专利名称：氨基葡萄糖双氯芬酸衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种衍生物的合成方法，特别是一种氨基葡萄糖双氯芬酸衍生物的合成方法。
背景技术：
双氯芬酸钠属于非甾体镇痛抗炎药，临床上比较多的应用治疗骨关节病，其特点是显效快，但由于它对胃肠有明显的副作用，因而临床应用受到了很大的限制。氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖，是软骨基质和滑液中聚氨基葡萄糖的成份。外源性的氨基葡萄糖可以刺激软骨细胞合成蛋白多糖，补充软骨基质的丢失成份，并可抑制基质金属蛋白酶的表达，从而促进软骨的修复。临床试验结果显示氨基葡萄糖不仅对骨关节炎具有症状改善作用，而且还具有病情控制作用，是目前世界确认的预防治疗骨关节炎的首选药物。2003年，我国已批准山西中远威药业有限公司，生产氨基葡萄糖盐酸盐(国药准字第20020306号)上市，药名“葡立胶囊”。
发明内容
本发明的目的就是提供一种双氯芬酸与氨基葡萄糖进行键联，得到一种既能降低双氯芬酸钠的毒副作用，又具有双氯芬酸钠和氨基葡萄糖二者药效相加或相乘作用的新的前药化合物。
本发明可由如下方式来实现将双氯芬酸钠转化成双氯芬酸；氨基葡萄糖盐酸盐(1)与苯甲醛缩合成希夫碱化合物(2)；将糖环上的氨基保护起来，乙酰化得全乙酰化氨基葡萄糖希夫碱(3)；将糖环上羟基保护后，脱去苯甲醛，得到全乙酰化氨基葡萄糖盐酸盐(4)，脱掉盐酸，得中间体1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(5)；其发明点在于①将1～500克1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(5)和1～500克双氯芬酸加入200～10000毫升二氯甲烷中，0～40℃下搅拌，加入1～100克N，N’-二环己基碳二亚胺，当白色沉淀析出时，再搅拌1～36小时，滤出沉淀，滤液浓缩，得白色固形物；②用硅胶柱层析，洗脱剂为三氯甲烷-甲醇体积比10～1500∶1，得到白色固体2-[1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基]-双氯芬酸(6)；③取1～500克2-[1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基]-双氯芬酸(6)加入50～20000毫升甲醇中，在0～40℃下，加入甲醇钠0.05～5克，反应1～24小时；④加入阳离子树脂，调PH＝7，滤去树脂，滤液浓缩后，硅胶柱层析，洗脱剂为三氯甲烷-甲醇体积比10～1500∶1，真空浓缩、干燥，得到白色固体2-[2-去氧-2-氨基-葡萄糖基]-双氯芬酸。
本发明选择双氯芬酸与氨基葡萄糖键联时，考虑到双氯芬酸分子中具有双官能团，采用酰氯法，会有很多副反应发生，故选用N，N’-二环己基碳二亚胺为活化脱水剂，二氯甲烷为溶剂，二者在一定温度下键合，得到化合物2-〔2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基〕-双氯芬酸(7)。经核磁共振1HNMR、13CNMR和质谱MS测定，确证了2-〔2去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基〕-双氯芬酸是一种新的前药化合物。
本发明合成过程如下
具体实施例方式
下面结合实施例，对本发明作进一步的描述。
实施例一反应瓶中加入31.9克双氯芬酸钠和120毫升蒸馏水，加热搅拌使其溶解，将1摩尔盐酸搅拌下缓慢加入上述溶液中，有白色固体析出，继续搅拌10分钟，冷却至室温，抽滤、滤饼用水洗涤到PH＝6，抽净，常规干燥，得双氯芬酸；取10克氨基葡萄糖盐酸盐(1)，在0℃下，加到含有1.84克氢氧化钠的47毫升水溶液中，搅拌下，缓缓加入苯甲醛5.4毫升，析出白色固体时，继续搅拌1小时，于0℃下放置12小时，过滤，依次用水、乙醚-乙醇体积比1∶1混合溶剂洗涤，干燥得希夫碱化合物(2)；取11.9克希夫碱化合物(2)加到70毫升吡啶中，于0℃下搅拌，缓慢加入乙酸酐42毫升，升温35-40℃，保温6小时，将反应物倒入冰水中，有白色固体析出，搅拌1小时，过滤，依次用水、石油醚洗涤，干燥得白色固体物全乙酰化氨基葡萄希夫碱(3)；取4.4克全乙酰化氨基葡萄希夫碱(3)加到100毫升的丙酮中，室温下搅拌，缓缓加入含0.84毫升盐酸的5毫升甲醇溶液中，析出白色固体，反应1小时，加入乙醚停止反应，冷却至0℃，保温1小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥得全乙酰化氨基葡萄糖盐酸盐(4)；取3.9克全乙酰化氨基葡萄糖盐酸盐(4)溶解在20毫升水中，加入醋酸钠1.64克，常温下搅拌1小时，折出白色固体，氯仿萃取，萃取液减压蒸馏，得白色固体，用乙醚洗涤，干燥得1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(5)。
取1克1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(5)和1克双氯芬酸置于干燥的圆底烧瓶中，加入200亳升二氯甲烷，0℃下搅拌，加入1克N，N’-二环己基碳二亚胺，当白色沉淀析出时，搅拌1小时，滤出沉淀，滤液浓缩，得白色固形物；用硅胶柱层析，洗脱剂为三氯甲烷-甲醇体积比10∶1，减压浓缩、干燥，得到2-[1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基]-双氯芬酸(6)；取1克2-[1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基]-双氯芬酸(6)加入50毫升甲醇中，在0℃下，加入50毫克甲醇钠，反应1小时；加入阳离子树脂，调PH＝7，滤去树脂，滤液浓缩后，硅胶柱层析，洗脱剂为三氯甲烷-甲醇体积比10∶1，真空浓缩、干燥，得到2-[2-去氧-2-氨基-葡萄糖基]-双氯芬酸。
经核磁共振1HNMR、13CNMR和质谱MS测定，确证了所得化合物2-[2-去氧-2-氨基-葡萄糖基]-双氯芬酸是一种新的前药化合物。
实施例二从双氯芬酸钠转化成双氯芬酸，到得中间体1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(5)与实施例一相同，不再叙述。
取50克1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(5)和50克双氯芬酸置于干燥的圆底烧瓶中，加入10000毫升二氯甲烷，40℃下搅拌，加入100克N，N’-二环己基碳二亚胺，当白色沉淀析出时，搅拌36小时，滤出沉淀，滤液浓缩，得白色固形物；用硅胶柱层析，洗脱剂为三氯甲烷-甲醇体积比1500∶1，得到2-[1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基]-双氯芬酸(6)；取50克2-[1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基]-双氯芬酸(6)加入20000毫升甲醇中，在40℃下，加入5克甲醇钠，反应24小时；加入阳离子树脂，调PH＝7，滤去树脂，滤液浓缩后，硅胶柱层析，洗脱剂为三氯甲烷-甲醇体积比1500∶1，真空浓缩得到2-[2-去氧-2-氨基-葡萄糖基]]双氯芬酸。
经核磁共振1HNMR、13CNMR和质谱MS测定，确证了所得化合物2-[2-去氧-2-氨基-葡萄糖基]-双氯芬酸是一种新的前药化合物。
权利要求
1.一种氨基葡萄糖双氯芬酸衍生物的合成方法，将双氯芬酸钠转化成双氯芬酸；氨基葡萄糖盐酸盐(1)与苯甲醛缩合成希夫碱化合物(2)；将糖环上的氨基保护起来，乙酰化得全乙酰化氨基葡萄糖希夫碱(3)；将糖环上羟基保护后，脱去苯甲醛，得到全乙酰化氨基葡萄糖盐酸盐(4)，脱掉盐酸，得中间体1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(5)；其特征在于①将1～500克1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(5)和1～500克双氯芬酸加入200～10000毫升二氯甲烷中，0～40℃下搅拌，加入1～100克N，N’-二环己基碳二亚胺，当白色沉淀析出时，搅拌1～36小时，滤出沉淀，滤液浓缩，得白色固形物；②用硅胶柱层析，洗脱剂为三氯甲烷—甲醇体积比10～1500∶1，得到2-[1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基]-双氯芬酸(6)；③取1～500克2-[1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基]-双氯芬酸(6)加入50～20000毫升甲醇中，在0～40℃下，加入甲醇钠0.05～5克，反应1～24小时；④加入阳离子树脂，调PH＝7，滤去树脂，滤液浓缩后，硅胶柱层析，洗脱剂为三氯甲烷—甲醇体积比10～1500∶1，真空浓缩、干燥，得到2-[2-去氧-2-氨基-葡萄糖基]-双氯芬酸。
全文摘要
本发明涉及一种氨基葡萄糖双氯芬酸衍生物的合成方法，用化学方法，将氨基葡萄糖双与氯芬酸进行键合，合成出在药性上具有相加或相乘作用的一个新的前药化合物。本发明是以氨基葡萄糖盐酸盐为原料，制成中间体1，3，4，6－四－O－乙酰基－2－去氧－2－氨基－β－D－葡萄糖，与双氯芬酸在N，N’－二环己基碳二亚胺活化脱水作用下，形成酰胺键得化合物2－[1，3，4，6－四－O－乙酰基－2－去氧－2－氨基－β－D－葡萄糖基]－双氯芬酸。在甲醇钠作用下脱掉乙酰基，得到化合物2－[2－去氧－2－氨基－β－D－葡萄糖基]－双氯芬酸。通过
文档编号C07H15/18GK1660869SQ20041007735
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月8日 优先权日2004年12月8日
发明者张红, 曲淑媛, 王成祥, 宋化灿 申请人:梅县梅雁螺旋藻养殖有限公司