螺-杂环苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃和二氢喹啉类化合物的制作方法

专利名称：螺-杂环苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃和二氢喹啉类化合物的制作方法
螺-杂环苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃和二氢喹啉类化合物 相关申请交叉参考本申请按照35 U.S.C. gll9(e)项规定，要求2005年2月25 曰提交的美国临时申请序号60/656,748和也于2005年2月25曰提 交的序号60/656，711的^又益，该两申请通过引用整体结合到本文中。
背景信息本发明涉及某些如下所示式I的新螺-杂环苯并二氢吡喃、 二氢苯并p塞喃和二氢喹啉衍生物、含它们的药物制剂、它们的治疗 药物用途和它们的合成。它们可用作脂氧合酶抑制剂治疗药物的用 途包括但不限于预防或治疗涉及癌细胞凋亡的疾病；涉及j氐氧症或 缺氧症的疾病；涉及炎症的疾病；气道疾病；和涉及自身免疫系统 的疾病。具有苯并二氢吡喃部分的化合物作为脂氧合酶抑制剂的用 途在例如美国专利5,059,609;美国专利4,950,684;美国专利 5,015,661;美国专利4,780,469;美国专利5,591,772;美国专利 5,925，673;美国专利5,250,547;美国专利5,393，775;美国专利 4,814,346;美国专利5,939,452;美国专利6,051，601;美国专利 6,117,874;和美国专利6,133,286中公开。花生四烯酸是存在于细胞膜内的必需脂肪酸，它可通过磷 脂酶作用由磷脂释放。释放的花生四烯酸通过3种主要的酶途径即 脂氧合酶途径代谢形成物质，例如与炎性反应有关的前列腺素和与 血栓形成有关的血栓烷，或引起过敏反应的白三烯。脂氧合酶是不含血红素铁的酶，该酶催化氧化多不饱和脂 肪酸及其酯。起初按照它们的底物将分子氧插入花生四烯酸的5、 12
和15位碳的特异性，将它们分类，但最近使用系谱分类法。该分类
法将哺乳动物酶分为4个主要的亚型5-脂氧合酶、12/15-脂氧合酶、 血小板12-脂氧合酶和表皮型脂氧合酶。12/15脂氧合酶家族包括具 有高度序列同源性的两个亚族，即网状细胞15-脂氧合酶(在兔和人中 发现)和白细胞12-脂氧合酶(在小鼠、猪、大鼠和兔中发现)。该类型 的脂氧合酶与网状细胞15-脂氧合酶和白细胞12-脂氧合酶的同源性 比与血小板12-脂氧合酶的同源性更多。据认为，12/15-脂氧合酶的氧化代谢物或15-脂氧合酶级 联涉及增强凝血酶诱导的血小板激活(Setty等，(1992), 2765-2773);涉及各种癌症的j^(Kelavkar等，Cw r. (7ra/. Vol. 3 no. 3 (2002): pp. 207-214)和相关的病理学(Tisdale等,Sc/e膨Vol. 289 no. 5488 (2000) pp. 2293-4)。还证实，用15-脂氧合酶抑制剂处理，可抑 制高脂肪伺料祠养的兔动脉粥样化形成(Bocan等，A/ em c/erows, Vol. 136 (1998) pp. 203-16)。不断有证据表明，通过诱导将LDL氧化
为其致动脉粥样化形式，某些脂氧合酶涉及动脉粥样硬化发病和加 速机制(Sparrow, C. P.等，丄丄—c/尺仏Vol. 29 (1988) pp.745-753和 Steinberg, D., Wew丄Mec/. Vol. 320(1989) pp. 915-924)。还有寺艮道 称，12-脂氧合酶在介导血管紧张素II诱导的血管和肾上腺作用中起 作用(Natarajan, R.等,5油c自/ogy Vol. 131 (1992) pp. 1174-1180)。 近来研究(幻ein, R.等，Scze"ce Vol. 303 no. 5655 (2004) 329-332)还证实 了 15-脂氧合酶在调节骨密度中的作用。 5-脂氧合酶将花生四烯酸转化为5_过氧雍基二十碳四烯 酸(5-HPETE)。这是生成5-雍基二十碳四烯酸(5-HETE)和重要的一类 介质白三烯的代谢途径的笫一步。白三烯在某些疾病病理学中的作 用证据在例如Cloud等，丄爿〃e,gv C/,:". /mww"o/., Vol. 79 (1987) pp. 256 (哮喘)；Turnbull等，乙a"cef II， (1977) pp. 526-9 (慢性支气管炎)； Cromwell等，丄a"cd II, (1981) pp. 164-5 (嚢性纤维变性)；Davidson等， /.尸/ "rm. P/2wwac0/. Vol. 34 no. 61 (982)卯.410 (类风湿性关节炎)；
Rae等，Vol. 2 no. 8308 (1982) pp. 1122-4; Cook等， /. 尸/wm2ac0/. 77zer.， 235, (1985)卯.470-474 (心血管疾病)；Tsuji等， 万/0c/2em. i^G^maco/. Vol. 55 no, 3: (1998); pp. 297-304 (皮炎例如4艮屑 病)中有描述。在2005年10月13日提交的共同拥有的题为治疗糖尿病 的方法的美国专利申请序号11/251,423中，还表明与选择性5-脂氧 合酶、15-脂氧合酶和12/15-脂氧合酶抑制剂相比，5-脂氧合酶和12/15-脂氧合酶双重抑制剂或5-脂氧合酶和15-脂氧合酶双重抑制剂在预防 性治疗易感糖尿病的患者中效果更好，能够改善动物糖尿病^^莫型中 葡萄糖控制，且证明显著降低基础血清葡萄糖水平，该申请通过引 用整体结合到本文中。本发明组合物、制剂和方法尤其适用于预防和/或治疗至 少部分由一种或多种脂氧合酶，例如5-脂氧合酶和/或12/"-脂氧合 酶介导的疾病或病症。
发明概述本发明涉及某些新的式I衍生物，它们可用于制备药用组
合物，该药用组合物用于治疗由脂氧合酶介导的病症。在第一个方面，本发明涉及式I代表的化合物或其单一立 体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 8</formula>
其中，
X为O、 S(0)。-2或NR; R1、 113和114独立选自氢、烷基、环烷基、卣素、硝基、氰基、 氨基、氨基磺酰基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基和氨基羰基；!^选自羟基、氨基、氨基羰基、烷氧基、-O-烯基、-O-酰基、-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-COORa; -O-C(O)-亚烷基-氨基；-O-C(O)-亚烷基-杂环基；-O-葡糖苷；-O-磷酰基、-O-亚烷基-磷酰基； -O-C(O)-AA，其中AA是氨基酸或二-、三-或四-肽；R5和R6独立选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷基羰基、 氨基、酰氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、硫烷基、硝基、氰基、卣素、-服<101^和-皿11-皿1511<:;或与它们连接的碳原子一起形成CO、 C=NORa、 ON-NRbRe、任 选取代的(CVC8)环烷基环、任选取代的氮杂环丁烷环或任选取代的氧 杂环丁烷环；R7和R8独立选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷基羰基、 氨基、酰氨基、氨基磺酰基、磺耽基氨基、硫烷基、硝基、氰基、 卣素、-^^01^和-服<1-服1^(:;或与它们连接的碳原子一起形成CO、 C=NORa、 C=N-NRbR°、任 选取代的(CVC8)环烷基环、任选取代的氮杂环丁烷环或任选取代的氧 杂环丁烷环；R9和R10独立选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷基羰基、 氨基、酰氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、硫烷基、硝基、氰基、 卤素、-服(101^和-顺(1-顺111<:;或与它们连接的碳原子一起形成CO、 C=NORa、 C:N-NRbRe、任 选取代的(CVC8)环烷基环、任选取代的氮杂环丁烷环或任选取代的氧 杂环丁烷环；
R选自氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；Ra选自氢、烷基、环烷基、烯基、酰基、杂环基和芳基；Rb和RC独立选自氢、烷基、环烷基、烯基、酰基、氨基羰基、杂环基 和芳基；或与它们连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和3元-8 元环，该环中任选插入1-3个N、 O或S原子； Rd为氢或烷基；和 条件是-CR5R6、 -CR7R8和-CR91^中至少一个是任选取代的氮杂环丁烷 环或任选取代的氧杂环丁烷环。
在一个实施方案中，f为羟基，在另一个实施方案中，R2 为羟基，且R1、 R 和R"皮此独立为氢、卤素或烷基。在又另一个实 施方案中，W为羟基，R1、 R"和R"皮此独立为氢、自素或烷基，且 CR7R8为任选取^^的氮杂环丁烷环或任选取f^的氧杂环丁烷。在另一 个实施方案中，W为羟基，R1、 RS和R"彼此独立为氢、卣素或烷基， 且CR9R1Q为任选取代的氮杂环丁烷环；或任选取代的氧杂环丁烷。 在另一个实施方案中，R"为羟基，R1、 113和114彼此独立为氢、卤素 或烷基，且CR5R6为任选取代的氮杂环丁烷环；或任选取代的氧杂 环丁烷环。在一个实施方案中，RS和RS均为氢。
在某些实施方案中，Rs为羟基、-服(101^或-服(1-服1311(;。
在一个实施方案中，X为O或S。在另一个实施方案中， X为NR， R"为雍基，Rs为烷基，且R1、 W和R"皮此独立为氢或烷 基，且在特定的实施方案中，R为被以下基团取代的烷基酰氨基、 磺酰基氨基或氨基磺酰基，在另一个实施方案中，R为-(<^12)2_6-NRdS(OV芳基、-(CH2)2.6-S(0)2NRd-芳基；-(012)2.6服(10:0)-芳基或-(CH2)2.6-C(0)NRd-芳基；例如烷基苯磺酰氨基乙基或烷基苯磺酰氨基 丙基。
可期望在实施方案中，当RS选自烷氧基、-O-烯基、-O-酰 基、-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-COORa; -O-C(O)-亚烷基-氨 基；-O-C(O)-亚烷基-杂环基；-O-葡糖苷；-O-磷酰基、-O-亚烷基-磷 酰基；-O-C(O)-AA,其中AA为氨基酸或二-、三-或四-肽时，则该 化合物在体内可水解形成活性羟基。
在另一个方面，本发明涉及药用组合物，该组合物含有与 至少一种药学上可接受的赋形剂混合的治疗有效量的式I化合物，或 其药学上可接受的盐。在某些实例中，此类药用组合物含有式I化合 物和药学上可接受的赋形剂；且化合物选自示例性化合物及其立体 异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明涉及抑制脂氧合酶的方法，该方法 包括使细胞与有效量的式I化合物接触。
在一个实施方案中，化合物抑制选自以下的一种或多种脂 氧合酶5-脂氧合酶、15-脂氧合酶、12/15_脂氧合酶及其组合。在某 些实施方案中，化合物抑制5-脂氧合酶，且在其它实施方案中，化 合物抑制5-脂氧合酶和15-脂氧合酶两者或抑制5-脂氧合酶和12/15-脂氧合酶两者。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗患者的方法，所述患 者患有脂氧合酶介导的病症例如但不限于癌细胞凋亡，这些癌包括 前列腺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌或食管癌和气道癌； 涉及低氧症或缺氧症的疾病，包括动脉粥样^更化、心肌4更塞、心血 管疾病、心力衰竭(包括慢性和充血性心力衰竭)、脑缺血、视网膜缺 血、心肌击夫血、术后i人知功能障碍和其它局部缺血；涉及炎症的疾 病，包括糖尿病、动脉炎症、炎性肠病、节段性回肠炎、肾病、经 前期综合征、嗜喘、过敏性鼻炎、痛风、心肺炎、类风湿性关节炎、 骨关节炎、肌肉疲劳；和皮肤炎性疾病，包括痤疮、皮炎和4艮屑病；
气道疾病，包括哮喘、慢性支气管炎、人气道癌、粘液分泌过多、慢性阻塞性肺病(COPD)、化疗或其它药物引起的肺纤维化、特发性 肺纤維化、嚢性纤维变性和成人呼吸窘迫综合征；涉及中枢神经系 统(CNS)障碍的疾病，包括精神病性障碍包括焦虑症和抑郁症；神经 变性和神经炎症，包括早老性痴呆、痴呆和帕金森氏病；周围神经 病，包括脊索损伤、头部损伤和外科创伤；和同种移植组织和器官 移植排斥；涉及自身免疫系统的疾病，包括银屑病、湿渗、类风湿 性关节炎和糖尿病；和涉及骨流失或骨形成的病症。在示例性实例 中，本发明涉及治疗患有脂氧合酶介导的病症的患者的方法，这些 病症为例如但不限于糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞 性肺病(COPD)、哮喘、过每文性鼻炎、节段性回肠炎和/或动脉粥样硬_化。
在某些实施方案中，组合物、治疗方法和在制备药用组合物中的用途可涉及式I化合物，例如1) 5,7,8-三甲基螺[苯并二氬吡喃-2,3'-氧杂环丁烷]-6-醇；2) 5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2,3'-氧杂环丁烷]-6-醇；3) 5,7-二乙基螺[苯并二氢吡喃_2,2'-氧杂环丁烷]-6-醇；4) 5',7'-二乙基螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并二氲吡喃-6'-醇；5) 5,7-二乙基-4-(甲氧基氨基)螺[苯并二氢吡喃-2,3'-氧杂环丁烷]-6-醇；6) 5,7-二乙基-4-(甲氧基氨基)螺[苯并二氢吡喃-2,2'-氧杂环丁烷]-6-醇；7) 5',7'-二乙基-4'-(甲氧基氨基)螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并二氢吡 喃〗-6'-醇；8) 5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，3'-氧杂环丁烷]-4，6-二醇；9) 5-乙基-7-异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，3'-氧杂环丁烷]-4，6-二醇；10) 7-异丙基-5-曱基螺[苯并二氢吡喃-2,3'-氧杂环丁烷]-4，6-二醇；11) 5,7-二乙基-6_羟基螺[苯并二氢吡喃-2,3'-氧杂环丁烷]-4-酮；12) 5/7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2,2'-氧杂环丁烷H,6-二醇；13) 5',7'-二甲基螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并二氢吡喃]-4'，6'-二醇；14) 5',7'-二乙基-6'-羟基螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并二氢吡喃]-4'-酮；15) 7'-异丙基-5'-曱基螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并二氢吡喃]-4',6'-二醇16) 5,7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-4,3'-氧杂环丁烷]-6-醇；17) 5',7'-二甲基螺[氮杂环丁烷-3，4'-苯并二氢吡喃]-6'-醇；18) 5,7-二甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-氧杂环丁烷]-6-醇；19) 5',7'-二甲基螺[氮杂环丁烷-2,4'-苯并二氢吡喃]-6'-醇；20) 5,7-二曱基螺[苯并二氢吡喃-3,3'-氧杂环丁烷]-6-醇；21) 5',7'-二甲基螺[氮杂环丁烷-3,3'-苯并二氢吡喃]-6'-醇；22) 5',7'-二曱基-l'-曱基-2',4'-二氢-l界螺[氮杂环丁烷-3，3'-喹 啉]-6'-醇；23) 5',7'-二甲基-r-曱基-2',4'-二氢-l'/f-螺[氧杂环丁烷-3,3'-喹 啉]國6'-醇；24) ^(3-(6'-轻基-5',7'-二曱基-2',4'-二氢-17/-螺[氧杂环丁烷-3,3'-喹啉]-1'-基)丙基)苯磺酰胺；25) 1(3-(6'-鞋基-5',7'-二曱基-2',4'-二氢-1'乐螺[氮杂环丁烷-3,3'-喹啉]-1'-基)丙基)苯磺酰胺；26) AK3-(6'-雍基-5',7'-二曱基國2',4'-二氢陽l'H-螺[氮杂环丁烷陽3,3'-喹啉]-1'-基)丙基)苯曱酰胺；27) ^(3-(6'-雍基-5',7'-二曱基-2',4'-二氢-1'//-螺[氧杂环丁烷-3,3 '-唾啉]-1 '-基)丙基)苯甲酰胺；28) ,(3-(6'-雍基-5',7'-二甲基-2',3'-二氢-1'//-螺[氧杂环丁烷-3,4'-壹啉]-1'-基)丙基)苯磺酰胺；和
29) 1(3-(6'-羟基-5',7'-二曱基-2',3'-二氢-1'//-螺[氮杂环丁烷-3,4'-喹啉]-1'-基)丙基)苯磺酰胺。
本发明的另一方面是制备式I化合物的方法，且在"发明 详述"中阐述。发明详述定义
在本说明书中使用的以下词语和短语通常将具有下述含 义，除非在使用它们的上下文内容中另外说明。
术语"任选的"或"任选"表示随后所述事件或情况可能 出现或可能不出现，且该表述包括所述事件或情况出现的例子和它 不出现的例子。
本领域技术人员可以理解，关于含有一个或多个取代基的 任何基团，此类基团将不引入空间上不可行和/或物理上不可行的任 <可取代或耳^代方式。
术语"酰基"是指基团-C(O)-H、 -C(O)-(烷基)、-C(O)-(环 烷基)、-C(O)-(烯基)、-C(O)-(环烯基)、-C(O)-(芳基)和-C(O)-(杂环基)。
术语"酰氧基"是指-O-酰基部分，包括例如-O-C(O)-烷基。
术语"烯基，，是指单价支链或非支链的不饱和或多不饱和 烃链，具有约2-20个碳原子，例如2-10个碳原子。该术语通过例如 以下基团举例说明乙烯基、丁_2-烯基、3-曱基-丁-2-烯基(又称为"异 戊烯基(prenyl)")、辛-2,6-二烯基、3，7-二甲基-辛-2,6-二烯基(又称为 "香叶草基")等。该术语还包括取代的烯基，且是指其中1个或多 个例如1-3个氢原子被取代基置换的烯基，该取代基独立选自=0、 =S、酰基、酰氧基、烷氧基、氨基(其中氨基可以为环胺)、芳基、杂 环基、羧基、羰基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、囟素、羟基、 硝基、氨磺酰基(-S02NH2)、硫烷基、亚磺酰基(-S(O)H)、磺酰基(-S02H)
和磺酸基(-S020H)。烯基的任选取代基之一可以为杂环基，例如2-喹啉基-2-乙烯基。
术语"亚烯基，，是指由以上定义的单价蹄基衍生的二价基团。
术语"烷氧基"是指以下基团-O-烷基、-O-烯基、-O-环烷基、-O-环烯基和-O-炔基。为-O-烷基的烷氧基包括例如甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、 正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。术语"烷氧基"还包括 取代的烷氧基，并是指基团-O-(取代的烷基)、-O-(取代的烯基)、-O-(取 代的环烷基)、-O-(取代的环烯基)、-O-(取代的炔基)和-O-(任选取代 的亚烷基)-烷氧基。
术语"烷基"是指具有约1-20个碳原子的单价支链或非 支链饱和烃链。术语"烷基"还表示只由碳和氢原子组成的直链或 支链烃基和饱和环烃基的组合。该术语通过例如以下基团说明曱 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、正癸基、 十四烷基等。术语"烷基"还包括取代的烷基，并是指其中1个或 多个例如1-5个氢原子被取代基置换的烷基，所述取代基独立选自'. =0、 =S、酰基、酰氧基、烷氧基、烷氧基氨基、鞋基氨基、氨基(其 中氨基可以为环胺)、芳基、杂环基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、 酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卣素、羟基、硝基、磺酰基氨基、 氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸基。烷基的任选取 代基之一可以是羟基或氨基，通过以下基团举例说明羟基烷基， 例如2-羟基乙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基等；二羟基 烷基(二醇)，例如2,3-二羟基丙基、3,4-二羟基丁基、2,4-二羟基丁基 和称为聚乙二醇、聚丙二醇和聚丁二醇等的那些化合物；或通过例 如以下基团举例说明的氨基烷基氨基曱基、二曱基氨基曱基、二 乙基氨基曱基、乙基氨基曱基、哌啶基曱基、吗啉基甲基等。烷基 的另一个取代基可以为卣素例如三氟甲基。另一个取代基可以为羟 基氨基或烷氧基氨基，通过例如以下基团举例说明羟基氨基曱基、 曱氧基氨基曱基或乙氧基氨基曱基。另 一个取代基可以为硫烷基，通过例如(2-曱硫基乙酸)(2-methylthioacetate)曱酯说明。另 一个取代 基可以为芳基或杂环基，通过以下基团说明苯曱酸甲酯、丙基异 二氢吲哚-l,3-二酮、喹啉-曱基或2-喹啉基-2-乙基。另一个取代基可 以是酰氨基、氨基磺酰基或磺酰基氨基，通过以下基团说明4-丙基 苯磺酰胺-2-乙基；4-甲基苯-磺酰胺-2-乙基、4-丙基苯磺酰胺-3-丙基； 4-曱基苯磺酰胺-3-丙基或曱基-N-曱基乙酰胺。另 一个取代基可以为 氨基羰基氧基(-OC(0)氨基)，例如-0C(0)NH2或-OC(O)-取代的氨基。
术语"亚烷基"是指二价烷基，其中烷基定义同上。
术语"炔基"是指单价支链或非支链不饱和或多不饱和烃 链，具有约2-20个碳原子，例如2-10个碳原子，且含有至少一个三 键，优选l-3个。该术语还包括取代的炔基，并是指其中l个或多个 氢原子被取代基置换的炔基，该取代基独立选自酰基、酰氧基、 烷氧基、氨基(其中氨基可以为环胺)、芳基、杂环基、羧基、羰基、 酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卣素、羟基、硝基、氨磺酰基、 硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸基。
术语"氨基"是指基团-NH2和取代的胺，例如-NHRX或-NR^Rx，其中各Rx独立选自烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、 芳基、杂环基、酰基、任选取代的烷氧基、羧基和烷氧基羰基；和 其中-NR^Tlx也可以为々包和或不々包和的环胺，4壬选插入一个或多个例 如1-3个另夕卜选自N、 O或S的原子，和任选被选自以下的取代基取 代=0、 =S、烷基、羟基、酰氧基、卣基、氰基、硝基、硫烷基、 烷氧基和苯基。该术语通过例如以下基团举例说明氨基、环丙基
氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、己氨基。术语"环胺，，或"环氨 基"由吗啉基举例说明。术语"烷氧基氨基"是指其中至少一个Rx 为烷氧基的实施方案。术语"羟基氨基"是指其中至少一个Rx为羟 基的实施方案。
"氨基酸"是指任何天然存在的氨基酸和合成类似物(例 如天然存在的氨基酸的D-立体异构体，例如D-苏氨酸)及其衍生物。 ot-氨基酸含有与氨基、羧基、氢原子键合的碳原子和称为"侧链"的 独特基团。天然存在的氨基酸的侧链在本领域中众所周知，包括例 如氢(例如甘氨酸中)、烷基(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨 酸、脯氨酸中)、取代的烷基(例如苏氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、半胱氨 酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)、 芳基烷基或芳烷基(例如苯丙氨酸和色氨酸中)、取代的芳基烷基(例 如酪氨酸中)和杂芳基烷基(例如组氨酸中)。术语"天然存在的氨基 酸"是指这些氨基酸。
本领域中还已知非天然氨基酸,在例如Williams(ed.), 5^"f/jew's o/Op"ca〃y.a/p/2a.-^4wz'"o ac/cfe, Pergamon Press (1989); Evans等，J.爿mw.C/ ew. Soc, 112: 4011-4030 (1990); Pu等，J. C7^肌，56: 1280-1283 (1991); Williams等，丄C&附.Soc, 113: 9276-9286 (1991)中描述；所有文献通过引用结合到本文中。
术语"肽"是指含有两个或多个氨基酸的任何各种天然或 合成化合物，这些氨基酸通过一个氨基酸的羧基与另一个氨基酸的 氨基连接。"二肽，，是指含2个氨基酸的肽。"三肽"是指含3个 氨基酸的肽。"四肽"是指含4个氨基酸的肽。
术语"芳族，，是指具有共轭不饱和(4n+2)兀电子系统的环 或多环部分(其中n是正整数)，有时称为离域兀电子系统。
术语"芳基"是指6-20个碳原子的芳环烃基，该芳环烃 基具有单环(例如苯基)或多个缩合(稠合)环(例如萘基或蒽基)。芳基包括苯基、萘基等。术语"芳基"还包括取代的芳环，并是指以上 定义的芳基，除非通过芳基取代基的定义另外限定，它可被一个或多个例如1-5个取代基取代，所述取代基独立选自幾基、酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷基、炔基、氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、 羧基、烷氧基羰基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卣素、杂环 基、杂环氧基、硝基、璜酰基氨基、氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰 基、磺酰基和磺酸基。
术语"芳氧基"是指基团-O-芳基。
术语"芳烷基"是指基团-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳 基定义同本文。
术语"羰基"是指二价基团"O0"，它也可描述为"-C(O)-"。 该部分又称为"酮基"。[(X)43]术语"烷基羰基，，是指以下基团:-C(O)-(烷基)、-C(O)-(环 烷基)、-C(O)-(烯基)和-C(O)-(炔基)。
术语"烷氧基羰基，，是指以下基团:-C(O)O-(烷基)、-C(O)O-(环烷基)、-C(O)O-(烯基)和-C(O)O-(炔基)。这些部分又可称 为酯基。
术语"氨基磺酰基"是指基团-S(OV(氨基)。术语"磺酰基氨基，，是指基团-(氨基)-s(o)2-Ry,其中Ry为烷基、环烷基、烯基、 芳基或杂环基。
术语"氨基羰基"是指基团-C(O)-(氨基)，术语"羰基 (cabonyl)氨基"是指基团-氨基-C(O)-Ry,其中Ry为烷基、环烷基、烯基、芳基或杂环基，术语氨基同本文中所述。
术语"羧基"是指"-C(O)OH"部分，它也可描述为"-COOH"。 还包括-COOH的盐。
术语"环烷基"是指含有约3-12个碳原子的非芳环烃基，这些非芳环烃基具有单环或多个缩合环或桥环。此类环烷基包括例 如单环结构例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；或多环结构 例如金刚烷基等。术语"环烷基"还包括螺系统，其中环烷基环与 另一个环共有碳环原子。术语"环烷基"还包括取代的环烷基环， 并是指被一个或多个例如1-5个取代基取代的环烷基，所述取代基独 立选自O、 =S、酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷基、炔基、氨 基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、氰基、 环烷基、环烯基、卤素、杂环基、杂环氧基、羟基、硝基、磺酰基 氨基、氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸基。烷基取 代的环烷基环又称为"烷基环烷基"。
术语"环烯基"是指3-10个碳原子的环状烯基，具有单 个或多个环。该环烯基还包括取代的环烯基，该取代的环烯基包含 取代基如环烷基中列举的那些取代基。
术语"卣基"或"卤素"是指氟、氯、溴和碘。
术语"杂芳基"是指具有一个或多个例如1-3个环的芳族 碳环基团，环中插入一个或多个例如1-4个杂原子(选自氮、氧和/或 硫)。该术语不包括具有一个或多个环的饱和碳环基团，所述环中插 入一个或多个杂原子(选自氮、氧和/或好u)。
术语"杂环"、"杂环的"和"杂环基"是指具有一个或 多个例如1-3个环的单价饱和、部分不饱和或完全不饱和(芳族)碳环 基团，环中插入一个或多个例如l-4个杂原子(选自氮、氧和/或硫)。 杂环包括吗淋、哌咬、哌。秦、p塞唑、漆唑烷、异p塞唑、嚼唑、异噁 唾、p比哇、p比峻烷、p比哇啉、咪峻、咪峻烷、苯并塞唑、吡咬、他。秦、嘧咬、歧唤、p比咯、他咯烷、*淋、唾唑淋、嘌呤、咔唑、苯 并咪峻、p塞吩、苯并p塞吩、p比喃、四氬p比喃、苯并p比喃、吹喃、四 氢呋喃、"1咮、二氢吲哚、吲唑、咕吨、噻吨、吖啶、奎宁环等。 术语"杂环，，、"杂环的"和"杂环基"还包括取代的环，并是指 以上定义的杂环基，除非通过杂环的定义另外限定，它被一个或多 个例如1-5个取代基取代，所述取代基独立选自羟基、酰基、酰氧 基、烯基、烷氧基、烷基、炔基、氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、 羧基、烷氧基羰基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卣素、杂环 基、杂环-氧基、硝基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸基。该术语通过以下基团举例说明4,5-二氬异噁 唑-5-曱基羧酸酯基、5-丁基异嚼唑、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、5-羟基吡啶-2-基、二曱基氨基吡啶-3-基、异吲哚啉二酮、三氟曱基瞎 唑基、2-溴苯基-lH-四唑-5-基、甲基p塞唑基、苯基噻唑基和苯并噻唑 基。
术语"杂环氧基"是指-O-杂环基部分。
术语"发炎"、"炎性病症"或"炎症"包括但不限于肌 肉疲劳、骨关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠综合征或疾病、节段 性回肠炎；皮肤炎症例如异位性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎、 干燥病、湿瘆、红斑痤疮、皮脂溢性皮炎、银屑病、动脉粥样》更化、 热和辐射灼伤、痤疮、油性皮肤、皱紋、脂肪过度、毛孔大小过大、 内因性皮肤老化、光老化、光损坏、有害UV损害、角质化异常、包 括类维生素A引起的刺激在内的刺激、多毛症、秃头症、色素沉着 异常、伤口引起的炎症、瘢痕形成或萎缩紋、弹性缺失、皮肤萎缩 和龈炎。
术语"局部缺血"是指因血管功能性收缩或实际堵塞所致 器官或组织缺乏血液。
术语"异构体"或"立体异构体"是指具有相同分子式但 其原子空间排列形式不同的化合物。互不为镜像的立体异构体称为"非对映异构体"，镜像不重叠的立体异构体称为"对映体"，或 有时称为旋光异构体。分子中的等量立体异构体混合物称为"外消 旋体，，或"外消旋混合物"。与4个不同取代基结合的碳原子称为"手性中心，，。某些本发明化合物具有一个或多个手性中心，因而 可存在单一立体异构体或立体异构体的混合物。用它们的前缀顺和 反(或Z和E)区分因存在双键导致旋转阻碍的立体异构体构型，按照 Cahn-Ingold-Prelog法则，它们表示基团在分子的双键同侧(顺或Z)或
在对侧(反或E)。本发明包括所有可能的立体异构体，例如单一立体 异构体、外消旋体或立体异构体的混合物。
术语"药学上可接受的载体，，或"药学上可接受的赋形剂" 包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等 渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途在 本领域中众所周知。任何常规介质或试剂除了不与活性成分配伍的 外，它在治疗组合物中的用途是可以考虑的。也可将辅助活性成分 掺入组合物中。[(K)59]术语"药学上可接受的盐"是指保留本发明化合物的生物 有效性和性质的盐，它不是生物有效的或者不期望生物有效。在某 些情况中，由于存在酚性基团、氨基和/或羧基或类似的基团，本发 明化合物能够形成酸和/或碱盐。可由无机和有机碱制备药学上可接 受的碱加成盐。仅作为实例，衍生自无机碱的盐包括钠、钾、锂、 铵、钾和镁盐。衍生自有机;威的盐包括但不限于以下碱的盐伯、 仲和叔胺例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取 代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、 取代的蹄基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、 二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、 三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代 的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环晞基胺、芳基胺、二 芳基胺、三芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和 三胺，其中胺上的至少两个取代基不同，且选自烷基、取代的烷基、 烯基、取代的蹄基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯 基、芳基、杂环基等。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起 形成杂环基的胺。
仅作为实例，合适的胺的具体实例包括异丙胺、三曱胺、 二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二曱基氨基乙醇、 氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺青 霉素G (hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、W-烷基葡糖胺、可可;威、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、W-乙基哌啶等。
可由无机和有机酸制备药学上可接受的酸力。成盐。衍生自 无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。衍生自 有机酸的盐包括乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、 丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠4象酸、苯甲酸、肉 桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、对曱苯磺酸、水杨酸等的盐。应理解，对于本发明的目的，所有涉及可接受的盐还包括 溶剂加合物形式(溶剂合物)或多晶型(晶体形式)。"溶剂合物，，表示 含有化学计算量或非化学计算量的溶剂的溶剂加合物形式。某些化 合物具有捕获在结晶固体状态中固定摩尔比的溶剂分子的趋势，因 此形成溶剂合物。如果溶剂是水，形成的溶剂合物是"水合物，，， 当溶剂是醇时，形成的溶剂合物是"醇化物"。"多晶型"(或"晶 体形式")表示晶体结构，其中化合物可按不同的晶体堆积排列结晶， 所有结构均具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的 X-射线衍射图谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光和 电性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速度、储存温度和其 它因素可导致形成一种优势晶体形式。
术语"前药，，是指给予患者后，必须在患者体内例如通过 生物流体或酶代谢，转化为母体化合物的活性形式，以便产生需要 的药理作用的化合物无活性形式。前药可在吸收前、吸收期间、吸 收后或在特定部位代谢。例如可用前药形式的化合物，提高生物利 用度；改善患者可接受性例如掩盖或减少不愉快的特性例如苦味、 气味或胃肠刺激性；改变溶解性；提供延长或緩慢释放或递药；改 善制剂的方便程度或提供化合物的部位-特异性释放。
通过按使修饰基团在体内裂解释放母体化合物的方式，修 饰存在于化合物中的一个或多个官能团，制备本发明化合物的前药。 前药包括其中本发明化合物的羟基与可在体内裂解重新生成游离羟 基、氨基的任何基团结合的化合物。前药的实例包括但不限于本发 明化合物的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、曱酸酯和苯曱酸酯衍生 物)、氨基甲酸酯(例如AW-二曱基氨基羰基)，参见Bundegaard, H. Des/g 7 o/Traofn^y. New York-Oxford: Elsevier, 1985, pp. 1-92等。本 文中提及的化合物包括所述化合物的前药形式。
术语"患者"包括但不限于人和动物，例如农场动物(牛、 马、棉羊、山羊和猪)和家畜(兔、狗、猫、大鼠、小鼠和豚鼠。术语 "患者"不表示具体年龄或性别。
术语"硫烷基，，或"硫基，，是指以下基团:-S-H、 -S-(烷基)、 -S-(芳基)或-S-(杂环基)。该术语通过基团例如异丙硫基和硫代乙酸曱 酯举例说明。
术语"治疗有效量"是指当给予需要这种治疗的患者后， 足以实现治疗的本发明化合物的按以下定义的量。治疗有效量将根 据所治疗的患者和病症、患者的体重和年龄、病症的严重程度、所 选择的具体化合物、所遵循的给药方案、给药时限、给药方式等而 变化，本领域普通技术人员可容易的确定所有此类因素。
术语"治疗"表示对患者的疾病或病症的任何治疗，包括: *预防或防止疾病或病症发生，即使临床症状不发展； *抑制疾病或病症，即阻止或抑制临床症状的发展；和/或 *緩解疾病或病症，即使临床症状消退。
本领域技术人员可以理解，在人用药物中，不总是能区分 "防止"和"抑制"，因为一个或多个最终诱发事件可能未知、隐 藏，或发生一个或多个事件后，患者直止康复才被确定。因此，本 文中使用的术语"预防"应为包括定义同本文中的"防止"和"抑 制，，的"治疗，，要素。本文中使用的术语"保护"表示包括"预防"。命名法
—l殳而言，用或通过由CambridgeSoft Corp. (Cambridge, MA)编写的一组程序ChemDrawUltra 9.0.1版中的命名软件包的帮 助，产生本申请中使用的命名法。合成本发明化合物合成反应参数
术语"溶剂"、"惰性有机溶剂，，或"惰性溶剂，，表示在 与其相关的所述反应条件下，溶剂为惰性。用于本发明化合物合成的溶剂包括例如曱醇("MeOH")、丙酮、水、乙腈、1,4-二瞎烷、二曱 基曱酰胺("DMF')、苯、曱苯、四氢呋喃("THF")、氯仿、二氯曱烷(也 称二氯甲烷("DCM"))、乙醚、乙酸乙酯("EtOAc")、吡啶等及其混合 物。除相反说明外，用于本发明反应的溶剂为惰性有机溶剂。除相反说明外，本文中所述反应发生在常压下，在-10。C 至ll(TC的温度范围内，在某些情况下，发生在"室内"或"环境，， 温度例如2(TC。另外，除另有说明外，反应时间和条件应为近似的。如需要，可通过任何合适的分离或纯化方法例如过滤、萃 取、结晶、柱层析、薄层层析或厚层层析或这些方法的组合，将本 文中所述化合物和中间体分离和纯化。可参考下文中实施例，得到 合适的分开和分离方法的具体说明。但是，也可使用其它等同的分 开或分离方法。
反应流禾呈1
流程1描迷本发明式I化合物的合成，其中X=S， CR5R6形成氮杂环丁烷或氧杂环丁烷环，R7、 R8、 R9、 R"为氢，且R1、 R3、W同本文中所述。可用式102烯丙基卤化物处理化合物101,其中Hal 为卣化物例如溴化物，A为杂原子例如O或N, n为0-2， m为0-2, 且n+m =2，得到化合物103，其中Pro为保护基团。用路易斯酸例 如三氟化硼催化进行分子内环合，然后通过脱保护，可得到化合物 104,其中A为杂原子例如O或N, n为0-2, m为0或2,且n+m二2。
反应流程2<formula>formula see original document page 26</formula>
流程3描述式I化合物的合成，其中119和R"形成氮杂环 丁烷或氧杂环丁烷环；R5、 R6、 R7、 W为氢，R"为羟基，R1、 R3和 R"同本文中所述，且X为S或NR,以式301化合物为原料，其中Pro
为保护基团，A为杂原子例如O或N, n为0-2， m为0-2，且n+m二2， 用式302环烷叉基羧酸酯处理它，得到式303化合物。在路易斯酸 的存在下进行分子内环合，可得到式304化合物。使304化合物脱 保护，可得到化合物305，可用烷氧基胺处理化合物305,然后用硼 烷/吡啶复合物还原，得到式306化合物。也可将化合物304用硼氢 化钠还原，然后脱保护，得到式307化合物，在酸性条件下，例如 在三氟乙酸的存在下，用硼氢化钠将它进一步还原，得到式308化 合物。
如果X为NH,可使式305、 306、 307或308的任何化合 物与化合物RL偶合，其中R同本文中所述，但不为氢，L为离去基 团例如面化物例如氯化物、溴化物或碘化物，得到式I衍生物，其中 X为取代的氮。流程4
流程4描述式I化合物的合成，其中119和111()形成氮杂环 丁烷或氧杂环丁烷环；R5、 R6、 R7、 Rs为氢，且X为O，以式401 氢醌为原料，其中R1、 113和114同本文中所述，用乙酰氯处理它，得 到二乙酸酯，使其进行后处理后，在吡咯烷的存在下，用三氟化硼-乙酸络合物进一步处理它，得到式402乙酰乙酸酯。用式403氮杂 环丁烷酮或氧杂环丁烷酮处理，其中A为杂原子例如O或N，n为0-2， m为0-2,且n+m =2，可得到式404化合物，可将它用烷氧基胺处 理，然后用钠Mb啶络合物还原，得到化合物405。也可用硼氬化钠 的甲醇溶液将化合物404还原，得到化合物406，可在酸性条件下例 如在三氟乙酸的存在下，用硼氢化钠将它进一步还原，-彈到式407 化合物。优选的化合物学上可接受的盐。另外，本发明化合物包括由选择的取代基产生的 单一立体化学异构体及其混合物。本领域技术人员可以理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不应引入空间上不可 行的和/或合成上不可行的任何取代或取代方式。实用性、测试和给药一般实用性
不贊同特殊的理论或作用机制，本发明化合物可靶向某些 称为"氧化还原酶，，的酶，该酶对许多生理过程起作用，例如某些 本发明化合物可靶向脂氧合酶例如5-脂氧合酶、12-脂氧合酶、15-脂 氧合酶和/或12/15-脂氧合酶。尤其是，氧化还原酶催化其中两个分 子相互作用以致一个分子被氧化，另一个被还原的反应。据i人为， 在所有已知人遗传疾病中，氧化还原酶的改变占多达3%。氧化还原 酶活性异常可能是例如以下疾病的原因充血性心力衰竭、呼吸链 缺陷(例如与呼吸链酶有关的异常、急性呼吸窘迫综合征(ARDS》、 糖原贮存疾病、晚期肾病和类风湿性关节炎。已知脂氧合酶抑制剂 可用于预防或治疗例如选自癌细胞凋亡的病症，所迷癌包括前列腺 癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌或食管癌和气道癌；涉及 低氧症或缺氧症的疾病，包括动脉粥样石更化、心肌梗塞、心血管疾 病、心力衰竭(包括慢性和充血性心力衰竭)、脑缺血、3见网膜缺血、 心月几缺血、术后i人知功能障碍和其它局部缺血；涉及炎症的疾病，包括糖尿病、动脉炎症、炎性肠病、节段性回肠炎、肾病、经前期 综合征、哮喘、过敏性鼻炎、痛风、心肺炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、肌肉疲劳；和皮肤炎性疾病，包括痤疮、皮炎和4艮屑病； 气道病症，包括嗜喘、慢性支气管炎、人气道癌、粘液分泌过多、 慢性阻塞性肺病(COPD)、化疗或其它药物引起的肺纤维化、特发性 肺纤维化、嚢性纤维变性和成人呼吸窘迫综合征；涉及中枢神经系 统(CNS)障碍的疾病，包括神经病性障碍包括焦虑症和抑郁症；神经 变性和神经炎症，包括早老性痴呆、痴呆和帕金森氏病；周围神经 病，包括脊索损伤、头部损伤和外科创伤、同种移植组织和器官移 植排斥；涉及自身免疫系统的疾病，包括银屑病、湿渗、类风湿性 关节炎和糖尿病；和涉及骨流失或骨形成的病症。
本发明某些化合物还可用于治疗皮肤病，例如防止和保护 皮肤组织免受年龄相关损害，或由例如有害紫外(UV)辐射、使用类 维生素A、穿尿布、压力和疲劳侵袭导致的损害；和用于治疗接触 性皮炎、皮肤刺激、皮肤色素沉着、《艮屑病或痤疮。测试
本节阐述如何用体外和/或体内模型，选择掺入本发明组 合物的成分，和如何在支持本发明的示例性适应征中用作治疗千预。
5-脂氧合酶途径是与人炎性疾病有关的主要合成途径。在 花生四烯酸(多不饱和20-碳脂肪酸)氧化为白三烯的反应中，5_脂氧 合酶催化两个笫 一步骤。已知白三烯是炎性和过敏反应的重要递质。 由5-脂氧合酶催化的合成白三烯的笫一步是形成S-HPETE。 5-HPETE 重排形成不稳定的LTA4，合成白三烯的限速步骤还通过S脂氧合酶 催化。然后LTA4转化为LTB4或LTC4。 LTC4快速代谢为LTD4，然 后转化为LTE4。 LTC4、 LTD4和LTE4统称为半胱氨酰(Cys)白三烯。
LTB4、 LTC4、 LTD4和LTE4的生物合成主要发生在白细 胞，该生物合成是对各种免疫刺激产生的反应。LTB4的主要靶是白
细胞，其中它引起酶释放、趋化性、粘连和以nM浓度聚集。LTB4 调节免疫反应并参与抗感染的宿主防御。因此，LTB4是发生和维持 炎性反应和疾病状态的重要化学递质。
内源性脂氧合酶代谢物也可能在某种刺激例如硅胶、石棉 和脂多糖后，涉及增强细胞因子肿瘤坏死因子a (TNF- a )产生(Rola-Pleszczynski， M等，A^eaf/atora /"yZamma"ow 1: 5-8 (1992))。与选择'〖生 脂氧合酶抑制作用一致，还证实某些本发明化合物具有抑制、合成 和/或释放TNF-cc的作用。"TNF-a"具有广谱生物活性，在协调身体 对感染的反应中起重要作用，并且起炎症的重要递质作用。已知炎 性细胞因子是几种疾病的病原，这些疾病包括但不限于哮喘(N. M. Cembrzynska等，爿附."ev. i^s/^. 147, 291 (1993》、成人呼吸窘 迫综合征(ARDS)。 (Miller等，L""c^ 2 (8665); 712-714 (1989)和 Fermi-Baliviera等，爿n:/2. 124 (12): 1400-1405 (1989》、肺纤维化(Piguet等，M7fwre, 344: 245-247 (1990)和Bissonnette等，/"/7amw加,o" 13 (3): 329-339 (1989))、骨重吸收疾病(Bertolini等，Mm^e 319: 516-518 (1986)和Johnson等，5油c"朋/， 124 (3): 1424-1427 (1989》、自身 免疫性疾病(W. Fiers, F5SS 1991， 285， p. 199)。因此可以认识到，具有抑制5-脂氧合酶和TNF-oc作用的本发明化合物在治疗或緩 解例如疾病例如呼吸障碍、抗增殖病症或自身免疫性病症中应具有 优异作用。[(X)86〗按Walidge, N. B.等，Vol. 231 (1995), pp. 354-358中所迷，用高通量比色法体外评价组合物抑制5-脂氧合酶、 15-脂氧合酶或12/15-脂氧合酶的能力；和按实施例中所述，体外评 价抑制LTB4的能力。如e-选择蛋白(又称内皮白细胞粘连分子或ELAM)或C-活性蛋白 (CRP)。 ELAM测定测量测试化合物在活化内皮细胞中减少ELAM 表达的体外活性。简而言之，通过加入已知的活化剂例如单独或某
种组合的脂多糖、TNF或IL-lp建立内皮细胞。激活细胞产生ELAM， 可用例如基于E-选择蛋白单克隆抗体的ELISA测定测量该ELAM。
可通过测量角叉菜胶诱导的爪水肿的特征很强的测定，通 过测量小鼠耳对局部花生四烯酸的炎性反应(Gabor, M. A/ow"五ar /"/ arww(3^ow awe/ f/7ez>尸/2armaco/ogia7/ ^4/ p/z'can'ow6" ('J、鼠耳炎模型及其药理学应用)(2000))，或通过体内鼠酵母聚糖腹膜炎测定， 确定抗炎活性的体内评价。角叉菜胶诱导的爪水肺是炎症模型，给 予大鼠爪的跖内表面角叉茱胶后，可造成时间依赖性水肿形成。花 生四烯酸涂在小鼠耳上可立即产生血管舒张和红斑，随后突然发展 为水肿，出现的时间最长为40-60 min。水肿发作与蛋白和白细胞的 外渗一致。1小时后，水肺快速变苍白，且炎性细胞离开组织，以致 在6小时，耳恢复接近正常。
给予酵母聚糖-A,它是一种酵母细胞壁的纯化多糖组分， 从1980年代起，该多糖就用于诱导啮齿类动物的急性炎性反应。通 过注射酵母聚糖后早达5分钟，明显诱导促炎细胞因子、炎性细胞 流入和花生四烯酸代谢物的生物合成，表征炎性反应。该模型的目 的是评价化合物减少给予酵母聚糖-A诱导的炎性反应的能力，通过 炎性细胞因子和花生四烯酸代谢物在流体渗出物中的水平进行评 价。
通过全身和局部给药途径，实施例中所述这些测定测量测 试化合物治疗这些炎性过程的能力。
可在细胞培养物中，用小鼠多巴胺能细胞系中高谷氨酸盐 诱导的氧化性应激反应(HGOS),评价抗氧化还原应激反应的保护能 力。谷氨酸盐的细胞毒性作用不应归于兴奋性毒性，因为该细胞系 缺乏收缩能谷氨酸受体。相反，谷氨酸盐诱导的多巴胺能细胞毒性 与胱氨酸转运抑制有关，该抑制然后导致细胞内谷胱甘肽(GSH)水平 耗竭(Murphy T. H.等，A^mtow, Vol. 2 (1989), pp. 1547-1558)、神经元12-脂氧合酶激活(U Y.等，衡謂,Vol. 19 (1997)， pp. 453-463)、 ROS产
量增加(TanS.等，丄。//说o/., Vol. 141 (1998), pp. 1423-1432)和细胞内 Ca"增加(Li, Y.等，同上)。测量了某些分子保护细胞免受谷氨酸盐诱 导的应激反应的能力，在实施例中，详述了该测定。
可通过抑制小神经胶质细胞系释放的IL-1、 IL-|3,体外 评价化合物抗神经炎活性的进一 步确证。
白介素-1 (IL-1)是促炎细胞因子，它存在两种独立形式， 这两种形式具有30。/。序列同源性((x和P)。在脑中，IL-1的组成型表 达低，但受伤后，两种形式的该细胞因子水平急剧增加。有充分证 据证明IL-1是脑缺血引起的神经变性的重要递质(Touzani, O.等，丄 A^/ra/wmw"o/., Vol. 100 (1999), pp. 203-215)。在中风实验模型中快速 诱导两种IL-1形式，且给予重组IL-1 P增强局部缺血损伤(参见Hill J. K.等，Bra/" Vol. 820 (1999), pp. 45-54); Hillhouse E.W,等，脸M簡c/. Le". Vol. 249 (1998), pp. 177-179; Loddick S.A.等,J. 飾^/ Vol. 16 (1996), pp.: 932-940; Stroemer R.P.等，丄O^/).说oo^F/owA^to6. Vol. 18 (1998), pp. 833-839)。相反，用受体 拮抗剂或中和抗体阻滞IL-1作用，明显减少局部缺血损伤模型中神 经元死亡和炎症(参见Betz, A丄.，丄CereZ). F/cw Afeto/ . Vol. 15(1995), pp. 547-551; Relton, J. K., 5ra," to.扁.Vol. 29 (1992), pp. 243-246; Yamasaki, Y.等,浙ofe， Vol. 26 (1995), pp. 676-680)。另外，IL-1 P生成减少的小鼠(剔除胱冬酶-l)显著防止了局部缺血损伤 (Schielke, G.P.等，J. CerW.F/ow A/etoZ). Vol. 18 (1998),卯.180-185),和1L-Ia和P双剔除显示局部缺血梗塞体积比野生型小鼠显 著减少(皮层中减少87%)(Boutin， H.等，J. A^"my"'. Vol. 21 (2001), pp. 5528-5534)。
除在局部缺血损害中的作用外，BL-1升高与多种神经变性 疾病有关。不断有证据表明IL-1在早老性痴呆(AD)中的作用(Mrak， R.E.等,iVew油o/.Vol. 22, no. 6 (2001)， pp. 903-908)。在该疾病 中，高水平的IL-1 P显示包围淀粉样蛋白斑，新近遗传学研究表明，IL-lcx多形性与高AD风险有关(增加3_6倍)(Griffin, W.S.等，丄e由c,胸.Vol. 72， no. 2 (2002), pp. 233-238)。该多形性还与AD患 者认知功能下降速度有关(Murphy, G. M.等，Wewra/ogy, Vol. 56， no. 11 (2001), pp. 1595-1597)。当发现IL-1 oc中的多形性与IL-1 (3中的另一 种多形性结合时，AD风险甚至进一步增力口(参见Griffin, W.S.,同上)， 提供这些细胞因子在疾病病理中起重要作用的有力证据。
该测定测量用LPS和干扰素-Y进行炎性攻击后，小鼠小 神经胶质细胞系释放IL-1 |3 。通过使测试物质与炎性攻击物质共温 育，测定测试物质抑制小神经胶质细胞系激活和IL-1 P释放的能力。
通过将头盖骨邻近或头盖骨内的血管闭合，制备动物脑缺 血损害模型(Molinari， G. F.在:Barnett, H丄M.等(编著)，S加A:e: P<^/2op/2>w'o/<9gy, D/ag7ios7's awof Ma"6 gemewf， Vol. 1 (New York, Churchill Livingstone, 1986)。大鼠中脑动脉闭合(MCAO)模型是一种最广泛使用的诱导一过性病灶性脑缺血的技术，该病灶性脑缺血近 似人脑缺血损害例如那些中风患者的脑缺血损害。在该模型中用作 局部缺血触发的中脑动脉是人中风中最受影响的血管。该模型还具 有再灌注期，它通常出现在人中风患者中。发现涉及2小时闭合的 MCAO造成可得到的最大尺寸的皮层梗塞，在24小时内不增加死亡率。给药
按治疗有效剂量，例如足以提供治疗前述疾病的剂量给予 本发明化合物。可通过用于起相似效用作用的药物的任何可接受的 给药方式，给予本发明化合物或其药学上可接受的盐。
虽然，本发明化合物的人用剂量水平尚有待优化，但每次 给药剂量可以为约1 mg-l g，优选10 mg-500 mg,最优选10 mg-100 mg 。给予活性化合物的量自然要取决于患者和所治疗的疾病状态、 病情严重程度、给药的方式和方案；以及处方医师的判断。
当用本发明化合物治疗以上病症时，可使用任何药学上可 接受的给药方式。可单独或与其它药学上可接受的赋形剂组合给予 本发明化合物，这些赋形剂包括固体、半固体、液体或气雾剂剂型， 例如片剂、胶嚢剂、散剂、液体制剂、混悬剂、栓剂、气雾剂等。 可用緩释或控释剂型给予本发明化合物，这些剂型包括用于按预定 速度延长时间给予化合物，例如适合单次给予准确剂量的单位剂型 的长效注射剂、渗透泵、丸剂、透皮(包括电转运)贴剂等。这些组合 物通常包含常规药物载体或赋形剂以及本发明化合物或其药学上可 接受的盐。另外，这些组合物还可包含其它药剂、药物、载体、助 剂等，包括但不限于抗凝药、溶栓剂、渗透促进剂和緩释制剂。
通常，根据预定的给药方式，药学上可接受的组合物含约 0.1%-90%,例如约0.5%-50%(重量)本发明化合物或盐，其余的为合 适的药物赋形剂、载体等。
对于以上详述的病症， 一种给药方式是使用常规日剂量方 案的口服，可按病情调整该日剂量方案。对于这种口服给药，可通 过加入任何正常使用的例如以下的赋形剂形成药学上可接受的无毒 组合物甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维 素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等。此类 组合物釆用溶液剂、混悬剂、片剂、分散片、丸剂、胶嚢剂、散剂、 緩释制剂等形式。
某些组合物将采用丸剂或片剂的形式，因此该组合物含有 与活性成分一起的稀释剂例如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂例 如硬脂酸镁等；和粘合剂例如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、 明胶、纤維素及其衍生物等。
可通过例如将定义同上的活性化合物和任选的药物助剂溶 解、分散等在载体例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、二醇、乙 醇等中，从而形成溶液或混悬液，制备药学上可给药的液体组合物。 待给药的药用组合物也可酌情含有少量无毒辅助物质，例如湿润剂、 乳化剂、增溶剂、pH緩冲剂等，例如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍 生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、乙酸三乙醇胺、油酸三乙醇胺等。 已知制备此类剂型的现行方法，或它对本领域技术人员而言是显而易见的；例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences,第 15版， Eastern, PA, Mack Publishing Company, 1975。无论如4可，4寺纟会药的组 合物或制剂含有的活性化合物的量是有效緩解所治疗患者症状的 量。可制备含0.005%-95%活性成分和由无毒载体组成的余量组分的 剂型或组合物。
对于固体剂型，可将例如碳酸丙二醇酯、植物油或甘油三 酯的溶液或混悬液装入明胶胶嚢中。此类二酯溶液及其制备和封嚢 的方法在美国专利号4,328,245; 4,409,239;和4，410,545中公开。对于液体剂型，可用足量的药学上可接受的液体载体，例如便于给药 测量的水稀释溶液，例如聚乙二醇溶液。
或者，可通过将活性化合物或盐溶于或分散于植物油、二 醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙二醇酯)等，然后将这些溶液或 混悬液装入硬或软明胶胶嚢壳中，制备液体或半固体口服制剂。
可以单一单位剂型给予制剂，用于连续治疗，或当尤其需 要緩解症状时，随意给予单一单位剂型。例如，中风、心肌梗塞或 慢性心力衰竭症状发作后，可通过大剂量推注或连续静脉内输注给 予制剂。
另一种给药方式是局部给药。"局部给药"是指通过涂布、 喷雾等将本发明组合物施用在皮肤表面。典型的用量可为约0.1 mg 组合物/cn^皮肤至约25 mg组合物/ci^皮肤。可将某些本发明化合物 配制为用于表皮局部给药的软膏、霜剂或洗剂或透皮贴剂。适合口 腔局部给药的制剂包括4定剂、软锭剂和漱口剂。
肠胃外给药的一般特征在于皮下、肌内或静脉内注射。可 制备常规形式的注射剂，这些形式是液体溶液剂或混悬剂、注射前 适合用液体配制为溶液或混悬液的固体形式、或乳剂。合适的赋形
剂是例如水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等。另外，待给药的药用 组合物也可酌情含有少量无毒辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、pH 緩冲剂、增溶剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三 乙醇胺、环糊精等。
另 一种肠胃外给药方法使用緩释植入或緩释系统，以便维 持恒定剂量水平。包含在此类肠胃外组合物中的活性化合物的百分 比高度依赖于其特殊性质、化合物的活性和患者的需要。但是，溶 液中可使用活性成分百分比为0.01%-10%，如果组合物为固体，该 比率较高，其以后将稀释至以上百分比。
也可单独或与其它药学上可接受的赋形剂组合，给予活性 化合物的鼻用溶液。
还可单独或与惰性载体例如乳糖组合，用气雾剂或喷雾器 用溶液，或用于吸入的^L粉粉末，将活性化合物或盐的制剂给予呼 吸道。在这种情况下，制剂颗粒的直径小于50微米，例如小于10 微米。实施例
提供以下制备和实施例，确保本领域技术人员更清晰理解 并实施本发明。它们不应被视为是对本发明范围的限制，而仅是其 示例和代表。通用表征方法
在Bmker DTX 300分光计上记录核,兹共振(NMR)波谱， 在大多数情况下，用四曱基硅烷(TMS)作内标。在Agilent 1100 LC/MSD仪上，用电喷雾离子化(正或负模式)(ESI)或常压化学电离(正 或负模式)(APCI)获取质谱。
另外，在本说明书全文中使用的缩写具有以下含义 DMSO= 二曱基亚石风 ELISA = 酶联免疫吸附测定FBS =胎牛血清h =小时ic50 =产生最大可能抑制为50%的药物摩尔浓度M =摩尔浓度M =摩尔mg =毫克min =分钟=毫升mM =毫摩尔浓度mmol =毫摩尔PBS =磷酸緩冲盐溶液Pg =皮克juL =微升pM =孩傳尔浓度实施例15-脂氧合酶酶测定
使用基于二甲S分橙的铁氧化的比色法，用该方法测量人重 组5-脂氧合酶的酶活性。 材料-96孔平底微量过滤板(VWR,目录# 62402-9339295)-脂氧合酶筛选测定緩沖液(Cayman,目录#760710)-人重组5-脂氧合酶(Cayman,目录# 60402)-花生四烯酸(Sigma,目录弁A3555)-二曱酚橙四钠盐(AJdrich，目录# 227854)-硫酸亚铁(II)七水合物(Sigma,目录^F7002)-硫酸(95-98。/。)[18M]-曱醇 方法
在该测定中使用人重组5-脂氧合酶(Cayman目录# 60402)。将测试化合物和/或溶媒加入0.5 yL 5-脂氧合酶的50 mM Tris-HCl緩冲液，pH 7.4中。通过加入70 pM花生四烯酸的Tris-HCi 緩冲液，pH 7.4引发反应，在室温下经过10分钟温育后，加入FOX 试剂(25 mM碌u酸，100 ^M二曱酚橙，100 jiiM硫酸亚铁(n),甲醇水9: 1 )终止反应。通过脂质氢过氧化物介导的Fe2+离子氧化以及产生的Fe3+ 离子与染料的相互作用，酸化二曱酚橙的黄色转化为蓝色。振摇下， 在室温下温育1小时期间，使络合物形成。然后在620 nM，用分光 光度计测量Fe"络合物的吸光度。[Olll]在温育阶段，加入含酶的阴性对照，但在加入FOX试剂 后，再加入底物。在5个浓度下筛选化合物， 一式三份，起始浓度 为lOpM。
当通过该方法测试时，某些本发明化合物可显示抑制5-脂 氧合酶。实施例212/15-脂氧合酶酶测定
使用基于二曱酚橙的铁氧化的比色法，用该方法测量猪白 细胞12/15-脂氧合酶的酶活性。 材料-96孔平底微量过滤板(VWR,目录# 62402-9339295) 國脂氧合酶筛选测定緩冲液(Cayman，目录弁76(H10) 画猪白细胞12/15-脂氧合酶(Cayman,目录# 60300) -花生四烯酸(Sigma,目录存A3555) -二甲酚橙四钠盐(Aldrich,目录# 227854) -硫酸亚铁(II)七水合物(Sigma,目录弁F7002) 國硫酸(95-98%) [18 M] -曱醇方法
在温育阶段，加入含酶的阴性对照，但在加入FOX试剂 后，再加入底物。在5个浓度下筛选化合物， 一式三份，起始浓度 为10 一。
当通过该方法测试时，某些本发明化合物可显示抑制 12/15-脂氧合酶。实施例3抑制血液中LTB4的产生
在该方法中使用下列材料。 材料人全血(柠檬酸钠)(Stanford Blood Center)A23187, (Sigma，目录# C-7522)白三烯B4 EIA试剂(Cayman Chemical,目录# 520111)BWA4C (Sigma,目录# B7559)方法制备A23187:
制备10 mM的A23187的DMSO储备液(在-20。C下储存 等份试样)。在试验当天，将储备液稀释如下将70 nL 10 mM储备 液加入1.6ml血浆中，得到0.42mM工作浓度。制备试^全品
用30mMDMSO储备液，将试验品稀释至工作浓度为600 PBS溶液(即10 pl储备液和490 ^ PBS)。该浓度为最高浓度(给 出30 pM终测试浓度)。将该600 pM溶液试验品用PBS按1: 3连续 稀释，以得到剂量-反应曲线。然后将各个浓度的10 Ml试验品加入 96孔板的4个孔中(即按一式四份测定)。在每个测定中使用BWA4C 阳性对照化合物。血刺〗敫方法
将人全血加入含化合物的板中(190 )li1/孔)，将孔混匀。在 37。C下，将血和化合物一起温育15分钟。温育后，除阴性对照孔外， 向每个孔中加入10 0,42 mM A23187，得到20 的终钙离子载体 浓度。然后将板在37。C下温育60分钟。温育结束后，在4。C下，在 密封的微量培养板桶中，在2000 g下，将板离心15 min。然后除去 血浆，通过ELISA定量测定LTB4水平。通过ELISA测量LTB4水平
用市售Cayman Chemicals的ELISA试剂盒测定LTB4的 血浆水平。按照生产商说明书运行ELISA。然后将溶媒对照样品中 的LTB4水平与其中已经加入试验品的那些进行对比。由此，计算各 个浓度的试验品抑制LTB4产生的百分率，确定IC,
当按上述测试时，某些本发明化合物在该测定中可显示活性。实施例4 LT1V细胞测定用竟争性ELISA技术，用该方法测量嗜中性粒细胞细胞 系释放的白三烯LTB4。 材料和设备 细胞制备和实验用材料 -MPRO细胞系(ATCC,目录# CRL-11422) -钙离子载体(A23187) (Sigma,目录# C7522) 國去曱二氢愈创木酸(NDGA) (BioMol,目录# EI101-0001) -维生素A酸(全反式)(ATRA) (Sigma,目录# 95152) -无菌组织培养物处理的96孔板(Coming,目录# 3614) LTB4 ELISA用材料國预涂覆(小鼠抗-兔IgG) EIA 96孔条形板(Cayman,目录# 400004)-白三烯B4 AChE示踪物(Cayman目录# 420110)画白三烯B4 EIA抗血清(Cayman目录# 420112)國Ellman试剂(Cayman目录# 400050)-EIA緩冲液浓缩液(IO x ) (Cayman目录# 400060)-洗涤緩冲液浓缩液(400 x ) (Cayman目录# 400062)-塑料板覆盖物(Cayman目录#400012)方法
在该测定中使用小鼠早幼粒细胞细胞系(MPRO)。这些细 胞是定型未成熟的嗜中性粒细胞，通过用10 ^M全反式维生素A酸 处理72小时，它们可分化为成熟的嗜中性粒细胞。
72小时分化后，在37'C下，在存在或不存在测试化合物 或溶媒的情况下，用1 ^M钙离子载体(A23187)刺激细胞1小时。之 后，从细胞中分离上清液，4姿照生产商的说明书，用Cayman的白三 烯B4 EIA试剂盒(目录# 520111 )测定LTB4水平。.
阴性对照是分化的但未刺激的细胞的介质样品。在5个浓 度下， 一式四份筛选化合物，起始浓度为10nM。当按上述测试时， 某些本发明化合物在该测定中可显示活性。
实施例5炎症测定-细胞-ELAM测定
内皮-白细胞粘着因子(ELAM)表达在内皮细胞表面上， ELAM又称为E-选择蛋白。在该测定中，用脂多糖(LPS)和IL-1|3刺 激ELAM表达；按照显示粘着在内皮细胞表面的白细胞减少与细胞 损害减少有关的研究(例如Takada, M.等，rramp/朋f加'o" 64: 1520-25, 1997; Steinberg, J.B.等，丄肠W 7>纖13: 306-313, 1994),测试 测试药物减少该表达的能力。
内皮细胞可选自许多来源的任一个，且可按照本领域已知 的方法培养；包括例如冠状动脉内皮细胞、人脑微血管内皮细胞 (HBMEC; Hess, D.C.等，脸w而c/. Le". 213 (1): 37-40, 1996)或肺内皮 细胞。可方便地在96孔板中培养细胞。在测试药物的存在下，通过 将溶液加入到含10 |xg/mL LPS和100 pg/mL IL-1(3的各孔中，保持6 小时(可根据细胞类型调整具体浓度和时间)，来刺激细胞。除去处理 缓沖液，并用预热的Fixing Solution⑧代替(100 jnl/孔)，在室温下保持 25分钟。然后将细胞洗涤3 x ，然后在室温下，用封闭缓冲液(PBS + 2% FBS)温育25分钟。将含单克隆E-选择蛋白抗体的封闭緩冲液(l: 750, Sigma目录弁S-9555)加入各孔中。密封板，在4。C下储存过夜。按160 pl/孔，用封闭緩冲液洗涤板4x。然后加入用封闭緩沖液按1: 5000 稀释的二次抗体-HRP (100 jaL/孔)，在室温下温育板(避光)2小时。 然后用封闭緩冲液洗涤板4 x ，然后在室温下加入100 ABTS底物 溶液(Zymed,目录#00-2024)。使孔显影(develop) 35分钟，然后振摇 10秒，用Fluoroskan⑧阅读器在402 nm测量。按与对照孔对比的测 试孔中的ELAM浓度减少值，记录阳性结果。
当按上述测试时，某些本发明化合物可在该测定中显示活性。
虽然已经结合其具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应理解，可进行各种改变，并可用等同实施方案代替而不会 背离本发明的宗旨和范围。另外，可进行许多修改以适应具体情况、 物质、物质组合物、方法、方法步骤或步骤，适应本发明的目的、 宗旨和范围。所有此类修改均将落入权利要求的范围内。上文引用 的所有专利和出版物通过引用而结合至本文中。
权利要求
1.一种式I代表的化合物或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐式I其中，X为O、S(O)0-2或NR；R1、R3和R4独立选自氢、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基和氨基羰基；R2选自羟基、氨基、氨基羰基、烷氧基、-O-烯基、-O-酰基、-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-COORa；-O-C(O)-亚烷基-氨基；-O-C(O)-亚烷基-杂环基；-O-葡糖苷；-O-磷酰基、-O-亚烷基-磷酰基；-O-C(O)-AA，其中AA为氨基酸或二-、三-或四-肽；R5和R6独立选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷基羰基、氨基、酰氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、-NRdORa和-NRd-NRbRc；或与它们连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NORa＝N-NRbRc、任选取代的(C3-C8)环烷基环、任选取代的氮杂环丁烷环或任选取代的氧杂环丁烷环；R7和R8独立选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷基羰基、氨基、酰氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、-NRdORa和-NRd-NRbRc；或与它们连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NORa、C＝N-NRbRc、任选取代的(C3-C8)环烷基环、任选取代的氮杂环丁烷环或任选取代的氧杂环丁烷环；R9和R10独立选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷基羰基、氨基、酰氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、-NRdORa和-NRd-NRbRc；或与它们连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NORa、C＝N-NRbRc、任选取代的(C3-C8)环烷基环、任选取代的氮杂环丁烷环或任选取代的氧杂环丁烷环；R选自氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；Ra选自氢、烷基、环烷基、烯基、酰基、杂环基和芳基；Rb和Rc独立选自氢、烷基、环烷基、烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或与它们连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和3元-8元环，该环中任选插入1-3个N、O或S原子；Rd为氢或烷基；和条件是-CR5R6、-CR7R8和-CR9R10中的至少一个为任选取代的氮杂环丁烷环或任选取代的氧杂环丁烷环。
2. 权利要求1的化合物，其中Rs为羟基，且R1、 113和114独立为氢或纟克基。
3. 权利要求2的化合物，其中-015116为任选取代的氮杂环丁烷 环或任选取代的氧杂环丁烷环。
4. 权利要求2的化合物，其中-017118为任选取代的氮杂环丁烷 环或任选取代的氧杂环丁烷环。
5. 权利要求2的化合物，其中-CRSRW为任选取代的氮杂环丁烷 环或任选取代的氧杂环丁烷环。
6. 权利要求2的化合物，其中X为O或S。
7. 权利要求6的化合物，其中Rs选自羟基、-NRdORa或-NRd-NRbRe,且116为氢。
8. 权利要求2的化合物，其中RS和RS均为氢。
9. 权利要求2的化合物，其中X为NR。
10. 权利要求9的化合物，其中R被以下基团取代酰氨基、磺酰基氨基或氨基磺酰基。
11. 权利要求10的化合物，其中R为-(012)2-6-服勺(0)2-芳基、 -(CH2)2,S(0)2NRd-芳基、-(092)2.6-服^(0)國芳基或-((^2)2-6-0:(0)皿11-芳基。
12. —种药用组合物，所迷组合物包含与药学上接受的赋形剂混 合的权利要求1的化合物。
13. —种治疗患有脂氧合酶介导的病症的患者的方法，所述方法 包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
14. 权利要求13的方法，其中所述患者为患有以下疾病的哺乳 动物选自癌细胞凋亡的疾病，所述癌包括前列腺癌、胃癌、乳腺 癌、胰腺癌、结肠直肠癌或食管癌和气道癌；涉及低氧症或缺氧症 的疾病，包括动脉粥样石更化、心肌梗塞、心血管疾病、心力衰竭(包 括慢性和充血性心力衰竭)、脑缺血、视网膜缺血、心肌缺血、术后 认知功能障碍和其它局部缺血；涉及炎症的疾病，包括4唐尿病、动 脉炎症、炎性肠病、节段性回肠炎、肾病、经前期综合征、哮喘、 过敏性鼻炎、痛风、心肺炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、肌肉疲 劳和皮肤炎性疾病，包括痤疮、皮炎和4艮屑病；气道病症，包括哮 喘、慢性支气管炎、人气道癌、粘液分泌过多、慢性阻塞性肺病 (COPD)、化疗或其它药物引起的肺纤维化、特发性肺纤维化、嚢性 纤维变性和成人呼吸窘迫综合征；涉及中枢神经系统(CNS)障碍包括精神病性障碍的疾病，包括焦虑症和抑郁症；神经变性和神经炎， 包括早老性痴呆、痴呆和帕金森氏病；周围神经病，包括脊索损伤、 头部损伤和外科创伤；和同种移植组织和器官移植排斥；涉及自身 免疫系统的疾病，包括《艮屑病、湿渗、类风湿性关节炎和糖尿病； 以及涉及骨流失或骨形成的病症。
15.权利要求13的方法，其中所述患者为患有以下疾病的哺乳 动物糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、 嗜喘、过敏性鼻炎或动脉粥样硬化。
全文摘要
本发明涉及某些式(I)衍生物，其中R、R¹-R¹⁰同说明书中所述，且至少一个CR⁵R⁶或CR⁷R⁸或CR⁹R¹⁰为任选取代的氮杂环丁烷环或任选取代的氧杂环丁烷环，它们可用于制备用于治疗脂氧合酶介导的病症的药用组合物。它们还可用于制备治疗脂氧合酶介导的病症的药物制剂。
文档编号C07D305/00GK101163687SQ200580048613
公开日2008年4月16日 申请日期2005年12月9日 优先权日2005年2月25日
发明者B·王, D·R·詹姆斯, D·T·W·楚 申请人:伊莱利利公司