专利名称：环氧-甾族化合物醛甾酮拮抗剂和血管紧张肽Ⅱ拮抗剂联合治疗用于治疗充血性心衰的制作方法
本申请是申请日为1996年6月5日、申请号为96196155.4(PCT/US96/09335)发明名称为“环氧-甾族化合物醛甾酮拮抗剂和血管紧张肽II拮抗剂联合治疗用于治疗充血性心衰”的发明专利申请的分案申请。
本发明领域本发明描述的是环氧甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂和血管紧张肽II受体拮抗剂的组合物及以利用该组合物来治疗循环疾病，包括心血管疾病如高血压、充血性心衰、心脏肥大、硬变和腹水。本发明尤其涉及联合应用含环氧的甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂化合物如环氧mexrenone和血管紧张肽II受体拮抗剂化合物治疗疾病。
本发明背景心衰是全世界范围的主要健康问题，不论是心肌梗塞前引起的心衰，与高血压有关的心脏病引起的心衰，还是原发性心肌炎引起的心衰。在过去的几十年中，症状心衰的发生率一直在持续增长。
在临床上，代偿失调性心衰是由形成充血性心衰(CHF)综合征的充血器官和低灌注组织产生的体征和症状构成的。充血主要是由静脉压升高和与饮食中Na+的摄入相比较是不适宜的钠(Na+)排泄引起的并且更重要的是与醛甾酮(ALDO)的循环量相关。Na+的异常滞留发生在整个肾单位的管状上皮细胞，包括存在ALDO受体部位的远端小管的后部分和皮质收集管。
ALDO是体内最有效的矿质皮质激素。如名词矿质皮质激素所述，该甾体激素具有调节矿质的活性。它促进Na+不仅在肾脏而且由胃肠道下端及唾液腺和汗腺再吸收，各吸收部位代表典型的ALDO反应组织。在损害钾(K+)和镁(Mg2+)排泄的情况下，ALDO调节Na+和水的吸收。
ALDO也能激发在非上皮细胞中的反应。由相对于饮食中Na+的摄入是不适宜的血浆ALDO水平慢性升高所引起的这些反应可能对心血管系统的结构具有不良的结果。因此，ALDO可能促成多原因引起的进行性心衰。
多种因子调节ALDO的合成和代谢，其中很多因子是对患心衰的病人有效的。这些因子包括促进ALDO合成的血管紧张肽原酶以及非血管紧张肽原酶依赖性因子(如K+，ACTH)。肝血流通过调节循环ALDO的清除，有助于测定其血浆浓度，这是心衰的重要因素，其特征是心输出量和肝血流减小。
血管紧张肽原酶-血管紧张肽-醛甾酮系统(RAAS)是在调节压力/容量体内平衡和在高血压发展中涉及的激素机理之一。
随着肾脏中近肾小球细胞分泌血管紧张肽原酶，血管紧张肽原酶-血管紧张肽-醛甾酮系统激活并且以形成血管紧张肽II而告终，血管紧张肽II是该系统的主要活性物质。该八肽，即血管紧张肽II是有效的血管收缩剂并且也产生其它物理作用如刺激醛甾酮分泌，倒塌钠和液体滞留，抑制血管紧张肽原酶分泌，增加交感神经系统的活性，刺激加压素的分泌，引起增强心肌收缩力作用和调节其它激素系统。
前面的研究表明，对抗血管紧张肽II在其受体的结合是抑制血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统有前途的方法，所得到的该八肽的关键作用是通过与各种组织受体的相互作用调节血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统的作用。有几种已知的血管紧张肽II拮抗剂，实际上，其中大多数是肽。由于缺乏口服生物利用度或作用时间短，这些肽化合物的应用是有限的。另外由于从商业上购得的肽类血管紧张肽II拮抗剂(例如沙拉新)具有明显的残余激动剂活性，进一步限制了其治疗作用。
已知具有血管紧张肽II拮抗剂特性的非肽类化合物。例如，早期描述的该非肽类化合物包括2-正丁基-4-氯-1-(2-氯苄基)咪唑-5-乙酸的钠盐，如一系列结合试验，功能测定和体内试验[P.C.Wong等，J.Pharmcol.Exp.Ther.，247(1)，1-7(1988)]中所示，它具有特异性竞争性血管紧张肽II拮抗剂活性。如一系列结合试验，功能测定和体外试验[A.T.Chiu等，European J.Pharmacol.157，31-21(1988)]中所示，2-丁基-4-氯-1-(2-硝基苄基)咪唑-5-乙酸也具有特异性竞争性血管紧张肽II拮抗剂活性。已显示，一组1-苄基咪唑-5-乙酸盐衍生物具有竞争性血管紧张肽II拮抗剂选择性[A.T.Chiu等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，250(3)，867-874(1989)]。Blankey等在美国专利4,816,463中描述了一组用作抗高血压药的4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并(4，5-C)-四氢-吡啶衍生物，据报道，其中的某些衍生物拮抗被标记血管紧张肽II与鼠肾上腺受体制剂的结合并因此引起神志清醒性高血压鼠平均动脉血压明显降低。其它组非肽类血管紧张素II拮抗剂的特点是其分子具有连接到杂环部分上的二苯基甲基部分。例如，1988年1月20日发行的EP No.253,310中描述了一系列芳烷基咪唑化合物，尤其包括一组二苯基甲基取代的咪唑，作为血管紧张肽II拮抗剂。1989年7月12日发EP No.323,841中描述了四种血管紧张肽II拮抗剂，即二苯基甲基吡咯，二苯基甲基吡唑，二苯基甲基-1，2，3-三唑和二苯基甲基4-取代的4H-1，2，3-三唑，包括化合物3，5-二丁基-4-[(2′-羧基二苯基-4-基)甲基]-4H-1，2，4-三唑。Carini等在美国专利4,880,804中描述了一组二苯基甲基苯并咪唑化合物作为血管紧张肽II受体阻滞剂用于治疗高血压和充血性心衰。
已知很多醛甾酮受体阻滞药物。例如，螺甾内酯是通过竞争性抑制醛甾酮结合，在盐皮质激素受体上发挥作用的药物。该甾族化合物已用于在肾脏的远端小管阻断醛甾酮依赖性钠转运以便减少水肿并治疗原发性高血压和血醛甾酮过多症[F.Mantero等.Clin.Sci.Mol.Med.，45(Suppl 1)，219S-224S(1973)]。通常，螺甾内酯也用于治疗其它与高醛甾酮血有关的疾病，如肝硬变和充血性心衰[F.J.Saunder等，Aldactone；SpironolaetoneA Comprehensive Review，Searle，New York(1978)]。将每天1mg-400mg[即1mg/天，5mg/天，20mg/天]逐渐增加剂量螺甾内酯给予螺甾内酯不耐受性病人用于治疗与肝硬化有关的腹水[P.A.Creenberger等N.Eng.Reg.AllergvPorc.，1(4)，343-345(Jul-Aug.1986)]。已认识到，心肌纤维化的形成对血管紧张肽II和醛甾酮的循环量是敏感的，并且醛甾酮拮抗剂螺甾内酯抑制动物模型的心肌纤维化，因此将醛甾酮连接到过量胶原蛋白的沉积物上[D.Klun等Am.J.Cevrdiul.，71(3)，46A-54A(1993)]。已表明，螺甾内酯抑制动物模型的纤维化，不管是否形成左心室肥大和是否存在高血压[C.G.Brilla等，J.Mol.Coll.Cordiol.，25(5)，563-575(1993)]。当认为口服给予的钾补充剂或其它无钾方案是不适宜的时，利用每日25mg-100mg剂量范围的螺甾内酯来治疗利尿剂引起的低血钾[Physicians′DeskReference，4bth Edn.，P.2153，Medical Economics Company Inc.，Montvale，N.J.(1992)]。
先前的研究表明，抑制ACE可通过基本上完全阻断血管紧张肽II的形成来抑制血管紧张肽原酶-血管紧张肽II系统y。在临床上，很多ACE抑制剂用于控制高血压。尽管ACE抑制剂可有效地控制高血压，但通常副作用包括慢性咳嗽，皮疹，味觉丧失，蛋白尿和中性粒细胞减少症。
此外，尽管ACE抑制剂可有效地阻断血管紧张肽II的形成，但在某些患心血管病的病人中不能充分地控制醛甾酮的量。例如，尽管接受卡托普利的高血压病人连续抑制ACE，但已观察到，血浆醛甾酮逐渐回到基线水平[J.Staessen等，J.Endocrinol.，91，457-465(1981)]。对于接受Zofenopril的心梗病人，可观察到类似的作用[C.Borghi等J.Clin.Pharmacol.，33，40-45(1993)]。该现象称作“醛甾酮脱逸”。
通过含环氧基的螺甾内酯衍生物来举例说明另一系列甾族醛甾酮受体拮抗剂。例如，Grob等在美国专利4,559,332中描述了含9α，11α-环氧的螺甾内酯衍生物，作为醛甾酮拮抗剂作用利尿剂。已将这些9α，11α-环氧甾族化合物与螺甾内酯比较用于评估内分泌作用[M.deGasparo等，J.pharm.Exp.Ther.，240(2)，650-656(1987)]。
已进行研究，联合使用醛甾酮拮抗剂和ACF抑制来治疗心衰。已知，血浆醛甾酮量升高的病人，其死亡率高，并且当激活血管紧张肽原酶血管紧张肽-醛甾酮系统(RAAS)引起CHF吋，醛甾酮量增加。常规使用利尿剂可以进一步提高醛甾的水平。ACE抑制剂连续抑制血管紧张肽II产生，但仅发挥轻度和短暂的抗醛甾酮作用。
已提出，联合使用ACE抑制剂和螺甾内酯可基本上抑制整个RAAS。例如，已将卡托普利和螺甾内酯联合给予监测血压下的行动自如的病人[P.Poncelet等，Am.J.Cardiol.，65(2)33K-35K(1990)]。在90名病人的研究中，联合给予卡托普利和螺甾内酯并发现控制顽固性CHF是有效的且无严重的低血钾事件[U.Dahlstrom等Am.J.Cardiol.，71.29A-33A(2 Jan 1993)]。据报道，在患充血性心衰的16名病人中，13人联合使用螺甾内酯和ACE抑制剂时是高度有效的[A.A.Van Vlion等，Am.J.Cardiol.，71，21A-28A(21 Jan1993)]。已报道了接受螺甾内酯和ACE抑制剂联合治疗病人的临床改善，尽管该报道中提到，需要对照试验本测定最低有效剂量和确定哪些病人最适宜联合治疗[F.Zannad.Am，J.Cardiol.，71(3)，34A-39A(1993)]。
联合使用血管紧张肽II受体拮抗剂和醛甾酮受体拮抗剂是已知的。例如，1992年6月25日发行的PCT申请US91/09362中描述了联合使用咪唑血管紧张肽II拮抗剂化合物和利尿剂如螺甾内酯来治疗高血压。
本发明概要利用包含治疗有效量环氧-甾族醛甾酮受体拮抗剂和治疗有效量血管紧张肽II受体拮抗剂的联合治疗剂治疗循环疾病，包括心血管疾病如高血压，充血性心衰，肝硬化和腹水。
短语“血管紧张肽II受体拮抗剂”是指一种或多种化合物或试剂，它具有与位于人体各种组织的受体部位相互作用的能力。所述部位是具有相对高血管紧张肽II亲和力的受体并且该受体部位与调节一种或多种生理功能或子件有关，所述生理功能或子件如血管收缩或血管舒张，肾脏调节的钠或液体滞留，交感神经系统活性，并且调节各种物质如醛甾酮、抗利尿激素和血管紧张肽原酶的分泌来降低对血压升高敏感的受试者或患高血压病人的血压。该血管紧张肽II受体拮抗剂与该受体部位的相互作用的特点可以为“竞争性的”(即可“克服的”)或“不可克服的”。术语“竞争性的”和“不可竞争的”以相对速度为其特征，前者的速度快，后者的速度慢，在该速度下，拮抗剂化合物从所结合的受体部位上分离下来。
短语“环氧-甾族醛甾酮受体拮抗剂”是指一种或多种以甾族核为其特征并且具有连接到该甾核上环氧部份的试剂或化合物并且该试剂或化合物作为在受体部位上醛甾酮自身作用的竞争性抑制剂结合到醛甾酮受体上，以便调节受体介导的醛甾酮活性。
在规定使用血管紧张肽II拮抗剂和环氧-甾族醛甾酮受体拮抗剂中，短语“联合治疗”是指在使药物组合物产生有益作用的给药方案中，以连续的方式给予各拮抗剂，并且指以基本上同时的方式，同时给予拮抗剂，如在具有固定比活性组分的单一胶囊中或在多个、分离的各拮抗剂胶囊中。
短语“在治疗上有效的”是指确定联合治疗应用中各拮抗剂的量，它将实现降低血压同时，例如通过减慢或抑制充血性心衰的进展来改善心功能不全的目的。
另一重要的联合治疗基本上由三种活性试剂，即AII拮抗剂，醛甾酮受体拮抗剂和利尿剂组成。
对于AII拮抗剂和ALDO拮抗剂的联合来说，联合使用时，AII拮抗剂与醛甾酮受体拮抗剂的重量比范围大约为0.5∶1-20∶1。这两种拮抗剂(AII)拮抗剂与ALDO拮抗剂，优选的重量比范围大约为1∶1-15∶1，尽管更优选的重量比范围大约为1∶1-5∶1，该重量比范围最终依赖于AII拮抗剂和ALDO拮抗剂的分泌。利尿剂可以以0.1∶1至约10∶1(AII拮抗剂∶利尿剂)的范围存在。
本发明详细说明适用于联合治疗的环氧-甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂化合物是由具有甾核的这些化合物组成的，其中，所述甾核是由环氧型部分取代的。术语“环氧型”部分是指任何以具有氧原子作为两个碳原子之间的桥为特征的部分，其实例包括下列部分 环氧乙基1，3-环氧丙基 1，2-环氧丙基在短语“环氧-甾族化合物”中使用的术语“甾族化合物”表示由环戊烯并菲部分提供的核，通常，所述环戊烯并菲部分具有“A”、“ B”、“C”和“D”环。环氧型部分可以在任何可连接或可取代部位连接到环戊烯并菲核上，即，稠合到甾核的一个环上，或者，该部分可以在环系统的一个环原子上被取代。短语“环氧-甾族化合物”是指具有一个或许多连接在其上环氧型部分的甾核。
适用于联合治疗的环氧-甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂包括具有稠合到甾核“C”环上环氧部分的一组化合物。特别优选的是以存在9α，11α-取代的环氧部分为特征的20-Spiroxane化合物。下表I描述了一系列可用于联合治疗的9α，11α-环氧-甾族化合物。这些环氧甾族化合物可通过1985年12月17日发行的Grob等在美国专利4,559,332中描述的方法制备。
表I醛甾酮受体拮抗剂化合物# 结构 名称1 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-，γ-内酯，甲基酯，(7α，11α，17α)-2 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-二甲基酯，(7α，11α，17α)-
表I醛甾酮受体拮抗剂化合物# 结构 名称3 3′H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-，γ-内酯，(6β，7β，11β，17β)-4 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-，7-(1-甲基乙基)酯，一钾盐，(7α，11α，17α)-
表I醛甾酮受体拮抗剂化合物# 结构 名称5 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-，7-甲基酯，一钾盐，(7α，11α，17α)-6 3′H-环丙[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-，g-内酯(6α，7α，11α)-
表I醛甾酮受体拮抗剂化合物# 结构 名称7 3′H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-，甲基酯，(6α，7α，11α，17α)-8 3′H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-，一钾盐，(6α，7α，11α，17α)-
表I醛甾酮受体拮抗剂化合物# 结构 名称9 3H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-，g-内酯，(6α，7α，11α，17α)-10 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-，g-内酯，乙基酯，(7α，11α，17α)-
表I醛甾酮受体拮抗剂化合物# 结构 名称11 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-，g-内酯，1-甲基乙基酯，(7α，11α，17α)-
下表II描述的是适用于联合治疗的血管紧张肽II受体拮抗剂化合物。通常，优选的用于联合治疗的化合物的特点是在结构上具有两部分。第一部分构成单一芳基-烷基部分，或二-芳基烷基部分，或单-杂芳基-烷基-部分，或二-杂芳基-烷基部分。第二部分构成杂环部分或开链、含杂子部分。
典型地，第一部分单/二-芳基/杂芳基-烷基部分通过单/二-芳基/杂芳基-烷基部分的烷基连接到第二部分杂环/开链部分任何可取代的位置上。适宜的第一部分单/二-芳基/杂芳基-烷基部分由式I所列出的任一部分来定义Ar-Alk-LAr-L-Ar-Alk-LHet-L-Ar-Alk-LHet-L-Het-Alk-L (I)Ar-L-Het-Alk-LHet-L-Alk-L其中，在式I各部分中所使用的缩写定义如下“Ar”是指包含一个环或两个稠合环的五或六元碳环系统，典型地，该环为完全不饱和的，但它也可以是部分或完全饱和的。“苯基”是最有代表性的“Ar”。
“Het”是指单环或双环稠合的环系统，它具有5-7个环原子，并且至少一个该环原子为选自氧、氮或硫的杂原子，并且该环系统包含不超过六个该杂原子作为环原子。
“Alk”是指包含1-大约5个碳原子的直链或支链烷基或亚烷基链。典型地，“Alk”是指“亚甲基”，即-CH2-。
“L”代表选自碳、氧和硫的单键或双键连接基部分。当“L”为碳时，该碳具有两个连接在其上的氢原子。
适用于联合治疗的，适宜的血管紧张肽II拮抗剂化合物第二部分杂环部分由式IIa或IIb所列出的任一部分定义
其中，X1-X6各独立地选自-CH＝，-CH2-，-N＝，-NH-，O，和S，其前提条件是在式IIa和式IIb式中，至少X1-X6中的一个必须为杂原子。式IIa或IIb的杂环部分可通过具有可取代或键形成部位的式IIa或IIb杂环部分的任一环原子形成的键连接。
式IIa单环杂环部分的实例包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、呋喃基、苯硫基、异吡咯基、3-异吡咯基、2-异咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2-dithiolyl、1，3-dithiolyl、1，2，3-oxathiolyl、噁唑基、噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、1，2，5-噁噻唑基、1，3-oxathiolyl、1，2-吡喃基、1，4-吡喃基、1，2-吡喃酮基、1，4-吡喃酮基、吡啶基、哌嗪基、S-三嗪基、as-三嗪基、v-三嗪基、1，2，4-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基、1，2，6-噁嗪基、1，4-噁嗪基、邻-异噁嗪基、对-异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁嗪基、1，4-噁嗪基、邻-异噁嗪基、对-异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、1，3，5，2-噁二嗪基、吗啉基、氮杂_基、氧杂_基(oxepinyl)、硫杂_基(thiepinyl)和1，2，4-二氮杂_基。
式IIb二环杂环部分的实例包括苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、喋啶基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3，2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2，3-d][1，2]噁嗪基、1H-吡唑并[4，3，-d]噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、环戊[b]吡喃基，4H-[1，3]oxathiolo-[5，4-b]吡咯基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基和4H-1，3-间二氧环戊烯并(dioxolo)[4，5-d]咪唑基。
具有式I和II第一和第二部分的血管紧张肽II受体拮抗剂化合物的特点进一步为具有连接到所述第一和第二部分任一部分上的酸性部分。优选地，该酸性部分连接到式I的第一部分上并且由式III定义-UnA(III)其中n为选自0-3的数目，并且包括0和3，并且其中A为至少包含一个酸性氢原子的选择性酸性基团，和所述酸性部分的酰胺、酯和盐衍生物；其中，U为间隔基，它独立地选自一个或多个烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，芳基，芳烷基和具有一个或多个选自氧、硫和氮原子作为环原子的杂芳基。
用于定义-UnA部分的短语“至少含一个酸性氢原子的选择性酸性基团”是指这样一种化学基团，当该基团连接到式I-IIa/b部分的任何可取代部位时，它提供式I-IIa/b化合物的酸性特性。“酸性特性”是指提供质子的能力，即在接受质子的物质如水存在下，式I-IIa/b化合物作为质子供体的能力。典型地，应该选择具有质子供体能力的酸性基团，使得产生的式I-IIa/b化合物具有大约1-12范围的PKa。更典型地，式I-IIa/b化合物应具有大约2-7范围的PKa。至少含一个酸性氢原子的酸基的实例为羧基(-COOH)。其中，在UnA部分中，n为0并且A为-COOH，该羧基应该直接连接到式I-IIa/b的一个部位上。该式I-IIa/b化合物可以具有一个连接在一个式I-IIa/b部位上的-UnA部分，或者可以具有多个连接在多个式I-IIa/b部位上的-UnA部分。除羧基外，有很多至少含一个酸性氢原子的可选择性酸性基团的实例。这些其它的酸性基团通称为“羧酸的生物异构体”或称作“酸性生物异构体”。该酸性生物异构体的特定实例在下文中描述。式I-IIa/b化合物可以具有一个或多个酸性质子并且因此可以具有一个或多个PKa值。然而，优选地，至少一个由-UnA部分提供的式I-IIa/b化合物的PKa值在大约2-7范围。可通过-UnA部分的任何部位将-UnA部分连接到式I-IIa/b的一个部位上，这样得到相对稳定并且也具有不稳定或酸性质子以满足上述PKa标准的式I-IIa/b化合物，例如，如果-UnA部分为四唑，那么典型地，在四唑环碳原子处连接四唑。
对于式I和式II或其互变异构或其可药用盐的任何部分来说，该部分可以在任何可取代的部位，由一个或多个基团取代，所述基团选自氢、羟基、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、羟烷基、卤代烷基、卤素、氧、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基硫基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、环烯基、氰基、氰基氨基、硝基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基、巯基、巯基羰基、烷基硫基、芳基硫基、烷基硫代羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳烷基亚磺酰基、芳烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、具有一个或多个选自氧、硫和氮原子作为杂原子的杂芳基，和下式氨基和酰氨基。
和 其中，W为氧或硫原子；其中，R1-R5各独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、YR6和
其中，Y选自氧原子和硫原子并且R6选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基和芳基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各独立地选自氢、烷基、环烷基、氰基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳烷基和芳基，并且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8进一步各独立地选自氨基和酰氨基。
和 其中，W为氧原子或硫原子；并且R9、R10、R11、R12、R13和R14各独立地选自氢、烷基、环烷基、氰基、羟基烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳烷基和芳基并且其中，各R2和R3一起以及各R4和R5一起可形成具有5-7个环原子的杂环基，其中所述环原子包括所述氨基或酰氨基的氮原子，该杂环基可以进一步包含一个或多个选自氧、氮和硫杂原子作为环原子并且该杂环基可以是饱和的或部分不饱和的；其中，各R2和R3一起以及各R7和R8一起可形成具有5个环原子的芳族杂环基，其中，所述环原子包括所述氨基或酰氨基的氮原子并且该芳族杂环基可进一步包含一个或多个选自氧、氮和硫原子作为环原子。
本发明联合治疗将用于治疗各种循环疾病，包括心血管疾病，如高血压、充血性心衰、心肌纤维化和心脏肥大。联合治疗也将用于辅助治疗。例如，联合治疗可用于与其它药物如利尿剂联合以便有助于治疗高血压。
下表II包含可用于联合治疗的血管紧张肽II拮抗剂化合物的说明。与表II所列出的各化合物相关的是描述血管紧张肽II拮抗剂化合物的化学制剂以及该化合物生物特性的公开专利文献。将这些专利文献的内容引入本文供参考。
表II血管紧张肽II拮抗剂化合物# 结构 来源
表II血管紧张肽II拮抗剂化合物# 结构 来源
表II血管紧张肽II拮抗剂化合物#结构 来源
表II血管紧张肽II拮抗剂化合物# 结构来源
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表II血管紧张肽II拮抗剂化合物，# 结构来源
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术语“氢”代表单个的氢原子(H)。例如，该氢基可以连接到氧原子上形成羟基；或者又如，一个氢基可以连接到碳原子上形成基；或者又如，两个氢原子可以连接到碳原子上形成 基。其中，术语“烷基”单独使用或在其它术语如“卤代烷基”和“羟烷基”中使用，术语“烷基”包括具有1-大约20个碳原子或者优选1-大约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的是具有1-大约10个碳原子的低级烷基。最优选的是具有1-大约5个碳原子的低级烷基。术语“环烷基”包括具有3-大约10个环碳原子，优选3-大约6个碳原子的环状基团，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。术语“卤代烷基”包括下列基团，其中，任一或多个烷基碳原子由一个或多个卤素，优选溴、氯和氟取代。优选的术语“卤代烷基”为单卤代烷基，二卤代烷基和多卤代烷基。例如，单卤代烷基的基团中可以具有溴、氯或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可以由两个或多个相同的卤素取代，或者可以具有不同卤素的组合。例如，二卤代烷基可以具有两个氟原子，如二氟甲基和二氟丁基，或者具有两个氯原子，如二氯甲基，或者具有一个氟原子和一个氯原子，如氟-氯甲基。多卤代烷基的实例为三氟甲基，1，1-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基和2，2，3，3-四氟丙基。术语“二氟烷基”包括在任一或两个烷基碳原子上具有两个氟原子的烷基。术语“链烷醇基”和“羟烷基”包括具有1-大约10个碳原子并且其中任一碳原子可由一个或多个羟基取代的直链或支链烷基。术语“链烯基”包括具有2-大约20个碳原子，优选3-10个碳原子并且至少包含一个碳-碳双键的直链或支链基团，其中，碳-碳双键可以在链烯基部分可以具有顺式或反式几何构型。术语“链炔基”包括具有2-大约20个碳原子，优选2-大约10个碳原子并且至少包含一个碳-碳叁键的直链或支链基团。术语“环烯基”包括具有3-大约10个环上碳原子并且在相邻的环碳上包含一个或多个双键的环状基团。术语“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括具有1-大约10个碳原子烷基部分的直链或支链含氧基团，如甲氧基。术语“烷氧基烷基”也包括具有2个或多个连接到烷基上的烷氧基，即形成单烷氧烷基和二烷氧基烷基的烷基。“烷氧基”或“烷氧基烷基”可以进一步由一个或多个卤原子如氟、氯或溴取代以便提供卤代烷氧基或卤代烷氧基烷基。术语“烷基硫基”包括具有连接到二价硫原子上的1-大约10个碳原子直链或支链烷基的基团，如甲硫基。优选的芳基为那些由一个、两个或三个苯环组成的基团。术语“芳基”包括芳族基团如苯基、萘基和二苯基。术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基-乙基、苯基丁基和二苯基乙基。术语“苄基”和“苄基甲基”是可互换的。术语“苯烷基”和“苯基烷基”是可互换的。“苯烷基”的实例为“苯乙基”，它与“苯基乙基”是可互换的。术语“烷基芳基”，“烷氧基芳基”和“卤代芳基”分别代表在“芳基”环如苯基部分上分别由一个或多个“烷基”、“烷氧基”和“卤素”取代的基团。术语“芳氧基”和“芳基硫基”分别代表由具有氧或硫原子的芳基提供的基团，其中，通过所述氧或硫原子将所述基团连接到环上，其实例为苯氧基和苯氧硫基，无论单独使用或连接到其它术语上的术语“亚磺酰基”和“磺酰基”分别代表二价基团如SO或SO2。单独或在其它术语内的术语“芳基氧基”包括连接到烷氧基上，例如形成苄氧基的芳基。无论单独使用或在术语如“酰氧基内”的术语“酰基”代表由有机酸除掉羟基后的基团提供的基团，该基团的实例为乙酰基和苯甲酰基。“链烷酰基”是更优选的酰基的实例。术语“酰氨基”代表由连接到羰基上的氮原子构成的基团，该基团可进一步以本文所描述的方式取代。术语“单烷基氨基羰基”可与“N-烷基酰氨基”互换，术语“二烷基氨基羰基”与“N，N-二烷基酰氨基”互换。术语“链烯基烷基”代表在两个碳之间具有双键不饱和部位的基团，并且该基团可以只由两个碳构成或者可以进一步由烷基取代，所述烷基可包含或不包含其它双键不饱和部分。如果以前没有别的定义的话，那么术语“杂芳基”包括芳族环系统，在具有5或6个环原子的该环系统中包含一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子，其实例为噻吩基，呋喃基，吡啶基，噻唑基，嘧啶基和异噁唑基。该杂芳基可作为取代基通过杂芳环系统的碳原子连接，或者可通过在杂芳环上碳原子被取代部分的碳原子连接，例如，通过咪唑甲基部分的亚甲基取代基连接，该杂芳基也可以通过环上氮原子连接，只要在连接后，杂芳基部分的芳香性受到保护即可。对于以上定义的任一基团来说，优选的基团是那些含1-大约10个碳原子的基团。
烷基的特例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、甲基丁基、二甲基丁基和新戊基。典型的链烯基和链炔基可以具有一个不饱和键如烯丙基，或者可以具有多个不饱和键，其中该多个不饱和键可以是相邻的，如丙二烯型结构，或者可以是共轭的，或者可以由七个饱和碳分离的。
本发明组合物也包括上述血管紧张肽II受体化合物和环氧载类化合物醛甾酮受体化合物的异构体，它包括非对映异构体，区域异构体(regioisomer)及其可药用盐。术语“可药用盐”包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱加成盐的盐。盐的性质不是关键的，前提是可药用。适宜的可药用酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。该无机酸的实例为盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适宜的有机酸可选自脂类酸，环状脂族酸，芳族酸芳代脂族酸、杂环酸、羧酸和磺酸类有机酸，其实例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、橡胶酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、水扬酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic(Pamoic)甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、algenic，β-羟基丁酸、丙二酸、半乳酸二酸和半乳酸醛酸。适宜的可药用碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐或由N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、meglumine(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。所有这些盐都可以按照常规方法，例如，通过将适宜的酸或碱与相应的化合物反应，从该化合物制备。
生物学评价人充血性心衰(CHF)通常是由高血压或心肌梗塞(MI)引起的复杂疾病。为了测定联合治疗CHF可能的功效，重要的是测定联合治疗中各组分的功效。因此，在测定“A”至“C”时，对于表II所述的许多种化合物，测定血管紧张肽II受体拮抗剂的性质。在测定“D”和“E”时，描述了评价本发明联合治疗，即表II中血管紧张肽II受体拮抗剂和表I中环氧甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂联合治疗的方法。在通过外科手术改变引起高血压MI的啮齿动物高血压的CHF模型中评价各个药物，即epoxymexrenone和血管紧张肽II受体拮抗剂的功效和在各剂量下同时给予这些药物的功效。该测定的方法和结果描述于下。
测定A血管紧张肽II结合活性利用鼠子宫膜制剂来测定本发明化合物与平滑肌血管紧张肽II受体结合的能力。血管紧张肽II(AII)从Peninsula Labs购得。125I-血管紧张肽(特异活性为2200Ci/mmol)从Du pent-New EnglandNuclear购得。其它化学试剂从Sigma Chemical Co。购得。按照Douglas等的方法[Endocrinology，106，120-124(1980)]进行该测定。由新鲜的组织来制备鼠子宫膜。所有过程在4℃下进行。将子宫的脂肪剥离掉并在pH7.4且含5mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水中均化。将均化物在1500×g下离心20分钟、并将上清液在100,000×g下再离心60分钟。将离心沉淀物再悬浮在含2mM EDTA和50mM Tris-HCl(pH7.5)的缓冲剂中使得最终的蛋白质浓度为4mg/ml。将测定管中加入0.25ml含5mm MgCl2，2mm EDTA，0.5％牛血清白蛋白，50mm Tris-HCl，pH7.5和125I-AII(大约105cpm)的溶液，其中，在所述溶液中不含或含未标记的配位体。通过加入膜蛋白使反应开始并将混合物在25℃下恒温培养60分钟，将恒温培养通过加入冰冷却的50mM Tris-HCl(pH＝7.5)来终止并将混合物过滤以便将膜结合的标记肽从游离配位体中分离出来。将培养管和过滤器用冰冷却的缓冲剂洗涤。用micromedic γ计数器测定过滤器的放射活性。当在含10μm未标记AII下结合时，规定为非特异性结合。通过用总结合减去非特异性结合来计算特异性结合。AII拮抗剂化合物的受体结合亲和力由试验用AII拮抗剂从血管紧张肽II AT，受体上50％置换总特异性结合125I-AII时的浓度(IC50)表示。通过非线性最小＝乘方曲线适合的程序来分析结合数据。结果见表III。
测定BAII在体外对血管平滑肌的反应用兔子的主动脉环来测定本发明化合物的拮抗活性。用过量的戊巴比妥将雄性新西兰白兔(2-25kg)处死并通过颈动脉放血。将胸主动脉取出，除掉附着的脂肪和结缔组织，然后切成3mm的环形片断。通过用卷起来的滤纸在血管腔内轻轻转动，除掉血管环的内皮。然后，将血管环安置在一端可移动，另一端固定的不锈钢丝上，其中，可移动端连接在与Model 7D Grass多种描记器偶联的FTO3Grass置换器上用于记录等长力反应，最后，将安置好的血管放在保持37℃下的水套组织浴中。将组织浴中加入20ml含下列组分(mm)的氧饱和(95％氧/5％二氧化碳)Krebs溶液；130Nass。15NaHCO3、15KCl、1，2NaH2PO4、1，2MgSO4、2.5CaCl2和11.4葡糖糖。在将大约1g的被动张力施加于血管环前，将上述制剂平衡1小时。然后记录血管紧张肽II浓度-响应曲线(3×10-10-1×105m)。让各浓度下的AII激发最大收缩，然后，在用高浓度的AII重新激发前，将AII重复洗涤30分钟。在用AII激发前，将主动脉环在10-5M试验用拮抗剂中暴露5分钟。在含或不含试验用拮抗剂下，将同一主动脉环相邻的片断用于全部浓度-响应曲线的测定中。试验化合物的功效用pA2值表示并且按照H.O.Schild方法计算[Br.J.Pharmacol.Chemother.，2，189-206(1947)]。pA2值是拮抗剂的浓度，它以2倍的程度增加AII的EC50值。用两只兔子的主动脉环来评价各试验用拮抗剂。结果见表III。
测定CAII拮抗剂的体内胃内增压反应的测定将重225-300g、雄性Sprague-Dawley鼠用甲己炔戊巴比妥(30mg/kg，i.p.)麻醉并将导管插入股动脉和股静脉中。将导管在皮下穿行，在经过头之后，在肩胛骨之间通过背部离去。导管中加入肝素(1000单位/ml盐水)。将老鼠放回笼中并让老鼠随意地进食和饮水。手术完全恢复后(3-4天)。将鼠放在Lucite架上并将动脉连接到压力转换器上。在Gould多种描记器上记录动脉压(mmHg)。将30mg/kg药团的血管紧张肽II用0.2ml盐水配成输液并以50μl体积释放的速度，通过静脉导管给予。通过注射前动脉压与所获得的最大压力之差来测定增压反应(mmHg)。每10分钟重复注射AII直到三次连接注射产生的反应彼此之差在4mmHg内。将三次反应结果平均化并代表对AII的对照反应。将试验化合物悬浮在0.5％甲基纤维素水溶液中并通过管饲法给予，所给予的体积为2ml/kg体重。标准剂量为3mg/kg。在管饲后30，45，60，75，120，150和180分钟时给予血管紧张肽II药团注射剂。在各时间点测定AII的增压反应。然后，将鼠放回笼中用于进一步试验。两次试验之间至少间隔3天。通过下列计算管饲后各时间点的抑制百分数[(对照反应-各时间点反应)/对照反应]×100，结果见表III。
测定“D”高血压鼠模型通过将具有240μm孔的银夹放在左肾动脉上并将对侧的肾保持不动来获得患高血压的鼠。除了放置银夹外，让对照鼠经历相同的过程。在手术前一周，将患高血压的鼠分组并开始给予药物。各组动物分别给予溶媒，单一的AII拮抗剂，单一的epoxymexrenone和各种剂量下AII拮抗剂和epoxymexrenone的组合物AII拮抗剂和AII拮抗剂Epoxymexrenoneepoxymexrenone的组合物(mg/kg/天) (mg/kg/天)(mg/kg/天) (mg/kg/天)35 3 5203 20503 50100 3 100200 3 20010 5 10 52010 205010 50100 10 100200 10 20030 5 30 52030 205030 50100 30 100200 30 20012-24周后，评估收缩期和舒张期血压、左心塞末端舒张压、左心室dp/dt，和心率。将心脏取出，称重，测量并放在福尔马林中。通过将piorosirius染色的切片进行计算机化影像分析来评估心脏切片的胶原蛋白含量。期望，当与其它用任一单一成分张力的鼠比较时，用AII拮抗剂和epoxymexrenone联合治疗的鼠，其心功能将得到改善。
测定“E”心肌梗塞鼠模型将雄性鼠麻醉并在左侧胸廓切开手术后将心脏暴露于体外。将左前降支冠状动脉用线结扎。将胸关闭，动物逐渐复原，对照组动物有线穿过但未结扎，在手术前一周，将梗塞的动物分组并开始进行药物治疗。将各组动物分别给予溶媒，单一的AII拮抗剂，单一的epoxymexrenone和如下各种剂量的AII拮抗剂和epoxymexrenone的组合物
AII拮抗剂和AII拮抗剂Epoxymexrenoneepoxymexenone的组合物(mg/kg/天) (mg/kg/天)(mg/kg/天) (mg/kg/天)35 3 5203 20503 50100 3 100200 3 20010 5 10 52010 205010 50100 10 100200 10 20030 5 30 52030 205030 50100 30 100200 30 200六周后，评估收缩期和舒张期血压，左室末端舒张压，左室dp/dt的心率。将心脏取出，称重，测量并放在福尔马林中。通过将picrosirius染色的切片进行计算机化影像分析来评估心脏切片的胶原蛋白含量。期望，当与其它同任一单一组分治疗的鼠比较时，用AII拮抗剂和epoxymexrenone联合治疗的鼠心功能将得到改善。
表III本发明化合物的体内和体外血管紧张肽II活性试验1测定A2测定B3测定C化合物 IC50pA2剂量 抑制 持续时间实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)1 NTNT NTNTNT2 957.37/7.59109560309890-1203 5.4 8.70±0.21050＞18030100 200+4 NTNT NTNTNT5 200 7.48/6.91303820-306 1300 6.55/6.82100 901207 848.01/8.0530901308 17,000NT NTNTNT9 700 6.67/6.12308075100 100 13010 4.9 8.19/7.593 8610030100 24011 160 6.45/6.77NTNTNT12 6.0 8.66/8.59NTNTNT13 178.70/8.85NTNTNT14 7.2 8.84/8.71NTNTNT15 1 6 8.31/8.30NTNTNT16 6.4 8.95/9.24NTNTNT17 4.0 8.64/8.40NTNTNT18 970 6.14/6.09NTNTNT19 12,0005.18/5.35NTNTNT
试验1测定A2测定B3测定C化合物 IC50pA2剂量 抑制 持续时间实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)20 78,0005.89/5.99100 104521 877.71.7.21NTNTNT22 460 6.60/6.46NTNTNT23 430 6.48/7.15NTNTNT24 107.56/7.73NTNTNT25 480 6.80/6.73NTNTNT26 3.2 9.83/9.661050＞18027 180 NT NTNTNT28 570 5.57/6.00NTNTNT29 160 NT NTNTNT30 227.73/7.883050＞18031 14NT NTNTNT32 167.68/7.29NTNTNT33 630 6.73/6.36NTNTNT34 640 5.34/5.69NTNTNT35 417.25/7.47NTNTNT36 1400 5.92/5.68NTNTNT37 340 6.90/6.85NTNTNT38 107.82/8.36NTNTNT39 107.88/7.84NTNTNT40 837.94/7.61NTNTNT41 3700 5.68/5.96NTNTNT42 370 6.56/6.26NTNTNT43 198.97/8.61NTNTNT44 168.23/7.70NTNTNT45 4.4 8.41/8.24NTNTNT46 110 6.80/6.64NTNTNT
试验1测定A2测定B3测定C化合物 IC50pA2剂量 抑制 持续时间实例# (nM)(mg/kg) (％) (min.)47 21 7.85/7.58NTNTNT48 6806.27/6.75NTNTNT49 1207.06/7.07NTNTNT50 54 7.71/7.89NTNTNT51 8.78.39/8.51NTNTNT52 1008.14/8.12NTNTNT53 65 7.56/7.83NTNTNT54 3100 6.02 NTNTNT55 80 6.56/7.13NTNTNT56 5.09.04/8.35NTNTNT57 2300 6.00 NTNTNT58 1406.45/6.57NTNTNT59 1207.23/7.59NTNTNT60 2200 6.40/6.03NTNTNT61 1107.29/7.70NTNTNT62 26 8.69/8.61NTNTNT63 61 7.77/7.67NTNTNT64 54 7.00/6.77NTNTNT65 23 7.85/7.75NTNTNT66 12 9.34/8.58NTNTNT67 3100 5.88/5.78NTNTNT68 8.68.19/8.65NTNTNT69 15 7.80/8.28NTNTNT70 44 7.71/8.05NTNTNT71 12,000 *NTNTNT72 83 6.11/6.10NTNTNT73 7907.65/7.46NTNTNT
试验1测定A2测定B3测定C化合物 IC50pA2剂量 抑制 持续时间实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)74 6.5 8.56/8.39NTNTNT75 570 6.00/5.45NTNTNT76 5400 5.52/5.78NTNTNT77 15,0005.77 NTNTNT78 101 7.09360-10079 4.9 9.2100 ＞20050＞18080 258.1NTNT81 188.04018082 7.9 8.52018083 3.6 8.315＞18084 167.1203085 878.9NTNT86 9 7.8NTNT87 917.8NTNT88 507.7NTNT89 187.9NTNT90 5.6 9.0NTNT91 308.640＞18092 357.9NTNT93 480 NT NTNT94 5,800 NT NTNT95 668.2NTNT96 218.0NTNT97 280 7.7NTNT98 228.1NTNT99 280 6.5NTNT100 4.4 9.4NTNT101 367.8NTNT
试验1测定A2测定B3测定C化合物 IC50pA2剂量 抑制 持续时间实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)102 437.7NTNT103 128.0NTNT104 158.0NTNT105 290 6.6NTNT106 487.7NTNT107 180 8.3NTNT108 720 5.3 100 4590109 250 7.3 305030110 590 6.4NTNT111 459.0 3087160112 2000 5.2NTNT113 128.4 1060180114 400 6.4NT115 118.2 3 40＞240116 23 0 6.5NT117 170 6.5NT118 379.21/9.171070120119 169.21/9.003 2060120 259.05/8.771080240121 46NT NT122 46NT NT123 50NT NT124 409.42/9.123 45＞180125 409.25/8.803 35＞240
试验1测定A2测定B3测定C化合物 IC50pA2剂量 抑制 持续时间实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)126 240 7.20/7.05NT127 12,0004.96 NT128 168.63/8.40NT129 6,700 5.30 NT130 408.10/7.94NT131 9.5 7.53/8.25132 128.6 NT133 108.7 3 2018090-120134 229.335180135 168.535＞180136 NTNT NT137 220 8.3 NT138 130 8.2 NT139 0.270 6.3 NT140 0.031 8.1100 160141 0.110 8.02 NTNT142 2.000 NA NTNT143 0.052 7.78575144 0.088 7.750125145 0.480 6.7NTNT146 0.072 6.4NTNT
试验1测定A2测定B3测定C化合物 IC50pA2剂量 抑制 持续时间实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)147 5.8 5.6 3 745-10148 0.87 5.8 3 9220-30149 1.1 6.1 3 NTNT150 148.03/7.803 25＞180151 177.76/7.973 15180152 150 7.46/7.233 10140153 138.30/7.693 25＞180154 978.19/8.38NA155 867.60/7.14NA156 788.03/7.66NA157 530 -/6.22 NA158 548.23/8.143 30＞180159 217.92/7.563 10150160 647.87/7.71161 28 NA162 380 6.21/6.55NA163 420 7.42/6.75NA164 1700 NA165 410 6.90/7.18NA
试验1测定A2测定B3测定C化合物 IC50pA2剂量 抑制 持续时间实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)166 160 7.57/7.74NA167 370 7.08/7.11NA168 420 7.69/7.58NA169 150 7.78/7.583 15180170 267.08/7.773 40＞180171 287.52/7.113 0 0172 707.15/7.04NA173 907.49/6.92NA174 180 7.29/7.02NA175 27NA 3 0 0176 9.8 7.69/7.553 10150177 267.41/7.853 15180178 887.54/7.47NA179 310 6.67/- NA180 207.56/7.153 25180181 217.70/7.123 20180182 59NA NA183 390 NA NA184 1100 6.78/- NA
试验1测定A2测定B3测定C化合物 IC50pA2剂量 抑制 持续时间实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)185 6.5 8.82/8.533 50＞180186 388.13/7.403 25180187 770 7.46/6.95NA188 140 7.72/7.09NA189 298.64/8.23NA190 107.87/7.893 10180191 817.75/7.763 10180192 140NA193 119.27/8.873 10180194 477.64/7.35NA195 348.44/8.03NA196 317.68/8.26NA197 148.03/8.60NA198 7.6 8.76/8.643 35＞180199 108.79/8.853 60＞180200 208.42/8.773 45＞180201 178.78/8.633 10180202 128.79/8.643 65＞180203 9.2 8.43/8.363 50＞180204 169.17/8.863 75＞180205 209.14/9.153 40＞180206 5.4 8.75/8.893 30＞180207 999.04/8.60NA208 229.19/8.693 50＞180209 5.0 9.41/9.163 25＞180210 3.6 8.36/8.443 15180211 188.74/8.673 35＞180212 238.85/8.253 15180213 51NA NA214 65NA NA215 45NA NA216 5.4 8.80/9.043 50＞180
试验1测定A2测定B3测定C化合物 IC50pA2剂量 抑制 持续时间实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)217 9.4 NA 3 65＞180218 9.0 NA NA219 14NA NA220 7.0 NA 3 75120221 4.8 NA 3 25＞180222 5.0 NA NA223 147.45/7.873 20＞180224 91NA NA225 160 NA NA226 93NA NA227 897.55/7.67NA228 4.5 9.17/8.253 80＞180229 19NT 3 40＞180230 2.6 8.23/8.693 25＞180231 3.6 NT 3 75＞180232 4.4 8.59/8.893 70＞180233 848.51/8.78NT234 5.0 8.49/9.00 20-235 347.14/7.07NT236 4.9 NC 3 70＞180237 3.6 NT NT238 1.7 NT 3 15＞180239 6.8 7.88/8.013 20＞180240 120 NA NA241 6.9 8.57/8.243 40＞180242 110 7.11/6.60NA243 250 NA NA244 150 7.17/7.17NA245 986.64/7.04NA246 727.46/7.59NA247 9.4 8.26/8.413 20180
试验1测定A2测定B3测定C化合物 IC50pA2剂量 抑制 持续时间实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)248 207.68/7.503 10--249 4.4 NA 3 20＞180250 43NA 3 0 --251 25NA NA252 13NA NA253 2.6 NA NA254 72NA NA255 127.61/7.463 20＞180256 4.1 8.43/7.783 30＞180257 160 6.63/6.68NA258 350 6.84/6.84NA259 54NA NA260 220 NA NA261 18NA NA262 530 -/6.22 NA263 57NA NA264 11NA NA265 110 NA NA266 290 NA NA267 25NA 3 25＞180268 520 NA 3 0 --269 9.7 NA NA270 21NA NA271 14NC 3 20％ --272 97NC 3 70％ ＞180min.
273 9.8 8.53/8.613 25％ ＞180min.
274 139.06/8.853 35％ ＞180min.
275 6.3 9.07/-- 3 40％ ＞180min.
276 338.71/8.643 ＜20％277 190 --/6.54 NT278 308.49/8.513 50％ ＞180min.
279 270 8.06/8.25NT280 480 6.41/6.35NTNTNT
NT＝未试验NC非竞争性拮抗剂*在最高为10μM试验化合物浓度下来观察到拮抗剂活性。
1测定A血管紧张肽II结合活性2测定B体外血管平滑肌反应3测定C体内增压反应通过胃给予试验化合物，但实例#1-#2、#4-#25、#27-#29、#30-#79、#108-#109、#111、#118、和#139-#149化合物除外，它们通过十二指肠给予。
可通过先后给予各药的独立制剂，或者可通过同时给予两个药的单一制剂或各药的独立制剂来给予血管紧张肽II受体拮抗剂和醛甾酮受体拮抗剂。可通过口服途径，或通过静脉，肌肉或皮下注射来完成给药。制剂的形式可以为药团，或者水溶液或不含水的等渗灭菌注射溶液或悬浮液。可由含有一种或多种可药用载体或稀释剂，或粘合剂如明胶或羟丙基-甲基纤维素的灭菌粉剂或颗粒剂，和一种或多种润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂一起来制备这些溶液或悬浮液。
就口服给药而言，例如，药物组合物的形式可为片剂，胶囊剂，悬浮液或液体。优选地，将药物组合物制备成含特定量活性组分的单位剂量形式。该单位剂量的实例为片剂或胶囊剂。含各活性组分的量大约为1-250mg的这些制剂是有利的，优选大约含25-150mg。
对于哺乳动物来说，适宜的每日剂量可依赖于病人的状况和其它因素而改变。然而，大约0.01-30mg/kg体重，特别是大约1-15mg/kg体重的剂量是适宜的。
也可以通过注射一组合物来给予活性组分，其中，例如，在所述组合物中，可使用盐水，葡萄糖或水作为适宜的载体。各活性组分适宜的每日剂量大约为0.01-15mg/kg体重，多剂量形式的每日注射量将依赖于所治疗的疾病而变化。优选的每日剂量大约为1-10mg/kg体重。通常，优选地，所给予用于预防性治疗的化合物的每日剂量大约为0.1-15mg/kg体重。更优选的剂量大约为1-15mg/kg体重。最优选的剂量大约为1-10mg/kg体重/天，每天可以多次亚剂量形式来给予适宜的剂量。该亚剂量可以单位剂量形式给予。典型地，剂量或亚剂量可含大约1-100mg/kg活性组分/单位剂量形式。更优选的剂量量将含大约2-50mg活性组分/单位剂量。最优选的是含大约3-25mg活性组分/单位剂量的剂量形式。
在联合治疗中，醛甾酮受体拮抗剂可存在的量大约为5-400mg，并且AII拮抗剂可存在的量大约为1-800mg。它表示醛甾酮拮抗剂与AII拮抗剂的比大约为400∶1-1∶160。
在优选的联合治疗中，醛甾酮受体拮抗剂可存在的量大约为10-200mg，并且AII拮抗剂可存在的量大约为5-600mg，它表示醛甾酮拮抗剂与AII拮抗剂的比大约为40∶1-1∶60。
在更优选的联合治疗中，醛甾酮受体拮抗剂可存在的量大约为20-100mg，并且AII拮抗剂可存在的量大约为10-400mg，它代表醛甾酮拮抗剂与AII拮抗剂的比大约为10∶1-1∶20。
根据各种因素，包括病人的类型、年龄、体重、性别和临床状况、以及所使用的特定化合物来选择本发明联合治疗时治疗疾病的剂量方案，并因此该剂量方案可广泛变化。
就治疗目的而言，通常，将本发明联合治疗的活性组分与一种或多种适于给予途径的添加剂合并。如果口服给药，可将活性组分与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐，明胶、阿拉伯胶藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或装胶囊以便于给药。该胶囊或片剂可以含控稀制剂，也可以将活性组分分散在羟丙基甲基纤维素中。非肠道给药的制剂可以为水溶液形式或不含水等渗灭菌注射溶液或悬浮液。这些溶液和悬浮液可以由含有一种或多种上述用于口服给药制剂中的载体或稀释剂的来灭菌粉剂或颗粒剂制备。可以将组分溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠，和/或各种缓冲剂中。其它的添加剂和给药方式是药学领域广泛公知的。
尽管已就特定的实例描述了本发明，但并不认为这些实例的详细说明限定本发明。
权利要求
1.一种组合物，它包含治疗有效量的血管紧张肽II受体拮抗剂和治疗有效量的环氧-甾族醛甾酮受体拮抗剂，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂选自由第一部分和第二部分组成的化合物，其中所述第一部分选自式I片断Ar-Alk-LAr-L-Ar-Alk-LHet-L-Ar-Alk-LHet-L-Het-Alk-L (I)Ar-L-Het-Alk-LHet-L-Alk-L其中Ar为由一个环或两个稠合的环组成的五-或六-元碳环系统，并且所述环可以是完全不饱和的或部分或完全饱和的；其中Het为单环或双环稠合的环系统，它具有5-11个环原子，并且具有至少一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子作为环原子，并且该环系统包含不超过六个该杂原子作为环原子；其中Alk为包含1至大约5个碳原子的直链或支链烷基或亚烷基链；其中L为直接连接键或选自碳，氧和硫的二价连接基因；并且，其中所述第二部分为选自式IIa部分的单环杂环部分或者为选自式IIb部分的二环杂环部分 其中X1-X6各选自-CH＝，-CH2-，-N＝，-NH-，O，和S，其前提条件是，至少在式IIa和式IIb任一式中的X1-X6中的一个必须为杂原子，并且，其中所述式IIa或IIb的杂环部分可以通过一个键连接到具有可取代或键形成部位的式IIa或IIb杂环部分的任何环原子上。
2.权利要求1的组合物，其中，所述式IIa单环杂环部分选自噻吩基，呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、呋喃基、苯硫基、异吡咯基、3-异吡咯基、2-异咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2-dithiolyl、1，3-dithiolyl、1，2，3-oxathiolyl、噁唑基、噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、1，2，5-噁噻唑基、1，3-oxathiolyl、1，2-吡喃基、1，4-吡喃基、1，2-吡喃酮基(pyronyl)、1，4-吡喃酮基、吡啶基、哌嗪基、S-三嗪基、as-三嗪基、v-三嗪基、1，2，4-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基、1，2，6-噁嗪基、1，4-噁嗪基、o-异噁嗪基、p-异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、o-异噁嗪基、p-异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、1，3，5，2-噁二嗪基、吗啉基、氮杂_基、oxepinyl、thiepinyl和1，2，4-二氮杂_基。
3.权利要求2的组合物，其中，所述式IIb的二环杂环部分选自苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、喋啶基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、2H-氟[3，2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2，3-d][1，2]噁嗪基、1H-吡唑并[4，3，-d]噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑、环戊[b]吡喃基、4H-[1，3]oxathiolo-[5，4-b]吡咯基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基和4H-1，3-dioxolo[4，5-d]咪唑基。
4.权利要求3的组合物，其中，所述具有式I和II中所述第一和第二部分的血管紧张肽II受体拮抗剂化合物特征进一步为具有连接到所述第一和第二部分中任一部分上的酸性部分。
5.权利要求4的组合物，其中，所述酸性部分连接到式I的第一部分并且由式III定义-UnA (III)其中n为选自0-3的数，包括0和3，并且其中A为包含至少一个酸性氢原子的选择性酸基和所述酸性部分的酰胺、酯和盐衍生物；其中U为间隔基，它独立地选自一个或多个烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，芳基，芳烷基和具有一个或多个选自氧、硫和氮原子作为环原子的杂芳基。
6.权利要求5的组合物，其中，所述酸部分选自羧基部分和四唑基部分。
7.权利要求5的组合物，其中，式I和式II的任何部分可任何可取代的部位，由一个或多个取代基取代，所述取代基选自氢、(hydrido)、羟基、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、羟烷基、卤代烷基、卤素、氧、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基硫代、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、环烯基、氰基、氰基氨基、硝基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基、巯基、巯基羰基、烷基硫基、芳基硫基、烷基硫代羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳烷基亚磺酰基、芳烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、具有一个或多个选自氧、硫和氮原子作为环原子的杂芳基，和氨基及下式酰氨基 和 其中W为氧原子或硫原子；其中R1-R5各独立地选自氢(hydrido)、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、YR6和 其中Y选自氧原子和硫原子并且R6选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基和芳基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各独立地选自氢、烷基、环烷基、氰基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳烷基和芳基，并且其中各个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8进一步独立地选自氨基和下式酰氨基 和 其中W为氧原子或硫原子；其中R9、R10、R11、R12、R13和R14各独立地选自氢、烷基、环烷基、氰基、羟基烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳烷基和芳基，并且其中各R2和R3一起以及各R4和R5一起可形成具有5-7个环原子的杂环基，其中所述环原子包括所述氨基或酰氨基的氮原子，并且所述杂环基可进一步包含一个或多个选自氧、氮和硫杂原子作为环原子并且杂环基可以是饱和的或部分不饱和的；其中各R2和R3一起以及各R4和R5一起可形成具有5个环原子的芳族杂环基，所述环原子包括所述氨基和酰氨基的氮原子并且该芳族杂环基可进一步包含一个或多个选自氧、氮和硫原子作为环原子，或其互变异构体或其可药用盐。
8.权利要求1-7中任一项的组合物在制备用于治疗复杂心血管疾病的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中，所述环氧-甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂选自含环氧的化合物。
10.权利要求9的用途，其中，所述含环氧化合物具有稠合在20-螺噁烷化合物上的甾族核，“C”环上的环氧部分。
11.权利要求10的用途，其中，所述20-螺噁烷化合物的特点是存在9α，11α-取代的环氧部分。
12.权利要求9的用途，其中，所述含环氧化合物选自孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-环氧-17-羟基-3-氧代、γ-内酯、甲基酯、(7α，11α，17α)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-二甲基酯、(7α，11α，17α)-；3′H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸、9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-、γ-内酯、(6β，7β，11β，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-、7-(1-甲基乙基)酯、一钾盐、(7α，11α，17α)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-、7-甲基酯、一钾盐、(7α，11α，17α)-；3′H-环丙[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-羧酸、9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-、γ-内酯、(6α，7α，11α)-；3H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸、9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-、甲基酯、(6α，7α，11α，17α)-；3H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸、9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-、一钾盐、(6α，7α，11α，17α)-；3H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸、9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-、γ-内酯、(6α，7α，11α，17α)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-、γ-内酯、乙基酯、(7α，11α，17α)-；和孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-、γ-内酯、1-甲基乙酯(7α，11α，17α)-。
13.权利要求8的用途，其中，所述血管紧张肽II受体拮抗剂为5-[2-[5-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-2-吡啶基]苯基-1H-四唑或其可药用盐并且所述环氧-甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂为9α，11α-环氧-7α-甲氧基羰基-20-螺-4-烯-3，21-二酮或其可药用盐。
14.权利要求13的用途，其特点进一步为，在所述组合物中存在的所述血管紧张肽II受体拮抗剂与所述环氧-甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂的重量比大约为1∶1-20∶1。
15.权利要求14的用途，其中，所述重量比大约为5∶1-15∶1。
16.权利要求15的用途，其中，所述重量比大约为10∶1。
17.权利要求8的用途，其中，所述血管紧张肽II受体拮抗剂选自醋酸沙拉新，双氢克尿噻、CGP-63170、EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、缬沙坦、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、康得沙坦、CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、氯沙坦钾、E-4177、EMD-73495、依普沙坦、HN-65021、伊贝沙坦、L-159282、ME-3221、SL-91.0102、他索沙坦、替米沙坦、UP-296-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、PD-123177、A-81988、BMS-18056、CGP-38560A、CGP-48369、DA-2079、DE-3489、OUP-167、EXP-063、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、伊索替林、KRI-1177、L-158809、L-158978、L-159874、LR-13087、LY-285434、LY-302289、LY-315995、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、沙普沙坦、肌丙抗增压素、沙美辛、WK-1360、X-6803、ZD-6888、ZD-7155、ZD 8731、BIBS39、CI-996、DMP-811、Dup-532、EXP-929、L-163017、LY-301875、XH-148、XR-510、走拉沙坦和PD-123319。
18.权利要求17的用途，其中，所述血管紧张肽II受体拮抗剂选自醋酸沙拉新，双氢克尿噻、CGP-63170、EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、缬沙坦、A-81282、BJBR-363、BIBS-222、BMS-184698、康得沙坦、CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-16117、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492，2K、YM-31472、氯沙坦钾、E-4177、EMD-73495、依普沙坦、HN-65021、伊贝沙坦、L-159282、ME-3221、SL-91.0102、他索沙坦、替米沙坦、UP-269-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689，L-162234，L-162441、L-163007和PD-123177。
19.权利要求8-18中任一项的用途，其中所述疾病为高血压。
20.权利要求8-18中任一项的用途，其中所述疾病为充血性心衰。
全文摘要
本发明描述的是包含治疗有效量的环氧－甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂和治疗有效量的血管紧张肽II受体拮抗剂的联合治疗，用于治疗循环疾病，包括心血管疾病如高血压、充血性心衰，肝硬变和腹水。优选的血管紧张肽II受体拮抗剂为功效和生物利用度高的那些化合物并且其特点为具有连接到二苯基甲基或吡啶基/苯基甲基部分上的咪唑和三唑部分。优选的环氧－甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂为20－螺噁烷甾族化合物，其特点为存在9α，11α－取代的环氧部分。优选的联合治疗包括血管紧张肽II受体拮抗剂5－[2－[5－[(3，5－二]基－1H－1，2，4－三唑－1－基)甲基]－2－吡啶基]苯基－1H－四唑和醛甾酮受体拮抗剂epoxymexrenone。
文档编号C07D241/04GK1522701SQ20041000279
公开日2004年8月25日 申请日期1996年6月5日 优先权日1995年6月7日
发明者J·C·阿勒桑德尔, J·R·舒, R·J·高尔茨斯基, J C 阿勒桑德尔, 舒, 高尔茨斯基 申请人:G.D.瑟尔公司