专利名称：制备药物的碱金属盐和碱土金属盐的方法
技术领域：
本发明涉及一种将酸式药物转化为极纯的碱金属盐和碱土金属盐(alkaline and alkaline-earth salt)的方法。
RELITE CNS(Resindion s.r.l.-Mitsubishi Chem.Corp.)是一种具有丙烯酸二乙烯基苯共聚物基质的弱酸性多孔羧酸阳离子交换树脂。
相比于一价离子形式而言，这种树脂对小的体积变化显示出高的操作容量。这种树脂令人感兴趣的应用是除去水中的硬度。
这种树脂不溶于水和溶剂中，并且不会干燥或冻凝，因为其含水量接近50％。
本发明人意识到，这种树脂所具有的上述理化特征尤其适合用于所有将酸式化合物转化为碱金属或碱土金属盐的情况。在特别常见的情形中，所述盐为钠盐，因为在大多数可注射药物的情况下，β-内酰胺抗生素例如青霉素和头孢菌素是这类药物中尤其重要的。
使用RELITE CNS的好处在于，所得到的盐完全不含衍生自用于使分子中的一个或多个酸性基团盐化的药剂的阴离子残基。这类残基例如乙酸盐和2-乙基-己酸盐，准确地说，这是因为制备可注射药物的钠盐所采用的方法包括向含有酸式药物或已经以其它方式盐化的药物的溶液中加入乙酸钠或者其它类似化合物。一般来说，通过例如逐渐加入适宜的溶剂也可以引发自身结晶，且这种药物的钠盐可以方便地从悬浮液中过滤掉。
然而，即使经过多次洗涤，碱性沉淀剂中的残基通常也会以游离酸(例如2-乙基己酸)或其盐(例如钠或有机碱例如Tea)形式残留在结晶钠盐中为了符合药典中规定的极限，必须对残基进行量化。
本发明人经过多个实例证实，使用RELITE CNS可以获得绝对不含前述残基的极纯盐，这是因为没有使用前述已知的沉淀盐，从而获得了双重优势、即更纯净的产物以及避免为了确定最终产物中的阴离子残基而进行定量分析。
使用Relite CNS以及其它等价树脂值得考虑的其它优势还在于，这种树脂能够方便地再生，而传统的乙酸盐、2-乙基己酸盐及其类似类型不能回收通过柱子或者分批(in batch)将用过的树脂置于氢氧化钠或者其它碱金属和碱土金属氢氧化物的稀释水溶液中搅拌，然后连续过滤并水洗直到呈中性即可没有任何难度地实现再生。
本发明的应用实例包括常以钠盐使用的青霉素和头孢菌素、和含有“FANS”的其它药物即双氯芬酸钠和钾，他汀类包括阿托伐他汀钙三水合物、普伐他汀钠盐，新的低分子肝素包括那屈肝素钙、依诺肝素钠以及抗骨质疏松药物包括阿伦膦酸钠和利塞膦酸钠。Relite CNS的其它应用还包括可用于下述情形中即所制得的盐不是用乙酸钠和2-乙基己酸钠或钾类型的盐获得的。
所用方法通常包括将该酸性分子用钠盐形式的树脂在含水有机溶剂中处理后，从含有所需碱金属或碱土金属盐的溶液中物理分离除去该用过的树脂，然后将含有该可注射药物的盐的富集溶液无菌过滤并使所述盐结晶。
具有适宜的但是在反应环境中惰性的不同的不溶聚合物载体的其它羧酸树脂同样也可用于实现本发明的目的。
实施例1头孢西丁钠盐的制备将70g头孢西丁酸在18℃/22℃下溶解于无水甲醇中，冷却至14℃/16℃，然后在14℃/16℃下加入150g Relite CNS(钠盐)。
混合物在14℃/16℃下搅拌90分钟，然后加入水直到出现清亮的上清液，同时树脂作为底层沉积在反应器中。过滤掉液体后，先用50ml甲醇+30ml丙酮洗涤，再用含有75ml乙醇+50ml丙酮的混合物洗涤。
产物用2.8g碳在14℃/16℃下脱色20分钟，过滤，过滤器用含有25ml甲醇+25ml丙酮的混合物洗涤，然后再次用同样的混合物洗涤。在15分钟内加入350ml丙酮，同时保持温度为14℃/16℃。在保持在14℃/16℃的温度下搅拌的同时，加入无菌头孢西丁钠籽晶(75-100mg)，然后在3小时内加入1800ml丙酮。在14℃/16℃下再次搅拌30分钟，然后过滤掉结晶固体。过滤器用含有120ml丙酮+30ml甲醇的混合物洗涤两次，再用75ml丙酮、最后用125ml丙酮洗涤。
产物在60℃的烤箱中减压干燥。
收率60g钠盐或酸形式的白色结晶产物，其中不含2-乙基己酸盐、乙酸盐等。
含量98.2％，无水钠盐形式，其中不含溶剂。
实施例2制备双氯芬酸钠盐在25℃-30℃下，将3.0g二氯芬酸通过搅拌溶解于甲醇(80ml)中。向溶液中加入25g钠盐形式的Relite CNS，混合物在25℃-30℃下保持剧烈搅拌6小时。过滤后，过滤器小心用至少两份20ml甲醇洗涤。
在35℃-40℃下，减压蒸发除去甲醇，残余物溶于30ml异丙醇中，再次在35℃-40℃下减压蒸发除去溶剂，然后再次将残余物溶于30ml异丙醇中。
再次按照上述方法蒸发除去溶剂，直到得到残余物，然后加入5ml异丙醇和150ml环己烷。混合物在0℃下放置过夜，使钠盐沉淀析出，过滤后用15ml环己烷洗涤两次。将其在35℃-40℃下真空干燥。
得到3.1g双氯芬酸钠盐，含量以无水形式计为98％。
权利要求
1.使用选自Relite CNS以及其它具有不溶于反应环境中的惰性载体的羧酸树脂中的弱酸性羧酸阳离子交换树脂，制备有机酸化合物的碱金属盐和碱土金属盐的方法，其特征在于将所述酸有机化合物溶解于至少一种与水不混溶的有机溶剂中，使所得到的溶液与碱金属盐或碱土金属盐形式的选自上述组的树脂接触，所述树脂将酸有机化合物的溶液转化为相同有机化合物相应盐的溶液，从中分离树脂并过滤后，如果需要的话，在无菌条件下，通过加入适宜溶剂，沉淀析出所述盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用树脂是Relite CNS。
全文摘要
制备药物的碱金属盐和碱土金属盐的方法，所述方法借助于不溶于反应溶媒中的盐化树脂进行离子交换而盐化相应的酸形式。
文档编号C07C229/42GK1903806SQ20061010747
公开日2007年1月31日 申请日期2006年7月25日 优先权日2005年7月26日
发明者A·曼卡, R·蒙古齐, M·泽诺尼, L·马斯里 申请人:艾斯.多伯法股份公司