标准锥形接头和滴流尖的冷凝器。在蒸馏柱的进料板中(热电偶1)，塔顶馏出物取出件(蒸馏取出件)中(热电偶2)，以及在基础加热器(热电偶3)中，提供热电偶井。
为了向反应器加料，在冰水浴中恒定冷却和搅拌下，通过缓慢地将434.8克50wt％的NaOH水溶液添加至1533克12.02wt％次氯酸钠水溶液(通过分析)中而制备NaOH/NaOCl溶液。通过将187克((2.20摩尔)的环丙烷羧酰胺溶解在913克水中而制备环丙烷羧酰胺溶液，从而制成17wt％的环丙烷羧酰胺溶液。
利用聚四氟乙烯压合接头，将两个变速蠕动聚四氟乙烯(PTFE)管式泵(Cole-Parmer U-77912-00，Cole-Parmer，Vernon Hills，IL)连接至混合器的底部和混合器的最高进口；其中所述泵在其顶部装有4毫米的PTFE管。环丙烷羧酰胺输送通过该泵，进料至混合器的顶部，而最多部分的NaOH/NaOCl溶液利用连接至混合器底部的泵输送通过混合段的最低进口。
利用由1毫米OD毛细管组成的适配器(其装配在1/4英寸(6.35毫米)OD管上)，将装有1.46毫米微孔软管的蠕动泵(Microflex C/L，Cole-Parmer Cat.No.U-77120-20，Cole Parmer，Vernon Hills，IL)连接至混合器的中部进口。小心地将适配器插入毛细管中，并利用一小段1/4英寸(6.35毫米ID)的软管实现在混合器和适配器之间的连接。将进口浸没在NaOH/NaOCl溶液中，并将该泵用来精细地调节NaOH/NaOCl的添加。
为了操作该装置，将约400-500毫升的水添加至蒸馏底座的底部。然后，对蒸馏底座进行加热回流，开启混合器和第二反应器的搅拌器，开启该反应器上的蒸汽进料，并开启设置在25℃的循环水浴。在将装置的所有部件加温之后，利用这两个泵向混合器添充NaOH/NaOCl。一旦混合器填满，即开始添加17％的环丙烷羧酰胺水溶液，其添加速率预先设定为4.2毫升/分钟(4.15克溶液/分钟或0.706克环丙烷羧酰胺/分钟)。维持环丙烷羧酰胺和NaOH/NaOCl溶液的该添加速率，直至在IR和UV-可见光检测器中获得恒定的响应为止。该过程需要约15-25分钟。实际的添加速率通过周期地测量料液重量的减少，而以重量分析方式确定。
利用从0.84-1.07范围内的若干个不同的NaOCl∶环丙烷羧酰胺摩尔比而改变NaOH/NaOCl溶液的添加速率，监测在330纳米处UV-可见光检波器的响应和在934cm-1处的IR响应(环丙烷羧酰胺峰)，并在反应器体系达到稳定状态的变化之间等待25分钟。在比率达到0.94时，UV-可见光检波器显示不响应，但是在比率低到1.01时，表示只有1％摩尔的NaOCl过量，检波器显示的响应大于1.4吸光度单位。
IR响应不太敏感，当所述比率从0.84增加至0.94时，吸光度将渐渐下降(从0.08吸光度单位下降至0.03吸光度单位)。当NaOCl∶环丙烷羧酰胺比例进一步增加至1.01时，响应将逐渐下降至0吸光度单位。由于UV-可见光分光光度计具有比红外光谱法更高的灵敏性，因此它是用于测量次氯酸盐浓度的优选仪器。
在该方法的整个过程中利用6∶1的回流比和根据需要排空底部而操纵蒸馏柱。环丙胺的得率为62％。
权利要求
1.一种胺的连续制备方法，包括如下步骤I.将羧酰胺反应剂、含水碱性次卤酸盐反应剂和含水碱性氢氧化物反应剂连续供至第一反应区，在其中，羧酰胺、次卤酸盐和氢氧化物反应形成包含许多组分的第一反应混合物，其中至少一种组分是N-卤代羧酰胺；II.连续地从第一反应区中取出第一反应混合物；III.测量第一反应混合物中至少之一组分的浓度，并利用该测量结果来控制步骤I中至少一种反应剂的供料速率，从而使第一反应区中羧酰胺的转化率达到至少90％；和IV.将第一反应混合物连续供至第二反应区中，在其中，第一反应混合物进一步反应形成包含胺水溶液的第二反应混合物。
2.根据权利要求1的方法，其中，步骤I的羧酰胺具有如下结构 式中，R为(i)包含至多10个碳原子的线性或支链的烷基、链烯基、或炔基，(ii)包含3-7个碳原子的环烷基或环烯基，(iii)可以带一个或多个取代基的碳环芳基或杂环芳基，或(iv)包含选自氧、氮、磷和硫的一个或多个杂原子的5元或6元非芳族杂环基。
3.根据权利要求2的方法，其中，碱性次卤酸盐选自次氯酸锂，次溴酸锂，次氯酸钠，次溴酸钠，次氯酸钾，次溴酸钾，次氯酸钙，和次溴酸钙；碱金属氢氧化物选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，和氢氧化钙；供至第一反应区的碱性次卤酸盐与碱性氢氧化物的摩尔比为2∶1摩尔的次卤酸盐∶氢氧化物。
4.根据权利要求3的方法，其中，第一反应区是维持在30-55℃和0-2000千帕压力的管式反应器；并且第二反应区维持在60-150℃的温度和0-2000千帕的压力下。
5.根据权利要求4的方法，其中，步骤IV的反应组分浓度的测量是利用UV-可见光光谱法、红外光谱法、或UV-可见光和红外光谱法结合而进行的。
6.一种环丙胺的连续制备方法，包括如下步骤I.将(i)环丙烷羧酰胺的水溶液和(ii)含次氯酸钠和氢氧化钠的溶液连续供至包含有管式反应器的第一反应区中，在其中，环丙烷羧酰胺、次氯酸钠和氢氧化钠反应形成包含N-氯代环丙烷羧酰胺的第一反应混合物；II.连续地从第一反应区中取出第一反应混合物；III.利用UV-可见光谱法测量第一反应混合物中次氯酸钠的浓度，并利用该测量结果来控制步骤I中溶液(i)和(ii)至少之一的供料速率，从而使第一反应区中环丙烷羧酰胺的转化率至少达到90％；和IV.将第一反应混合物从第一反应区连续供至第二反应区中，在其中，第一反应混合物进一步反应形成包含环丙胺水溶液的第二反应混合物。
7.根据权利要求6的方法，其中，对步骤III中溶液(i)或(ii)至少之一的进料速率进行控制，以便将第一反应混合物中次氯酸盐的浓度保持在0.01wt％至0.02wt％；并且环丙烷羧酰胺具有如下结构 式中R1和R2独立地选自氢、含至多6个碳原子的线性或支链的烷基、链烯基或炔基。
8.根据权利要求7的方法，其中，步骤I的水溶液(i)是15-55wt％的环丙烷羧酰胺；步骤I的溶液(ii)是7-15wt％的次氯酸钠和30-50wt％的氢氧化钠；并且在步骤I的进料溶液(ii)中氢氧化钠与次氯酸钠的摩尔比是2∶1至3∶1摩尔的氢氧化物∶次氯酸盐。
9.根据权利要求8的方法，其中，第一个反应区维持在45-55℃的温度和0-2000千帕表压的压力下；第二反应区维持在70-105℃的温度和0-2000千帕表压的压力下；并且步骤I的管式反应器的长/径比至少为30∶1并且在基本上绝热条件下操作。
10.根据权利要求9的方法，其中，将第二反应混合物连续地供入具有顶部、中部、和底部的蒸馏柱中；将包含环丙胺的第一蒸馏物连续地从蒸馏柱的顶部取出；并且连续地从蒸馏柱的中部取出包含中等沸点有机杂质的第二蒸馏物。
11.根据权利要求10的方法，其中，R1和R2为氢。
全文摘要
本发明披露了一种胺的制备方法，其通过连续地将羧酰胺、含水碱性次卤酸盐和含水碱性氢氧化物供至第一反应区以形成N－卤代羧酰胺；测量来自第一反应区流出液中至少一种反应组分的浓度；并利用该测量结果控制至少一种进料组分的进料速率，从而使第一反应区中羧酰胺的转化率至少达到90％而实现。将来自第一反应区的流出液连续供至第二反应区，在其中，使其进一步反应形成胺的水溶液。来自第二反应区的流出液可以连续地供至蒸馏柱。对于制备环丙胺，该方法是特别有用的。
文档编号C07C209/58GK1498884SQ20031011413
公开日2004年5月26日 申请日期2003年11月6日 优先权日2002年11月6日
发明者J·R·佐勒, N·L·布查南, E·C·沙基, D·L·特里尔, S·P·贝尔纳, J R 佐勒, 布查南, 沙基, 特里尔, 贝尔纳 申请人:伊斯曼化学公司