专利名称：制备5-卤代-2,4,6-三氟间苯二甲酸的方法
制备5-卣代-2，4，6-三氟间苯二甲酸的方法 本发明涉及一种制备式I的5-卤代-2，4，6-三氟间苯二甲酸的方法，
其中X是F、 Cl、 Br或I，所述方法通过水解式II的5-卣代-2，4，6-三氟 间笨二甲腈来进行
在合成三氟苯中5-卤代-2，4，6-三氟间苯二甲酸(I)是中间体，它是用于 制备药物和植物保护领域中的活性成分的一个重要结构单元。
从文献(JP62，111，942)获知，可以通过将四氟化邻-二甲腈基苯在浓硫 酸中及JI进行转化，随后在稀硫酸中将得到的中间体以高产率水解成相应 的邻苯二甲酸。
从这篇文献中也得知，面化的间二H^苯可以在碱性介质中并利用强 无机酸水解成相应的间苯二甲酸。在碱性pH值下，观察到氢氧根离子与 卣素的交M应。由于在苯环上的特定取代，在酸性反应介质中的水解需 要严格的M。
因而，US4647411公开了一种在157-162。C下在70%重量硫酸中将四 氟间苯二甲腈水解15小时以95%的产率生成四氟间苯二甲酸的方法。根 据KogyoKagakuZasshi(1979), 73(2)， 447-8，在回流下在5小时内用60 %硫酸将5-氯-2，4，6-三氟间苯二甲蜻78%程度转变成为5-氯-2，4，6-三氟间 苯二甲酸。EP-A 1256564教导由5-氯-2，4，6-三氟间苯二甲腈在10倍量的加热至回流的62%疏酸中水解3小时得到5-氯-2，4，6-三氟间苯二甲酸，产率 为95.4%。 US4，647，411、 Kogyo Kagaku Zasshi(1979), 73(2), 447-8和 EP1256564公开的苛刻反应条件是工业规模应用的缺点。在反应温度 TM50。C下，当存在62%重量加热至回流的硫酸时，所有通常的反应器材 料都是不稳定的。
由此可以直接看出，现有技术没有公开可应用于工业规模的任何工艺。 本发明的目的是提供一种制备5-卣代-2，4，6-三氟间苯二甲酸的经济可 行的方法。
本发明的特别目的是提供一种制备5-卣代-2，4，6-三氟间苯二曱酸的方 法，它的特点是温和的反应条件和能够得到高时空产率。
相应地，已经发现一种通过将通式II的5-卣代-2，4，6-三氟间苯二甲腈 水解来制备通式I的5-囟代-2，4，6-三氟间苯二甲酸的方法，在所述方法中， 在第一步中，为了形成通式III的5-卤代-2，4，6-三氟间苯二甲酰胺，在室温 下将间苯二甲腈(II)或包含间苯二甲腈(II)的溶液与浓硫酸混合，然后加热， 以及在第二步中，进一步加热和加入水来制备间苯二甲酸(I).
变量的定义X是卣素，即氟、氯、溴或碘。
根据本发明的方法优选用于制备其中X是氯或溴、更优选是氯的化合物。
根据本发明，在第一步中将间苯二甲腈(II)或其溶液与浓硫酸混合。可 以将间苯二甲腈(II)以固体形式加入到浓硫酸中，例如以粉末或片状的形
式。还可以将间苯二甲腈(II)以溶解形式或水润湿形式引入到反应中。
在一个优选的实施方案中，^使用以水润湿形式的间苯二甲腈(n)。"水
润湿"应理解为指基于间苯二曱腈(II)计的残留水含量优选不超过40%重 量。特别优选引入到反应中的式II化合物具有30-35 。/。重量的水含量。
当使用固体形式的间^曱腈(n)时，优选制备悬浮液。"悬浮"是指在浓硫酸中间苯二甲腈(n)固体非常均匀地分布，例如通过搅拌。
根据本发明，也可以将溶解在溶剂中的间苯二甲腈(II)引A^应中，例
如作为来自在前工艺步骤的有价值的产品引入。
使用的溶剂例如是芳族溶剂，如取代或优选未取代的烷基苯，例如甲 基苯、二甲基苯或三甲基苯，它们的异构体混合物或氯苯。特别优选曱苯。
根据本发明，浓硫酸一般以至少70%重量的浓度使用。优选浓硫酸的 浓度为至少80%重量，特别优选90%重量。当使用溶解的间苯二甲腈(II) 时，优选使用的硫酸的浓度不超过85%重量。硫酸相对于间苯二曱腈(II) 的量保持最小，并且一般少于20摩尔当量，例如为3-20摩尔当量，优选 为4-10摩尔当量，更优选为5-7摩尔当量。
根据本发明，在室温下将间苯二曱腈(II)或其溶液与浓硫酸混合。关于 本发明，"室温"应理解为低于50'C的温度，特别低于40。C的温度。 一般 而言，温度在水点之上，优选在10。C或更高，温度范围优选为20-30'C。 特别优选温度范围为25-30'C。
在根据本发明的方法中，可以在开始时装入固体(例如水润湿)或溶解 形式的间苯二甲腈(II)和硫酸。
在一个实施方案中，根据本发明的方法可以在减压下进行。在这种情 况下，压力的选择通常使得所使用的溶剂可以易于除去，例如通过蒸馏。
优选反应以在反应体系中间苯二甲腈(II)的升华基本上被避免(即，通 常少于0.5。/。重量的式n化合物升华)的方式进行。
在根据本发明的方法中，在将间苯二甲腈(n)全部加入之后，加热硫酸
/间苯二甲腈(II)悬浮液或混合物。优选温度为IIO'C或更低。已经发现， 90-110。C的温度范围是有利的。特别优选的温度范围为90-110'C，尤其优
选95-100。C。在该工艺步骤中，形成间苯二甲酰胺(in)中间体。在一个实 施方案中，部分地形成了间苯二甲酰胺(III)，特别优选由式II化合物基本 上定量形成间苯二甲酰胺(III)的反应条件。
在根据本发明的方法中，在随后的步骤中优选加入水，添加水的速率 使得作为放热反应的结果，不偵义应混合物显著加热到下面指定的温度之 上。一般而言，温度在90-140。C范围内。优选温度在110-130。C范围内。 特别优选反应在115-125。C的温度下进行。
可以通过例如倾倒、滴入或喷雾将7jC加入到反应中。所加水的温度对 于反应来说并不重要，可以向反应中加入冷水或温水。
转化成间苯二曱酸(I)的水解通常用3或以上的摩尔当量(的水)来进行。 一般而言，25摩尔当量的水是充足的。优选15-25摩尔当量,特别优选15-22 摩尔当量。
通常允许反应混合物继续反应，例如，在90-140。C的温度下再搅拌2-12 小时。此外，优选反应温度一般为110-130°C。特别优选反应温度为 115-125°C。反应继续进行，直至反应物已经基本上反应，优选完全反应， 例如至少反应至理论值的95%的程度为止。这可以例如早至6小时后实现。
在这些较低温度下，保护反应器材料，即，衬有含氟聚合物的反应器 经受得住这些反应条件。
这些反应也可在更高温度下进行，但是经验显示，反应器材料的损耗 会增加，却得不到产品质量的改进。
根据本发明方法的反应步骤可以在空间上分开进行或在一个反应器中 进行。它们优选在已知为一锅法的一个反应器中进行。
根据本发明的方法可以以间苯二甲酰胺(HI)可以分离出来的方式进 行。分离间苯二曱酰胺(III)的方法本身对于本领域技术人员而言是已知的， 或者分离也可以采用本领域技术人员已知的方法进行。然而，根据本发明 的方法优选采用不分离式III化合物的 一锅法而进行直到获得通式I的终产 物，即5-卣代-2，4，6-三氟间苯二甲酸。
也可以直接使用间苯二甲酰胺(III)，并且在稀无机酸中水解成5-卤代 -2，4，6-三氟间苯二甲酸。为此，优选使用浓度在30-80 %重量范围内的硫酸， 更优选40-70 %重量的硫酸。
一般用3-18摩尔当量的硫酸将间^1曱酰胺(111)水解。优选使用4-8 摩尔当量，更优选使用4-5摩尔当量。进一步优选反应温度在110-130'C范 围内。特别优选反应在115-125'C的温度下进行。
一般而言，在115-125'C的温度下将反应混合物搅拌2-8小时。反应继续进行直至反应物已经基本上反应，优选完全反应，例如至少至95%的程 度为止。这可以例如早至6小时后实现。
可以用有机溶剂将反应产物从反应溶液中萃取出来而后处理反应产 物，有利的合适的溶剂实例是甲基 叔丁基醚、乙基.叔丁基醚和乙酸乙 酯或乙酸丙酯。
式I化合物可以在用以制备式IV的2-卤素-l，3，5-三氟苯的脱M应中 用作由式II化合物开始形成的中间体，如在EP-B1460639(实施例1，第5 页，第32-47行)中所述。优选所述的脱羧通过在110-250。C之间的温度下 在添加有催化剂或没有添加催化剂的极性溶剂中将通式I化合物加热来进 行。
通式IV的化合物可以在用以制备式V的1，3，5-三氟苯的脱卣素反应中 用作由式II化合物开始形成的中间体，如在EP-B1460639(实施例2，第5 页和实施例3,第6页)中所述。优选所述的脱面素在100-200。C之间的温 度下在压力下在金属和水存在下将通式IV的化合物加热来进行。
本发明方法的突出之处不仅在于它能够进行间苯二甲酸(I)的适当工业 ,的生产，而且在于所需的硫酸量较低。这对于从反应混合物中将有价 值的产物分离出来并且将残留物处理掉是特别有利的。
由于能够将式II化合物以溶解在溶剂中的形式引入到反应中，因此从 工艺技术观点看根据本发明的方法证实是有利的。
本发明反应的另外优势是高时空产率和副产物种类少。 对比例 对比例1:
根据Kogyo Kagaku Zasshi(1979)， 73(2)， 447-8:将2.0g的5-氯-2，4，6-三氟间苯二甲腈和10ml 60 %硫酸在回流下加热(约 170°C)5小时。冷却后，滤出沉淀的晶体，用18%盐酸洗涤并千燥，得到 1.82g羧酸(产率-理论值的78 % ，熔点- 202-203。C)。
对比例2:
根据EP1256564:
在170。C(回流)下用10倍量的62%硫酸将5-氯-2，4，6-三氟间^甲腈 水解3小时，得到5-氯-2，4，6-三氟间苯二甲酸。根据"FNMR分析的纯度 为卯％ ，产率为恥％ 。反应也在1S0。C(理论值的"％)和130。C(理论值的 83 % )下进行。在低温下的副产物种类比高温下的种类多。
本发明方法实施例 实施例1:
在室温下在玻璃圆底烧瓶中将197g(0.88摩尔)的5-氯-2，4，6-三氟间苯 二甲腈悬浮在624.5g(6,37摩尔)96 %重量的硫酸中，随后将其加热至100°C 。 将327.6g(18.18摩尔)的水逐滴加入，其加入速率应使得反应混合物加热至 120。C，并且在120。C下再搅拌8小时。冷却后，将反应混合物搅拌到2000ml 的冷水中，用500ml的甲基 叔丁基醚(MTBE)萃取两次，将合并的有机 相干燥，并在减压下浓缩。得到228.1g 5-氯-2，4，6-三氟间苯二甲酸，为米 色固体。根据^FNMR分析的纯度为94%(理论值的96.2%)。
实施例2:
在室温下由72.3g的水润湿的5-氯-2，4，6-三氟间苯二甲腈(约0.23摩尔， 30。/。重量的7JC)和164g(1.62摩尔，7当量)的浓疏酸(95-97%重量)制备悬浮 液。将得到的悬浮液加热至100'C。加入61ml(3,39摩尔，15当量)水，其 添加速率应使得获得122'C的温度。然后，在12(TC下搅拌混合物8小时。 冷却后，加入300g的水，并将内部温度保持在45'C以下。用MTBE萃取 混合物两次，每次使用85gMTBE。将两次的有;M目合并，并用50ml的水 洗涤一次，与活性炭和^5克酸钠搅拌，并过滤。将略显黄色的有机相浓缩，得到62.5g米色二甲酸(1)。 实施例3:
开始装入185.7g(1.62摩尔)的硫酸(85%重量)，将其加热至30'C'然后， 在30-35。C下在减压下将50g(0.46摩尔)l-氯-2，4，6-三氟间苯二甲腈在100ml 甲苯中的溶液逐滴加入。将甲苯连续蒸出。然后，将反应混合物加热至 100。C。加入61.1g(3,39摩尔，7.4当量)7jC。之后，将混合物加热至130。C， 并搅拌2小时。冷却至60。C后，加入第一份150ml水。用MTBE萃取细 悬浮液两次，每次用100ml的MTBE。将有^N目合并，与活性炭和硫酸钠 搅拌，并且过滤。将略显黄色的有机相浓缩。得到59g米色二甲酸(1)。
权利要求
1.一种制备式I的5-卤代-2，4，6-三氟间苯二甲酸的方法，其中X是F、CI、Br或I，所述方法通过水解式II的5-卤代-2，4，6-三氟间苯二甲腈来进行，所述方法包括在第一步中，为了形成通式III的5-卤代-2，4，6-三氟间苯二甲酰胺，在室温下将间苯二甲腈(II)或包含间苯二甲腈(II)的溶液与浓硫酸混合，并随后对其加热；以及在第二步中，进一步加热并且添加水来制备间苯二甲酸(I)。
2. 根据权利要求l的方法，其中在第一步中加热至不超过140。C的温度。
3. 根据权利要求1和2的方法，其中将所述间苯二甲腈(H)悬浮在浓 硫酸中。
4. 根据权利要求1-3的方法，其中所述间苯二甲腈(H)以水润湿形式 使用。
5. 根据权利要求1和2的方法，其中所迷间苯二甲腈(II)以溶解在溶剂中的形式引入到反应中。
6. 根据权利要求1-5任一项的方法，其中用基于间苯二甲腈(II)为至 少3当量的水来进行得到间苯二甲酸(I)的反应。
7. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中在第二步中，在卯-140。C的 反应温度下进行所述得到间苯二甲酸(I)的反应。
8. 根据权利要求l-7任一项的方法，其中将间苯二甲酰胺(III)分离出来。
9. 根据权利要求1-7的方法，其中间苯二甲腈(II)得到间苯二甲酸(I) 的^JI以一锅法进^t。
10. 根据权利要求8的方法获得的间苯二曱酰胺(III)在制备间苯二甲 酸(I)中的用途。
11. 根据权利要求1-9的方法获得的间苯二甲酸(I)在用以制备式IV的 2-卣代-l，3，5-三氟苯的脱M应中的用途
12. —种通过将间苯二甲酸(I)脱羧来制备2-卤代-l,3，5-三氟苯(IV)的方 法，其包括制备根据权利要求1-9的间苯二甲酸(I)。
13. 根据权利要求12的方法获得的2-卤代-l，3，5-三氟苯(IV)在用以制 备式V的1，3，5-三氟苯的脱^A应中的用途
14. 一种通过对间苯二甲酸(I)脱羧以及随后对2-卤代-l，3，5-三氟苯(IV) 脱卤素来制备1，3，5-三氟苯(V)的方法，其包括制备根据权利要求1-9的间 苯二甲酸(I)。
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)的5-卤代-2，4，6-三氟间苯二甲酸的方法，其中X代表F、Cl、Br或I，所述方法通过水解式(II)的5-卤代-2，4，6-三氟间苯二甲腈来进行。所述发明的特征在于在第一步中，在室温下使间苯二甲腈(II)或包含间苯二甲腈(II)的溶液与浓硫酸反应并随后对其加热，以形成通式(III)的5-卤代-2，4，6-三氟间苯二甲酰胺；在第二步中，进一步加热并且添加水之后，制得间苯二甲酸(I)。
文档编号C07C63/70GK101287695SQ200680006766
公开日2008年10月15日 申请日期2006年3月16日 优先权日2005年3月18日
发明者B·沃尔夫, M·凯尔, M·布迪希, M·拉克, S·P·斯密特, V·迈瓦尔德 申请人:巴斯福股份公司