具有抗肿瘤活性的吲哚衍生物的制作方法

专利名称：：具有抗肿瘤活性的吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有抗肿瘤活性的吲哚衍生物，以及用于治疗肿瘤的含有上述化合物的药物组合物。
背景技术：
：目前，肿瘤的治疗通过外科手术干预、放射治疗和化疗来实现。后者的缺点主要是由于细胞毒性药物的毒性(它通常不限于癌细胞)和癌细胞获得的对有些最广泛使用的药物的抗性(这会降低治疗的长期功效)。通过手术消除原发肿瘤并不总是可能的，并且在任何情况下都不会阻止转移性最强的肿瘤(例如乳腺癌或黑素瘤)侵入其它靶器官。已经证实，转移性肿瘤的治疗不可能完全治愈患者；因此，现在将细胞毒性药物治疗视作姑息性的和延长生命的方法，而不是治愈方法。使用具有低毒性的药物的慢性治疗是优选的，同时耙向对疾病进展的控制。在最近几年中，癌症药物开发已经从常规的细胞毒性化疗剂转移至更为基于机理的靶向阻止肿瘤生长的共同目标的方案。染色质研究的快速发展和对外遗传调控的理解，已经提供了癌症干预的许多潜在靶物。组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)已经广泛地涉入生长和转录控制，使用小分子抑制HDAC活性，会造成肿瘤细胞的细胞凋亡。现在，已知组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是培养的多种转化细胞和携带肿瘤的动物中生长停滞、分化、或程序性细胞死亡的有效诱导物(Marks,P.A.，CurrentOpinionsinOncology,2001，Nov.13(6):477-83;Marks,P.，Nat.Rev.Cancer2001Dec.1(3):194-202)。另一方面，如之前所预期的，另一个非常重要的且敏锐地感知的肿瘤治疗的方面是，治疗的肺瘤细胞对使用的药物发生抗性。形成抗药性的细胞通常能抗许多其它抗肿瘤药物的作用，甚至这些药物是化学上不相关的或以不同的作用机理起作用(Annu.Rev.Med1991,42:277-286;DrugsoftheFuture1997,22:653-660)。多种肺瘤，例如肾上腺皮质、结肠、肾和空肠的肿瘤和肝癌，在刚开始抗肺瘤药物治疗时，就表现出抗药性(Barrows,L.R.AntineoplasticandImmunoactiveDrugs,1995;75;1236—1262)。在其它情况下，肿瘤细胞以与细菌获得对抗生素的抗性相类似的方式获得抗性。这类抗性具有遗传的或外遗传的改变；这些改变使得子代细胞能在存在抗肿瘤剂的环境中增殖。无论抗性的原因是什么，都会导致抗肺瘤治疗长期使用时无效。专利申请W099/00381描述了具有抗转移活性的双丐l咮衍生物。以本申请人的名义提交的专利申请WO02/36561公开了可用作抗肺瘤剂的化合物双杂环化合物。总之，在肿瘤学领域，迫切需要具有抗肿瘤和/或化学敏化活性的新化合物，即对抗药性胂瘤是有活性的和/或能使已知的抗肿瘤药物对它们原本无效(由于上述抗药性情况发生)的肿瘤有活性的化合物。
发明内容我们已经发现，一类吲咮衍生物具有这样的抗肿瘤、抗转移和化学敏化活性所需的必要条件。本发明化合物比专利申请WO02/36561所述的同系化合物更有效地抑制NB4早幼粒细胞白血病细胞的增殖(参见实施例部分表1和表2所示的结果)。这些令人惊奇的抗增殖结果，揭示了这一类新化合物用于治疗对目前使用的治疗具有抗性的癌症患者的抗癌潜力。因此，本发明的主要目的是，下面式(I)的吲哚化合物，它们是可以用作抗肿瘤剂、抗转移剂和化学敏化剂的试剂。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(I)》Ai是H或A,其中R，R'和K对于2个吲哚环是相同的；>X是饱和的或不饱和的(亚烯基或亚炔基)、线性的或分支的任选地被0H取代的(C广d。)亚烷基，或(C6-C12)芳基，含有至少1个选自N、0或S的杂原子的(C广d。)杂芳基，其中环状基团中的至少一个-CH-任选地被C-S素或C-(d-C3)烷基取代；>Q=SH，C0C0歸3，COCF3，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，oG是H或糖基；oR2，R3相同或不同，是H或(d-C4)烷基；old选自H，(d-Cj烷基，(C6-d2)芳基，(C6-d2)芳基-(C「C4)亚烷基，(d-C4)烷酰基和(d-C4)-烷基-(C6-d。)-亚芳基；oR和R'是相同的或不同的，选自膽■饱和的或不饱和的、线性的或分支的(d-CJ烷基，其任选地被(C广d。)杂芳基或(C3-杂环基-(C「C4)亚烷基取代，其中所述杂环3小IIC072607含有至少1个选自N、0或S的杂原子；或被基团-NRsR6取代，其中R5，Re相同或不同，是H，线性的或分支的(C「。烷基，(C「C4)-烷酰基；'0R4，其中^-H，(C广C4)烷基，甲磺酰基，曱苯磺酰基，(C「C4)烷酰基，糖基；■卣素，叠氮化物，硝基，腈和NR^。本发明也包含式(I)化合物的互变异构体，几何异构体，旋光形式如对映体、非对映体和外消旋形式，以及药学可接受的盐。优选的式(I)的药学可接受的盐是与药学可接受的酸形成的酸加成盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐或重硫酸盐，磷酸盐或磷酸氢盐，乙酸盐，苯甲酸盐，琥珀酸盐，延胡索酸盐，马来酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，葡萄糖酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，和对甲苯磺酸盐。在本发明的框架内，线性或分支的(C「C4)烷基的实例，应当理解为包含甲基，乙基，丙基和丁基和它们的可能的异构体，例如，异丙基，异丁基，和叔丁基。术语"亚烷基"指线性或分支链的二价烃基团。本文使用的"亚烷基"的实例包括、但不限于，亚甲基，亚乙基，丙-l，3-二基，丙-1,2-二基等。(C6-d2)芳基或(C6-d2)芳基-(d-C4)烷基的实例是苯基，1-或2-萘基，蒽基，节基，2-苯基乙基，l-苯基乙基，3-苯基丙基，2-蒽基丙基，l-蒽基丙基，萘基甲基，2-萘基乙基，l-萘基乙基，3-萘基丙基，2-萘基丙基，l-萘基丙基。本文使用的术语"(C厂a杂环"或术语"(C3-C6)杂环基"指单价3-6元非芳族环，其含有一个或多个独立地选自S、O或N的杂原子取代，且具有0-5不饱和度。本文使用的"杂环"的实例包括、但不限于，四氢呋喃基，吡喃基，1，4-二喁烷基，1，3-二喁烷基，哌啶基，吡咯烷基，四氢硫代吡喃基，四氢噻吩基，等。本文使用的术语"(C3-。亚杂环基"指二价3-6元非芳族杂环基团，其含有一个或多个独立地选自S、0或N的杂原子，且具有0-5不饱和度。本文使用的"亚杂环基"的实例包括、但不限于，四氢呋喃-2，5-二基，吡喃-2，4-二基，1，4-二喁烷-2，3-二基，1，3-二喁烷-2,4-二基，哌啶-2，4-二基，哌啶-1，4-二基，吡咯烷-l，3-二基，等。卤素是指氟、氯、溴和碘。糖基残基的实例是6-D-半乳糖基和6-D-葡萄糖基。根据独立优选的本发明实施方案，X是饱和的或不饱和的(亚烯基或亚炔基)、线性的(C广d。)亚烷基；Ai是A;G，K，R2和R3是H;且R和R'相同或不同，是H;线性的(C广d。)烷基，其任选地被含有至少1个选自N、0或S的杂原子的(C3-CJ杂芳基取代，或被基团-NIUe取代;或0R4，其中l是(d-。烷基。下面是最优选的根据本发明的化合物中的一些3-{4-[双-(1H-吲哚-3-基)-甲基]-苯基)-N-幾基-丙烯酰胺(ST2887),5，5-双-(1H-吲咪-3-基)-戊酸羟基酰胺(ST2743)，6，6-双-(1H-丐|咮-3-基)-己酸羟基酰胺(ST2754)，7,7-双-(1H-吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺(ST2741)，7，7-双-(4-氟-lH-吲咮-3-基)-庚酸羟基酰胺(ST3052)，7,7-双-(5-甲基-lH-吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺(ST3044)，7，7-双-(7-乙基-lH-p引哚-3-基)-庚酸羟基酰胺(ST3126),7，7-双-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺(ST3043)，8，8-双-(1H-吲哚-3-基)-辛酸羟基酰胺(ST2889)，N-羟基-4，4-双-(1H-吲哚-3-基)-丁酰胺(ST2408)，^羟基-6-(1H"引咮-3-基)-己酰胺(ST2995)，7，7-双-(5-吗啉-4-基甲基-3H-吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺(ST3307)，7-(1H-吲咮-3-基)-7-(1H-吲哚-2-基)-庚酸羟基酰胺(ST3292)，和7，7-双-(1H-吲哚-3-基)-庚酸(ST3127)。得到的实验结果(记载在标题为"实施例"的部分中)证实，单独的和与其它已知的抗肿瘤药物相组合的式(I)化合物，是治疗肿瘤的有用试剂。本文所述的本发明的另一个目的是，通式(I)的化合物和它们在医药领域的应用。本文所述的本发明的另一个目的是，药物组合物，其含有作为活性成分的式(I)化合物和至少药学可接受的赋形剂和/或稀释剂。本文所述的本发明的另一个目的是，通式(I)的化合物和它们的制备方法。本文所述的本发明的另一个目的是，含有式(I)化合物作为活性成分的用于治疗肿瘤病状的药物组合物，其中所述肿瘤选自肉瘤，癌，类癌，骨肿瘤，神经内分泌肿瘤，淋巴系白血病，急性早幼粒细胞白血病，髓细胞性白血病，单核细胞白血病，巨核细胞白血病和霍奇金病。本文所述的本发明的另一个目的是，含有式(I)化合物作为活性成分的用于治疗肿瘤病状的药物组合物，其中所述肿瘤已经表现出对先前用于其治疗的抗生素的抗药性，其中所述式(I)化合物会对所述抗药胂瘤产生化学敏化作用。本文所述的本发明的另一个目的是药物组合物，其含有作为活性成分的式(I)化合物，与一种或多种已知的抗肿瘤剂相组合，其中所述抗肿瘤化合物选自烷化剂，拓朴异构酶抑制剂，抗微管蛋白剂，嵌入化合物，抗代谢物，天然产物例如长春花生物碱，鬼臼乙叉戒，抗生素，酶，紫杉烷类，和细胞分化化合物。在细胞分化抗肿瘤剂中，优选的试剂是全反式维曱酸。本发明的另一个目的是，制备上述药物组合物的方法，其包括混合式(I)化合物和合适的赋形剂和/或稀释剂。本文所述的本发明的另一个目的是，式(I)化合物在制备用于治疗肿瘤病状的药物中的应用。本文所述的本发明的另一个目的是，式(I)化合物在制备用于治疗肺瘤病状的药物中的应用，其中所述肿瘤已经表现出对先前用于其治疗的抗肿瘤药物的抗药性，其中所述式(I)化合物会对所述抗药肿瘤产生化学敏化作用。本文所述的本发明的另一个目的是，式(I)化合物与一种或多种已知的抗肿瘤剂相组合在制备用于治疗肿瘤病状的药物中的应用。本文所述的本发明的另一个目的是，式(I)化合物与全反式维甲酸相组合在制备用于治疗急性早幼粒细胞白血病的药物中的应用。本发明的另一个目的是，治疗遭受肿瘤病状的哺乳动物的方法，其包括施用治疗有效量的式(I)化合物。"治疗有效量"是能在治疗对象中有效地达到医学上希望的结果的量。药物组合物可以含有合适的药学上可接受的载体、适合施用给动物的生物相容的介质(例如，生理盐水)，并任选地包含有助于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂的辅料(如赋形剂，稳定剂或稀释剂)。可以以任何可接受的方式配制药物組合物，以满足给药模式的需要。在文献中公开了用于药物递送的生物材料和其它聚合物的使用，以及验证特定给药模式的不同技术和模型。修饰本发明的化合物来提高血脑屏障的穿透也是有用的。本领域技术人员可以使用和确定任何被接受的给药模式。例如，给药可以是通过多种肠胃外途径，例如皮下的、静脉内的、真皮内的、肌肉内的、腹膜内的、鼻内的、透过皮肤的、经口的、或含服的途径。肠胃外给药可以是通过快速推注或通过随时间逐渐灌注。肠胃外给药制剂包括无菌的水性或非水性溶液、悬浮液、和乳状液，其可以含有本领域已知的助剂或赋形剂，且可以根据常规方法制备。另外，可以施用作为适当的油性注射悬浮液的活性化合物悬浮液。合适的亲脂溶剂或介质包括脂肪油，例如，芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或甘油三酯。可以含有增加悬浮液粘度的物质的含水注射悬浮液包括，例如，羧甲基纤维素钠，山梨醇，和/或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有稳定剂。药物组合物包括适合注射给药的溶液，且含有约0.01-99%、优选约20-75%的活性化合物以及赋形剂。可以直肠给药的组合物包括栓剂。应当理解，给药剂量取决于受体的年龄、性别、健康和体重，并行治疗(如果存在的话)的类型，治疗频率，和希望的效果的性质。剂量可以为个体受试者定制，如本领域技术人员所理解的和可确定的。可以通过多次剂量或单次剂量，施用每次治疗所需的总剂量。本发明的药物组合物可以单独施用，或与针对该病症或针对该病症的其它症状的其它治疗剂联合施用。通常，活性成分的日剂量是0.01-100毫克/千克体重。本发明的化合物可以在药学上可接受的载体(例如生理盐水)中静脉内地施用给患者。可以使用细胞内递送肽的标准方法，例如通过脂质体递送。这样的方法是本领域普通技术人员众所周知的。本发明的制剂可用于肠胃外给药，例如静脉内的、皮下的、肌肉内的、和腹膜内的给药。如医学领域众所周知的，任一位患者的剂量取决于许多因素，包括患者的大小，体表面积，年龄，待施用的特定化合物，性别，给药时间和途径，一般健康，和同时施用的其它药物。在本文引用的所有文献整个通过参考并入本文，包括引用的文献中所述的所有数据、表格、图和文本。另外，在本文引用的文献内引用的文献的所有内容，也全部通过参考并入本文。对已知方法步骤、常规方法步骤、已知方法或常规方法的提及，决不是承认本发明的任何方面、描述或实施方案在相关领域中已经公开、教导或暗示。理解了本申请公开的方法和产物的特征后，通过查阅现有技术以及下面的非限制性附图和描述本发明的基本细节和一些应用的实施例，可以容易地推导出其它步骤的必要性和类型。使用下面的一般方法和操作，可以从容易得到的原料制备出式(I)化合物。应当理解，当给出典型的或优选的实验条件(即反应温度，时间，试剂摩尔量，溶剂等)时，也可以使用其它实验条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随使用的特定反应物或溶剂而变化，但是这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化操作来确定。制备式(I)化合物(其中A是A1)的方法包括，在有醛或缩醛存在下，使起始吲哚衍生物二聚化。可以制备本发明化合物，例如根据下面的一般方案。一般方案I<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>且R"是d-C4烷基歩骤1的一般操作在有机的、极性或非极性的、质子或非质子溶剂或其混合物(即二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈，曱醇，乙醇，二曱基甲酰胺，水，乙酸)中，进行步骤1。试剂B作为游离醛或缩醛起反应，用有机酸、无机酸、或路易斯酸催化反应，即HC1(HerbertR等，JChemSoc，1969，1505)，三氟乙酸[TominagaY等，Heterocycles，2001，55(8)，1447-1450]，乙酸(WangQM等，Synlett，1995，12，1267-1268)，三氟甲磺酸镝[ChenD等，TetrahedronLett,1996，37(26)，4467-4470〗，高氯酸锂[YadavJS等，Synthesis,2001，(5),783-787]。使用的温度是-10匸至150T。化合物C可以通过快速硅胶色谱纯化。歩骤2的一般操作通常，使用无机碱例如NaOH，LiOH，在水和有机溶剂(例如甲醇，乙醇)的混合物中进行步骤2。在室温搅拌后，用HC1IN酸化反应混合物，通过有机溶剂(即二氯曱烷，乙酸乙酯)萃取，纯化化合物D。歩骤3的一般操作在有机的、极性或非极性的、非质子溶剂或其混合物(即二氯甲烷，二氯乙烷，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二喁烷)中，进行步骤3。可以使用不同的缩合剂和/或激活剂，例如DCC，EDC，H0Bt，HATU，PyBOP[Lloyd-WilliamsP.，AlbericioF.和GiraltE.,ChemicalApproachestothesynthesisofpeptidesandproteins,(1997)和参考文献]，使用有机碱催化反应，例如N-曱基吗啉，N，N-二异丙基乙胺，三乙胺，DBU[SandanayakaVP等，TetrahedronLett,2001,42(28)，4605-4607.BailenMA等，TetrahedronLett,2001，42(30):5013-5016]。使用的温度是-10r至100匸。化合物F通过硅胶色镨或通过反相高效色谱(RP-HPLC)纯化。歩骤4的一般操作如果中间体F的Z是0-千基，使用15psi-60psi的氢压，和不同的催化剂例如Pd/C10%，Pd/BaS045或10%,在有机溶剂(即甲醇)中进行反应[NikamSS等，TetrahedronLett,1995，36(2)，197-200]。通过溶剂蒸发，和可选地硅胶柱色镨或高效反相色i普，纯化终产物G。当Q是-SH时，可以遵循下面的方案II。方案II[对于Q=-SH〗根据上述方案II，用NaB仏处理步骤1的起始化合物(它与方案I的化合物C相对应)。根据步骤2a，使通过步骤1得到的化合物与Lawesson氏试剂反应[参见Rajagopalan，S.等，Synth.Comm.1997，27(1)，187-194]。根据步骤2b，使通过步骤l得到的化合物与CH3C0SHDEAD,TPP反应[参见Wisniewski，K.等，Bioorg.Med.Chem.Lett"1999(9)，2801-2804]。在步骤3中，用NaOH处理通过步骤2a或步骤2b得到的化合物，产生相应的式I化合物。当Q是-C0CF3时，可以遵循下面的方案III。方案IIIO步骤1a^OR"(如果W=a)^步骤2w(如果w=y)其中W=A或Y和R"=d—C4烷基根据上述方案III，用(CH》3SiCF3和NBu4F处理步骤la的起始化合物[参见Wiedemann,J.等，Angew.Chem.Int.Ed.，1998，37(6)，820-821]。如果进行步骤lb，用C1C0C0C1或S0C12，TPAA，吡啶处理起始化合物[参见Boivin，J.等，Tetrahedron1995，51(9)，2573-2584，或Frey，R.R.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2002(12)，3443-3447]。如方案I[对于Q=C0NH0H;C00H;CH-CH-C0NH0H;CONH(2-氨基-苯基)]的步骤l，进行步骤2。当Q是-COCONR2R3时，可以遵循下面的方案IV。方案IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R"是d-C4烷基根据上面方案IV，用LiHMDS和Davis氏氧杂氮丙啶(oxaziridine)处理步骤1的起始化合物。根据步骤2，使通过步骤1得到的化合物与R2R3NH反应。根据步骤3，使通过步骤2得到的化合物与Dess-Martinperiodinane反应[Wada，C.K.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003(13)，3331-3335]。如一般方案I[对于Q-C0NH0H;C00H;CH-CH-C0NH0H;CONH(2-氨基-苯基)]的步骤l,进行步骤4。下面的实施例进一步解释了本发明，而不限制它的范围。实施例实施例1:制备7，7-双-(lH-吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺(ST2741)步骤1.在室温搅拌B(7-氧代-庚酸乙酯，274.5mg，1.59mmol)、A(1H-p引咮，373.3mg，3.18mmol)和三氟甲磺酸镝(1.45g，2.38mmol)于MeOH/H20(7.5mL/2.5mL)中的溶液36h。然后，用二氯甲烷(DCM)稀释反应混合物，并用H20洗涂(x3次)。经硫酸钠干燥有机层，过滤，在减压下蒸发。使用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，通过硅胶柱色镨纯化残余物，得到0.4gC[7，7-双-(lH-吲哚-3-基)-庚酸乙酯，产率=65%]。1H-NMR(200MHz'CDCI3)S(ppm):1.30(t,3H，C〃3);1.46(brm，4H，C〃2);1.66(brm，2H,CW2);2.30(m,4H,CW2);4.18(q,2H，OCW2);4.51(t,1H，CH);6.92(s,2H);7.00-7.40(m,6H,CWarom);7.65(d,2H，C〃arom);7.88(s，2H).13C-NMR(50MHz,CDCI3)S(ppm):14.48;25.18;28.16;29.47;34.15;34.60;35.87;60.43;111.27;119.07;119.71;120.37;121.61;121.78:127.22;136.67;174.16.ES-MSm/z:411.6[M+Na]+.步骤2.向中间体C[7，7-双-(1H-吲咮-3-基)-庚酸乙酯，380mg:0.98mmol]于THF:MeOH:H203:3:1(3.8mL)中的溶液中，加入固体NaOH(235mg，5.88mmol)，在室温搅拌反应混合物15h。用HC11N酸化溶液(pH约l),然后用DCM萃取。用H20洗涤有机层(x3)，然后经硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发，得到0.33gD[7，7-双-(lH-吲咮-3-基)-庚酸，ST3127，产率=93%]。1H-NMR(300MHz,丙酮-d6)S(ppm):1.45(brm,4H,C〃2);1.59(quint,2H，CW2);2.26(m,4H,C〃2);4.52(t,1H,CH);6.87-6.95(m，2H,C〃arom);6.99-7.07(m，2H,C〃arom);7.21(d，2H,CHarom);7.34(d,2H,C〃arom);7.59(d,2H，C〃aram);9.89(s,2H,NH).13C-NMR(75MHz,丙酮<|6)S(ppm):25.06;28.14;29.29;33.57;34.19;35.81;111.39;"8.42;"9.50;119.95;121.16;121.99;127.56;137.39;174.02.ES隱MSm/z:359.2[M-H]-和383.2[M+Na广步骤3.向中间体D[7，7-双-(lH-吲哚-3-基)-庚酸，140mg，0.388mmol]和PyBOP(259.5mg，0.465mmol)于DCM(1mL)中的溶液中，加入N固(0.213mL,1.94mmol)和E(0-千基羟胺盐酸盐，74.3mg,0.465mmo1)。在室温搅拌溶液2.5h，然后用乙酸乙酯稀释，并用1120洗涤"3)。经硫酸钠干燥有机层，过滤，在减压下蒸发。使用己烷/乙酸乙酯7:3作为洗脱液系统，通过硅胶上的制备TLC，纯化残余物，得到0.12gF[7，7-双-(lH-吲哚-3-基)-庚酸爷氧基-酰胺，产率=70%]。1H-NMR(300MHz,丙酮"d6)S(ppm):1.41(brm,4H,CH2);1.57(quint,2H，C/"/2);2.02(brm,2H,CH2);2.26(q,2H'C〃2);4.49(t,1H'CH);4.84(s,2H,CW2);6.89(m,2H，CWarom);7.01(m，2H，CWarom);7.21(s~d，[J=1.59Hz],2H，Cf/);7.28-7.42(m,7H，C〃arom);7.57(d，2H,C〃arom);9.92(brs，2H,呵13C-NMR(75MHz,丙酮~d6)S(ppm):25.46;28.13;29.29;32.91;34.17;35.81;77.46;111.32;"1.37;118.34;119.47;119.94;121.10;121.81;121.96;127.52;127.55;128.35;128,42;129.12;137.32;161.09.ES-MSm/z:464.4[M-H]—和488.5[M+Na]+.步骤4.将活性炭载钯(10。/。，催化量)加入中间体F[7，7-双-(1H-吲咮-3-基)-庚酸千氧基-酰胺，79mg，0.170mmol]于Me0H(4mL)中的溶液中。在氢气氛(15psi)下搅拌6h后，过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液。通过制备反相色谱(柱LichrosorbRP-18,7pm，洗脱液CH3CN/H201:1，流速=10mL/min)纯化残余物，得到50.0mgG[7，7-双-(lH-吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺，ST2741，产率=78%]。，H-NMR(300MHz,丙酮-d6)S(ppm):1.42(br，4H,CW2);1.57(quint，2H,C〃2);2.06(br，2H,C〃2);4.48(t'1H，CH);6.89(m，2H,CHarom);6.99(m,2H，CWarom);7.20(s,2H,CWarom);7.33(d,2H,OZarom);7.57(d,2H,CWarom);9.92(br，2H,NH)."C一NMR(75MHz，丙酮-(16)5(ppm):24.66;31.65;33.22;34.84(在溶剂信号下的一些信号);110.37;117.32;118.45;118.89;120.09;120.80;120.94;126.50;136.28;169.81.ES-MS/zz/z;374.4[M-H]—.实施例2:制备5,5-双-(lH-巧|哚-3-基)-戊酸羟基酰胺(ST2743)步骤l.如实施例1中(在60。C)反应A(lH-吲咮，1.12g，9.75mmol)、B[5，5-二甲氧基-戊酸曱酯；521.3mg，2.96mmol]和三氟甲磺酸镝(2.64g，4.33mmol)于MeO线0(6mL/4mL)中的溶液，得到0.74gC[5，5-双-(lH-吲哚-3-基)-戊酸甲酯，产率=72%〗。1H-NMR(200MHz,CDCI3)5(ppm):1.78(m，2H，C〃2);2.28(q,2H,CH2);2.41(t，2H，C〃2);3.68(s,3H，CW3);4.53(t，1H,CH);6.95(s，2H);7.00-7.32(m,6H，CHarom);7.63(d,2H，O/arom);7.89(s,2H,NH).13C-NMR(50MHz,CDCI3)S(ppm):23.84;34.02;34.26;35.28;51.65;111.25;119.13;119.64;119.88;121.69;121.84;127.11;136.68;174.40.ES-MSm/z:369.5[M+Na]+.步骤2.如实施例1所述，中间体C[5，5-双-(lH-吲咮-3-基)-戊酸甲酯，495mg，1.43mmol〗和固体Na0H(457mg，11.4mmol)在Me0H/DCM(3mL/1mL)中反应，产生0.45gD[5,5-双-(1H-舊-3-基)-戊酸，产率=95%]。1H-NMR(200MHz,CDCI3)S(ppm):1.78(m，2H，CW2);2.28(q，2H,C〃2);2.41(t，2H，C〃2);4.53(t,1H，CH);6.95(s,2H);7.00-7.36(m，6H，CHarom);7.63(d，2H,CWarom);7.89(s，2H，NH).13C-NMR(50MHz'CDCI3)S(ppm):23.58;33.96;34.18;35.17;"1.29;119.14;119.61;"9.76;121.71;121.85;122.04;127,07;136.64;179.85.ES-MSm/z:331.4[M-H]:步骤3.在与实施例1相同的条件下反应中间体D[5，5-双-(lH-吲哚-3-基)-戊酸，202mg，0.608nmiol〗、PyB0P(406.2mg，0.73mmol)、NMM(0.33mL，3.04mmol)和E(0-节基羟胺盐酸盐，116.5mg，0.73mmol)于DCM(4mL)中的溶液，产生0.16gF[5，5-双-(1H-丐I哚-3-基)-戊酸节氧基-酰胺，产率-60%]。1H-NMR(200MHz,CDCI3)S(ppm):1.78(m，2H，CW2);2.07(br,2H，CW2);2.20(m，2H，G〃2);4.48(t,1H,CH);4.86(s，2H,CW20);6.97-7.22(m，6H,CWarom);7.27-7.43(br,2H,CHarom);7.56(d,2H,CWarom);8.08(s,2H，NH).ES-MS边/z,436.4[M-H]—和460.3[M+Na]+.步骤4.如实施例1所述，进行中间体F[5，5-双-(lH->I引咪-3-基)-戊酸苄氧基-酰胺，132mg,0.30mmol]的反应，产生0.10gG[5,5-双-(lH-吲哚-3-基)-戊酸羟基酰胺，ST2743，产率-97%]。1H-NMR(300MHz,CD3OH)S(ppm):1.69(brquint'2H,OZ2);2.22(brm,4H,CW2);4.44(t,1H，CH);6.86(m,2H,CWarom);7.00(t，2H,CWarom);7.20(m，4H,O/arom);7.27(d,2H,CHaram);7.47(d,2H,CWaram).13C-NMR(75MHz,CD3。H)S(ppm):25.80;35.22;36.45;36.62;112.11;119.18;120.24;120.42;122.08;122.84;128.41;138.40;179.45.ES-MSm/z:346.4[M-H]-.实施例3:制备6，6-双-(lH-吲咮-3-基)-己酸羟基酰胺(ST2754)如实施例1所述合成ST2754。步骤l,如实施例1中(在65匸)反应A(lH--引味，740mg，6.32mmol)、B[6-氧代-己酸乙酯；500mg,3.16mmol]和三氟甲磺酸镝(2.89g，4.74mmol)于MeOH/H20(13mL/8mL)中的溶液，产生0.60gC[6，6-双-(lH-吲哚-3-基)-己酸乙酯，产率=50%]。1H-NMR(200MHz,CDCI3)S(ppm):1.25(t,3H，CW3);1.48(m，2H，C〃2);1.74(q,2H'C〃2);2.28(m,4H，CH2);4.13(q,2H,CW2);4.50(t，1H，CH);6.94(s,2H);7.02-7.40(m,6H,CWarom);7.63(d,2H,CWarom);7.91(s,2H，NH).13C-NMR(50MHz,CDCI3)S(ppm):14.33;25.26;27.94;34.02;34.49;35.58;60.34;111.24;119.11;119.71;120,27;121.60;121.83;127.20;136.70;174.12.ES-MSm/z:375.6[M+H]+.步骤2.如实施例1所述在MeOH/DCM(4mL/0.5mL)中反应中间体C[6，6-双-(1H-吲哚-3-基)-己酸乙酯，300mg，0.80mmol]和固体Na0H(400mg，9.6mmol)，产生0.27gD[6，6-双-(1H"引咮-3-基)-己酸，产率=97%]。1H-NMR(200MHz,CDCI3)5(ppm):1.48(m,2H,C〃2);1.71(m，2H,CW2);2.29(m，4H,C〃2);4.50(t,1H，CH);6.90-7.40(m，8H，arom);7.63(d，2H,arom);7.90(s,2H,NH).13C-NMR(50MHz,CDCI3)S(ppm):15.35;24.91;27.82;34.01;35.44;"1.20;119.15;119.70;120.24;121.54;121.87;127.17;136.69;179.48.ES-MSm/z:345.5[M-H]-.步骤3.在与实施例1相同的条件下反应中间体D[6，6-双-(lH-吲咮-3-基)-己酸，232mg，0.69mmol]、PyB0P(422.2mg，0.76mmol)、NMM(O.38mL，3.45mmol)和E(0-卡基羟胺盐酸盐，121.1mg，0,76mmol)于DCM(3mL)中的溶液,产生0.19gF[6，6-双-(1H-吲咮-3-基)-己酸千氧基-酰胺，产率=62%〗。1H-NMR(200MHz,CDCI3)S(ppm):1.32(br,2H,C〃2);1.63(m，2H,CH2);1.86(br，2H，C〃2);2.17(m,2H,CW2);4.43(t,1H,CH);4.78(s,2H,C〃20);6.80-7.20(m,6H,CAYaram);7.33(s,5H,OZarom);7.58(d,2H,CWarom);7.95(s,2H'NH).13C-NMR(50MHz,CDCI3)S(ppm):25.46;27.71;32.99;33.95:35.37;60.54;1".30;"9.07;"9.64;"9.87;120.09;120.80;121.68;121.81;127.12;128.72;129.34;136.66;161.09.ES-MSm/z:452.7[M+H]+.步骤4.如实施例1所述，进行中间体F[6，6-双-aH-吲哚-3-基)-己酸千氧基-酰胺，162.7mg，0.36mmol]的反应，产生67mgG[6，6-双-(1H-p引哚-3-基)-己酸羟基酰胺，ST2754，产率=54%]。1H-NMR(200MHz,CD3OH)S(pprn):1.44(m,2H,C〃2);1.69(m,2H，C〃2);2.05(t，2H,CH);2.25(q,2H，C〃2);4.44(t'1H,CH);6.89(t,2H,CHarom);7.05(m,4H,CWarom);7.31(d，2H，CHarom);7.50(d,2H，CWarom).13C-NMR(50MHz,CD3OH)S(ppm):25.03;27.28;32.05;33.35;34.75;110.05;117.65;"8.25;119.77;120.08;120.69;126.39;136.20;179.45.ES-MSzz々；360.3[M-H]—和384.3[M+Na]+,实施例4:制备N-羟基-4，4-双-(1H-吲咮-3-基)-丁酰胺(ST2408)步骤l.如实施例1所述反应A(1H-吲哚，3.1g，26,5mmo1)、B[4-氧代-丁酸；4.8mL，7.69mmol]和三氟曱磺酸镝(1.55g,2.5mmol)于EtOH95%/H20(32mL/16mL)中的溶液，产生0.36gC[5，5-双-(lH-p引咮-3-基)-戊酸甲酯，产率=15%]。1H-NMR(200MHz,DMSO~d6)S(ppm):2.28(m，2H,CW2);2.48(q,2H，CW2);4.48(t,1H，CH);6.80-7.16(m,6H,C〃arom);7.36(d,2H，C〃arom);7.56(d,2H,C〃arom);9.20(s,2H).ES-MSm/z:317.4[M-H]—.步骤3.在与实施例1相同的条件下反应中间体D[4，4-双-(IH-p引咮-3-基)-丁酸，ST1961,220mg，0.69mmol]、PyB0P(392mg，0.70mmol)、TEA(0.40mL，2.77mmol)和E(0-千基羟胺盐酸盐，113mg，0.70mmol)于DCM(40mL)中的溶液，产生0.20gF[N-节氧基-4，4-双-(lH-吲味-3-基)-丁酰胺，产率=68%]。1H-NMR(200MHz,CD3OD)S(ppm):2.18(t，2H，C〃2);2.57(q，2H，C〃2);4.43(t,1H，CH);4.80(s，2H，C〃20);6.92(t,2H,CWaram);6.98-7.17(m,4H,C/Yarom);7.27(m,7H,CHarom);7.56(d，2H,OYarom).13C-NMR(50MHz,CD3OH)5(ppm):30.65;30.74;33.11;77.00;"0.25;117.38;"7.78;118.34;120.20;121.09;126.39;127.50;127.62;128.34;135.04;136.48;171.18.ES-MS边/z;422.3[M-H]—和424.5[M+H]+。步骤4.如实施例l所述，进行中间体F[N-千氧基-4，4-双-(lH-吲哚-3-基)-丁酰胺，200mg，0.47mmol]的反应，产生0.llgG[N-羟基-4，4-双-(1H-吲哚-3-基)-丁酰胺，ST2408，产率=71%]。1H-NMR(300MHz,CD3OH)S(ppm):2.20(t，2H，C〃2);2.57(q,2H,C〃2);4.46(t,1H,CW);6,95(t,2H,C〃arom);6.98-7.19(m,4H，C〃aram);7.27(d，2H，CWarom);7.47(d，2H,CWarom).13C-NMR(50MHz,CD3OH)S(ppm):30.80;30.93;33.19;"0.23;"7.36;117.87;118.32;120.18;121.05;126.41;136.48;171.31.ES-MSm/z:332.4[M-H]-.实施例5:制备8，8-双-(lH-吲咪-3-基)-辛酸羟基酰胺(ST2889)步骤1.在与实施例1相同的条件(16h，在50。C)反应B(8-氧代-辛酸乙酯，920.Omg，4.94mmol)、A(1H-吲咮，1.16gmg，9.88mmol)和三氟甲磺酸镝(4.5g，7.41mmol)于MeOH/H20(21mL/7mL)中的溶液，产生0.4gC[8，8-双-(1H-吲哚-3-基)-辛酸乙酯，产率=23%]。1H-NMR(200MHz,CDCI3)S(ppm):1.31(t,3H,C〃3);1.42(br,4H,CW2);1.64(m,2H,CW2);2.30(m，4H,C〃2);4.18(q，2H，OC〃2);4.51(t,1H，CH);6.95(s,2H);7.10(t,2H,CWarom);7.21(t,2H,CWarom);7.33(d,2H'CWarom);7.66(d，2H，CHarom);7.90(s,2H,NH).13C-NMR(50MHz，CDCI3)S(ppm):14.39;25.13;28.26;29.24;29.53;34.12;34.52;35.94;60.35;111.25;"9.08;119.76;120.51;121.60;121.80;127.29;136.73;174.18.ES-MSzz/z,401.3[M-HK和425.5[M+Na〗+,步骤2.如实施例1所述，进行中间体C[8,8-双-(lH-吲咮-3-基)-辛酸乙酯，340mg，0.846mmol]和固体LiOH(177.5mg，4.23mmol)于MeOH/H20(2.9mL/0.3mL)中的反应，产生0.3gD[8，8-双-(lH-吲哚-3-基)-辛酸，产率=95%]。1H-NMR(200MHz,CDCI3)S(ppm):1.39(br,6H，CH2);1.62(quint,2H，CW2);2.24(m，2H,C〃2);2.33(t，2H，CW2);4.49(t,1H，CH);6.98(s,2H,CWarom);7.07(t,2H,C〃arom);7.18(t，2H，C"arom);7,34(d,2H,CAVarom);7.63(d,2H，CWarom);7.86(s,2H,呵"C-NMR(50MHz,CDCI3)S(ppm):24.75;28.16;29.08;29.42;34.02;34.11;35.82;"1.17;"9.";119.75;120.54;121.50;121.83;127.26;136.70;179.73.ES-MS/z/z..373.0[M-H]—和397.4[M+Na]+.步骤3.在烧瓶中，将试剂E(盐酸羟胺，56.0mg，0.80mmol)和DBU(122.6mg，0.80mmol)溶于DMF(0.8mL)，将得到的溶液加入中间体D[8，8-双-(lH-p引咮-3-基)-辛酸，200mg，0.537mmol]、HATU(224.6mg，0.591mmol)和DIEA(187.1yL，1.07mmol)的溶液中。在室温搅拌反应混合物30min，然后用乙酸乙酯稀释。用H20(x3)洗涂有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发。使用DCM/MeOH梯度洗脱，通过硅胶柱色镨，纯化残余物，产生0.12gF[8，8-双-(IH-吲哚-3-基)-辛酸羟基酰胺，ST2889，产率-57%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)5(ppm):1.14-1.28(brm,6H,C〃2);1.41(quint,2H,CW2);1.87(t，2H,C〃2);2.13(br，2H，C〃2);4.32(t'1H,CW);6.83(t,2H，CWarom);6.96(t,2H,C〃arom);7.化(s，2H,CWarom);7.26(d,2H,C〃arom);7.46(d,2H，CWarom);8.59(s,1H);10.26(s，1H);10.68(s，2H,NH).13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)5(ppm):25.83;28.48;29.35;29.48;32.93;34.09;35.73;110.95;118.51;119.57;119.65;121.21;122.52;127.37;137.14;169.80.ES-MS顶々.'388.2[M-HK和412.7[M+Na]+。实施例6:制备7，7-双-(7-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺(ST3043)步骤l.在室温搅拌B(7-氧代-庚酸乙酯，58mg，0.34mmo1)、A(7-甲氧基-lH-吲哚，100mg,0.68mmol)和三氟乙酸(0.03mmolmmol)于CH3CN(1mL)中的溶液72h，然后在减压下蒸发溶剂。不分离化合物C[7，7-双-(7-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-庚酸乙酯]，并通过ES-MS表征(迈々..449.6[M+H]+)。步骤2.如实施例1所述，使从步骤1得到的粗中间体C[7，7-双-(7-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-庚酸乙酯]与固体LiOH(43mg，1.02mmol)在MeOH/THF/H203:3:1(2mL)中反应，产生产物D[7，7-双-(7-甲氧基-lH-吲咮-3-基)-庚酸],不经分离，通过ES-MS表征(边/z;419.4[M-H]—)。步骤3.如实施例1所述，使步骤2的粗中间体D[7，7-双-(7-甲氧基-lH-p引哚-3-基)-庚酸]与PyB0P(265.2mg,0.51mmol)、DIEA(0.30mL，1.7mmol)和E(0-千基羟胺盐酸盐，271.3mg，1.7mmol)在DCM(2mL)中反应，产生F[7，7-双-(7-曱氧基-lH-吲哚-3-基)-庚酸节氧基-酰胺];ES-MS0z/z,'526.8[M+H]+)。步骤4.将从步骤3得到的中间体F[7,7-双-(7-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-庚酸节氧基-酰胺]溶于MeOH中，加入Pd/BaS0410%(催化量)。在氢气氛(55psi)下机械搅拌溶液过夜。过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液。通过制备RP-HPLC(柱LichrosorbRP-18，7|Lim，洗脱液CH3CN/H20+0.1%TFA60:40)纯化固体残余物，产生60，0mgG[7,7-双-(7-甲氧基-lH-p引咮-3-基)-庚酸羟基酰胺，ST3043，总产率=40%]。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)S(ppm):1.27(br，4H，CfV2);1.42(m,2H,C〃2);1.87(t,2H，C〃2);2.09(br,2H，CH2);4.27(t，1H,CH);6.56(d，2H,CWarom);6.78(t，2H，CWarom);7.05(m,4H,CWarom);8.63(s,1H);10.29(s,1H);10.79(s,2H,呵13C-NMR(50MHz,DMSO-d6)S(ppm):25.97;28.37;29.44;33.11;34.32;35.79;55.75;101.96;112.73;119.14;120.20;122.24;127.20;128.96;146.82;169.89.ES-MS边/z,434.4[M-H]—和458.3[M+Na]+。实施例7:制备7，7-双-(5-曱基-lH-吲咮-3-基)-庚酸羟基酰胺(ST3044)如实施例6所述合成ST3044。步骤l.使试剂A(5-甲基-lH-吲哚，100mg，0.762mmol)和B[7-氧代-庚酸乙酯，65.6mg，0.381mmol]反应，产生C[7，7-双-(5-甲基-lH-p引咮-3-基)-庚酸乙酯，不经分离，通过ES-MS表征(迈々.'417.6[M+H]+).步骤2.通过ES-MS表征不经分离的中间体D[7，7-双-(5-甲基-lH-p引咮-3-基)-庚酸](边/z.'387.4[M-H]—)。步骤3.通过硅胶快速色谱，使用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，纯化中间体F[7，7-双-(5-甲基-lH-吲哚-3-基)-庚酸苄氧基-酰胺]，并通过ES-MS表征Oz/z,494.7[M+H]+)。步骤4.通过过滤反应混合物，和在减压下蒸发溶剂，纯化产物G[7，7-双-(5-甲基-lH-吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺，ST3044](55mg,总产率-36%).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)S(ppm):1.27(br，4H，CW2);1.42(m,2H,C〃2);1.88(t,2H,CW2);2.09(br,2H，C〃2);2.28(s,3H,CH3);4.25(t,1H，CH);6.79(d，2H,C〃arom);7.09(s,2H,C〃arom);7.15(d，2H,C〃arom);7.25(s，2H，CWarom);8.61(s，1H);10.27(s,1H);10.53(s,2H,呵13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)S(ppm):22.03;25.93;28.37;29.39;33.04;34.39;35.75;111.69;"9.00;"9.23;122.64;122.85;126.77;127,58;135.56;169.82.ES-MS边/z;402.4[M-Hr和426.4[M+Na]+.实施例8:制备7,7-双-(4—氟一iH一吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺(S"H052)如实施例6所述合成ST3052。步骤l.使试剂A(4-氟-lH-吲哚，100mg，0.74mmol)和B[7-氧代-庚酸乙酯，63.7mg，0.37mmol]反应，产生C[7,7-双-(4-氟-lH-丐l咮-3-基)-庚酸乙酯]，不经分离，通过ES-MS表征(边/z:425.6[M+H]+)。步骤2.中间体D[7,7-双-(4-氟-lH-吲哚-3-基)-庚酸]不经分离，通过ES-MS表征U/z.'395.4[M-H]一)。步骤3.通过硅胶快速色谱，使用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，大致纯化中间体F[7，7-双-(4-氟-lH-吲哚-3-基)-庚酸苄氧基-酰胺]，并通过ES-MS表征(迈/z;502.7[M+H]+).步骤4.通过过滤反应混合物、溶剂蒸发和制备RP-HPLC，纯化产物G[7,7-双-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺，ST3052](柱LichrosorbRP-18，7jam;洗脱液H20/CH3CN50:50;流速=10mL/min,55mg，总产率=35%).1H-NMR(300MHz,DMSCMJ6)S(ppm):1.29(br,4H,C〃2);1.42(quint'2H，CW2);1.87(t,2H,CW2);2.03(q,2H,C〃2);4.67(t,1H,CH);6.58-6.66(m，2H,CWarom);6,98(m,4H，O/arom);7.13(d，2H,CWarom);8.60(s，1H);10.27(s，1H);11.01(s,2H，NH).13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)S(ppm):25.87;28.47;29.39;33.01;35.15;37.89;103.98(d,1Carom,J=19.6Hz);108.59;115.75(d,1CaromJ=19.0Hz);118.89(d,1Carom,J=3.97Hz);121.80(d,1Carom,J=7.95Hz);123.12;139.97(d，1Carom,J=12.0Hz);157.11(d，1C，C-F,J=243.7Hz);169.78.ES-MS迈々M10.5[M-H〗一;434.4〖M+Na]+和450.4[M+K]+。实施例9:制备3-{4-[双-(1H-吲哚-3-基)-甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺(ST2887)步骤1.如实施例1所述，进行A(lH-吲哚，234mg，2mmol)和B[3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯酸，176mg，1mmol]的反应，得到酸C[3-{4-[双-(lH-吲咮-3-基)-甲基]-苯基}-丙烯酸]，用作步骤2的粗原料。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)S(ppm):5.86(s,1H，(>/);6.44(d，1H,CW,J=16.1Hz);6.86(m,4H,CWarom);7.04(t，2H,CHarom);7.25-7.59(m,9H,8CWarom+1CH双键)；10.85(s,2H，NH).13C-NMR(50MHz,DMSO-d6)S(ppm):57.58;"2.24;"8.24;118.98;119.79;121.68;124.36;127.28;128.87;129.56;132.62;137.32;144.68;148.30;168.38.ES-MSm/z:391.15[M-H]-.步骤2.如实施例3的步骤3进行反应。通过制备RP-HPLC(柱LichrosorbRP-18,7pm;洗脱液H20/CH3CN50:50;流速=10mL/min)纯化，产生产物F[3-{4-[双-(1H-吲哚-3-基)-甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺，ST2887〗。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)5(ppm):5.85(s，1H，CH);6.39(d，1H,C〃,J=15.95Hz);6.86(m,4H，arom);7.03(t,2H，CWarom);7.25-7.48(m，9H,BCHarom+1CH双键)；8.99(s，1H);10.71(s,1H);10.85(s,2H,NH).13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)S(ppm):57.58;114.16;120.28;120.90;121.72;123.60;126.11;126.27;129.23;130.03;131.52;135.13;139.26;140.96;149.35;165.58.ES-MSm/z:405.71[M-H]-.实施例10:制备7，7-双-(lH-吲哚-3-基)-庚酸(2-氨基-苯基)-酰胺(ST3071)步骤3.将从实施例1步骤2得到的中间体D[7，7-双-(lH-丐l咮-3-基)-庚酸，60mg，0.167mmol]溶于DCM(1mL)，然后加入PyB0P(95.3mg，0.184mmol)和DIEA(87jaL，0.50mmol)。搅掉5min后，将得到的溶液加入E(2-氨基苯基胺；86mg，0.835mmol)于DCM(lmL)中的溶液中，将反应混合物在室温搅拌2h。然后，在减压下去除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。用HC10.5N、饱和的NaHC03溶液和水(x2)洗涤溶液。有机层经硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发。使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液系统，通过硅胶快速色傳大致纯化残余物，产生F[7,7-双-(1H-吲哚-3-基)-庚酸(2-氨基-苯基)-酰胺，ST3071,50mg，产率=67%]。，H德R(200MHz,DMSO-d6)s(ppm):1.36(br,4H,CfV2);1.54(brm,2H,CW2);2.23(m,4H,CW2);4.36(t,1H,CH);4.79(s,2H,CH2-0);6.52(t,2H,CWarom);6.70(d,2H,C〃arom);6.80-7.05(m,4H,C〃arom);7.06-7.32(m,4H,CAVarom);7.50(d,2H,CWarom);9.06(s'1H,NH);10.72(s'2H,NH)."C-NMR(50MHz,DMSO腸de)5(ppm):26.16;28.45;29.53;34.";35,70;36.60;112.02;116.60;116.89;118.58;119.57;119.73;121,29;122.61;124.30;126.01;126.40;127.40;137.19;142.62;171.89.ES-MS迈/z.'451.2[M+H]+和449.4[M-H]一。实施例11:制备N-羟基-3-(lH-p引咪-3-基)-丙烯酰胺(ST2913)将试剂E(盐酸羟胺，112.0mg，1.61mmol)和DBU(254.0mg，1.61mmol)溶于DMF(0.5mL),将得到的溶液加入D[3-(lH"引咮-3-基)-丙烯酸，151mg，0.806mmol]、HATU(337.1mg，0.887mmol)和DIEA(281.0pL，1.61mmol)于DMF/DCM(1.5mL/2mL)中的悬浮液中。如实施例3步骤3所述，处理反应，通过制备RP-HPLC(柱LichrosorbRP-18，7jum;洗脱液H20/CH3CN70:30;流速=10mL/min)进行最终纯化，产生产物F[N-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙烯酰胺，ST2913，70mg,产率=43%].1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)5(ppm):6.40(d，1H，CH=C，J=15.8Hz);7.08-7.22(m,2H,CWarom);7.43(m,1H，CWarom);7.54(d,1H,CW=C，J=15.9Hz);7.78(m,2H,CWarom);8.82(s,1H);10.42(s,1H);11.53(s,1H,NH).13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)S(ppm):"2.75;112.97;"3.56;120.39;121.02;122.87;125.57;130.83;133.40;138.02;165.28.ES-MSzz/々..201.1[M-H]—和224.86[M+Na]+。实施例12:制备A^羟基-6-(lH-p引咮-3-基)己酰胺(ST2995)步骤3.在烧瓶中，将试剂E(盐酸羟胺，UO.8mg，1."mmo1)和DIEA(302.6pL，1.74mmol)溶于DMF(0.5mL)，将得到的溶液加入D[6-(lH-丐1咮-3-基)己酸，200mg，0.869mmol〗、HATU(363mg，0.956mmol)和DIEA(302.6juL，1.74mmol)于DMF(2mL)中的溶液中。在室温搅拌反应混合物2h，然后用乙酸乙酯稀释。用HC11N、NaHC033%、盐水(x2)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发。从DCM沉淀，过滤，用DCM最后洗涤沉淀，产生0.17gF[8，8-双-aH-p引咮-3-基)-辛酸羟基酰胺，ST2995，产率-80%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)S(ppm):1.33(m，2H，C〃2);1.65(m，4H,CH2);1.94(t，2H，CW2);2.66(t，2H,CW2);6.95(t,1H,C〃arom);7.05(m,2H,CWarom);7,32(d,1H，CHarom);7.48(d,1H，CWarom);8.65(s,1H);10.32(s,1H);10,73(s,1H).13C-NMR(50MHz,DMSO-d6)S(ppm):25.32;25.79;29.34;30.39;33.06;"2.03;"5.34;"8.78;119.03;121.49;122.80;127.96;137.05;169.86.ES-MS边/z;245.2[M-H]一和247.3[M+H]+和269.2[M+Na]+。实施例13:制备7，7-双-(7-乙基-lH-吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺(ST3126)步骤1.如实施例l(在室温，2天)反应B(7-氧代-庚酸乙酯，90mg，0.516mmol)、A(7-乙基-lH"引哚，100.2mg，0.688mmol)和三氟甲磺酸镝(420mg，0.688mmol)于AcCN(1.2mL)中的溶液，产生C[7，7-双-(7-乙基-lH-吲哚-3-基)-庚酸乙酯，不经分离，通过ES-MS表征(边/z.'445.8[M+H〗+)。步骤2.如实施例6所述，反应从步骤1得到的粗中间体C[7，7-双-(7-乙基-lH-吲哚-3-基)-庚酸乙酯]，产生产物D[7，7-双-(7-乙基-lH-吲咮-3-基)-庚酸]，不经分离，通过ES-MS表征(边A:415.4[M-H]_)。步骤3.如实施例6所述，反应从步骤2得到的粗中间体D[7,7-双-(7-乙基-lH-吲哚-3-基)-庚酸]，产生F[7，7-双-(7-乙基-lH-吲哚-3-基)-庚酸苄氧基-酰胺]，不经分离，通过ES-MS表征0z/z;522,8[M+H]+)。步骤4.如实施例6所述，反应从步骤3得到的粗中间体F[7，7-双-(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-庚酸苄氧基-酰胺]。通过制备RP-HPLC(柱LichrosorbRP-18，7一，洗脱液CH3CN/H2060:40)纯化,产生100.OmgG[7，7-双-(7-乙基-lH-吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺，ST3126,总产率=67%]。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)S(ppm):1.21(t,6H,CW3);1.28(br,4H，CH2);1.42(m，2H,C〃2);1.88(t，2H,C〃2);2.14(br，2H,C〃2》;2.77(q,4H,CW2);4.30(t,1H,CH);6.76~6.81(m，4H，C〃arom);7.13(s,2H，C〃arom);7.34(m,2H'CWarom);8.60(s，1H);10.26(s,1H);10.63(s,2H,NH)."C隱NMR(75MHz,DMSO-d6)S(ppm):14.99;24.29;25.91;28.40;29.41;33.05;34.24;35.68;111.37;118.83;119.91;120.01;122.01;122.17;127.23;127.29;135.66;135.81;169.80.ES-MS边/z..430.4[M-H]匿和454.0[M+Na]+。实施例14:制备7，7-双-(5-吗啉-4-基甲基-3H-巧l咮-3-基)-庚酸羟基酰胺(ST3307)步骤l.在回流下，使B(7-氧代-庚酸乙酯，2.7g，15.68mmo1)和A(5-吗啉-4-基甲基-3H-吲哚，2.8g，12.95mmol)于水醋酸(20mL)中的溶液反应过夜，产生C7，7-双-(5-吗啉-4-基甲基-3H-吲哚-3-基)-庚酸乙酯，不经分离，通过ES-MS表征0zz/z:587.4[M+H]+和609.4[M+23〗+.步骤2.如实施例6所述，反应从步骤1得到的粗中间体C7，7-双-(5-吗啉-4-基甲基-3H-吲咮-3-基)-庚酸乙酯，产生产物D7，7-双-(5-吗啉-4-基甲基-3H-吲咮-3-基)-庚酸，不经分离，通过ES-MS表征(迈々557.6[M-H]一)。步骤3.如实施例6所述，反应从步骤2得到的粗中间体D7，7-双-(5-吗啉-4-基甲基-3H-吲哚-3-基)-庚酸，产生F7，7-双-(5-吗啉-4-基甲基-3H-吲哚-3-基)-庚酸苄氧基-酰胺，不经分离，通过ES-MS表征(迈A,664.9[M+H]+).步骤4.如实施例6所述，反应从步骤3得到的粗中间体F7，7-双-(5-吗啉-4-基甲基-3H-吲哚-3-基)-庚酸节氧基-酰胺。通过制备RP-HPLC(柱LichrosorbRP-18，7pm，洗脱液CH30H+0.1%TFA/H20+0.1%TFA=45:55)纯化，产生100.0mgG7，7-双-(5-吗啉-4-基甲基-3H-吲咮-3-基)-庚酸羟基酰胺，ST3307，总产率-40%].1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)S(ppm):1.28(bm,4H，2XCW2);1.42(bm,2H，CW2);1.88(m,2H,C〃2);2.12(bm,2H，CW2);2.32(bm，8H，4xCW2);3.34(bm,4H,2xCW2);3.53(bm，8H，4xC〃2)4.30(t，J=7.1Hz,1H,CH);6.94(d，J=8.1Hz,2H,CWarom);7.14(s，2H,CWarom);7.22(d，J=8.1Hz，2H,arom);7.33(s，2H,CHarom);8.63(bs，2H);10.30(s，2H);10.71(s,2H,NH).13C-NMR(75.5MHz,DMSO~d6)S(ppm):26.00;27.90;28,25;33,99;34.62;35.49;53.63;62.29;67.17;109.78;118.51;121,57;122.73;123.94;127.23;130.13;136.36;170.05.ES-MSm/z:574.4[M+H]+.实施例15:制备7-(lH-丐|咮-3-基)-7-(lH-吲味-2-基)-庚酸羟基酰胺(ST3292)在实施例l合成ST2741过程中，得到作为杂质的7-(1H-吲哚-3-基)-7-(lH-丐|哚-2-基)-庚酸羟基酰胺。纯化该产物，并表征。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)S(ppm):1.28(bm'4H,2XCW2);1.44(bm,2H,CW2);1.43(bm,2H,C〃2);1.88(t,2H,C〃2);2.12(bm,2H,CW2);4.27(t，J=7.6Hz,1H'CH);6.23(s，1H,CHaram);6.86(W=7.0Hz，2H,Cf7arom);6.92(t，J=7.0Hz，1H,CWarom);7.00(t,J=7.1Hz,1H,CWarom);7.18-7.24(m，2H，CHarom);7.30(d,J=8.0Hz,1H，CHarom);7.36(d,J=7.7Hz，1H,CHarom);7.45(d'J=7.8Hz,1H，CWaram);8.63(s,1H);10.28(s，1H);10.75(s,1H);10.86(s,1H).13C-NMR(75.5MHz,DMSOd6)S(ppm):25.81;28.04;29.26;33.00;34.96;36.51;98.56;111.39;112.05;117.55;"8.82;119.07;119.39;119.82;120.53;121.49;122.88;127.14;128.75;136.66;137.02;144.31;169.78..ES-MS边々..376，2[M+H]+，398.1[M+Na]+和374.2[M-H]誦.实施例16:制备7，7-双-(1H-吲哚-3-基)-庚酸(ST3127)如实施例1步骤1和步骤2所述，制备7，7-双-(lH-吲哚-3-基)-庚酸(ST3127)。，H-NMR(300MHz,丙酮-d6)S(ppm):1.45(brm，4H，CW2);1.59(quint，2H，C〃2);2.26(m，4H,CW2);4.52(t,1H，CH);6.87-6.95(m,2H,CHarom);6.99-7.07(m，2H,CWarom);7.21(d，2H,CWarom);7.34(d，2H,C〃arom);7.59(d,2H，C〃aram);9.89(s,2H,NH).13C-NMR(75MHz,丙酮~d6)S(ppm):25.06;28.14;29.29;33.57;34.19;35.81;111.39;"8,42;119.50;119.95;121.16;121.99;127.56;137.39;174.02.ES-MS边々359.2[M-H]—和383.2[M+Na]+,缩写列表AcCN乙腈DBU1，8-二氮杂双环[5,4.0]十一碳-7-烯DCC二环己基碳二亚胺DCM二氯甲烷DIEAN，N，N-二异丙基乙胺DMAP4-二曱氨基吡啶DMF二曱基曱酰胺DMS0二甲基亚砜EDCl-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EtOH乙醇TEA三乙胺HATU雍基氮杂苯并三唑-N，N，N，N-四甲基脲镇六氟磷酸盐H0Bt幾基苯并三唑MeOH曱醇NMMN-甲基吗淋PyB0P苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基-磷钹六氟磷酸盐RP-HPLC反相-HPLCTFA三氟乙酸THF四氢咬喃生物学结果细胞毒性研究为了测试化合物对细胞生长的影响，使用了NB4人早幼粒细胞白血病、NCI-H460非小细胞癌细胞和HCT-116人结肠癌细胞。NB4和NCI-H460肿瘤细胞生长在含有10。/。胎牛血清(GIBC0)的RPMI1640中，而HCT-116肿瘤细胞生长在含有10。/。胎牛血清(GIBC0)的McCoy氏5A中。将肿瘤细胞以约10%汇合接种在96-孔组织培养板(Corning)中，使其贴壁和恢复至少24h。然后，将不同浓度的药物加入每个孔中，计算它们的1c50值(抑制50%细胞存活的浓度)。将平板在37X:温育24h。在处理结束时，对于悬浮的NB4肿瘤细胞，如下进行操作通过在1600xg离心平板10min除去培养基，去除上清液。加入250y1PBS，然后在1600xg离心平板10min,去除上清液。加入200jLi1/孔的含有10%FCS的培养基RPMI1640，在37^C温育平板另外48h。再次在1600xg离心平板10min，去除培养基，加入200p1PBS和50n1冷80%TCA。在水上温育平板至少1h。去除TCA，在蒸馏水中浸没洗涤平板3次，在纸上于40匸千燥5min。然后，加入200p1于1%乙酸中的0.4%sulphorodamineB。在室温温育平板另外30min。去除SulphorodamineB，在1%乙酸中浸没洗涤平板3次，然后在纸上于40C干燥5min。然后加入200Tris10mM，保持搅拌平板20min。存活细胞测定是通过Multiskan荧光分光光度计测量在540nm的光密度。对于贴壁的肿瘤细胞(NCI-H460和HCT-116)，操作如上所述，例外是，在处理结束时，通过移动上清液并加入PBS3次而不离心来洗涤平板。另外，在测定的最后一天，不离心而去除上清液。将杀死的细胞的量计算为，与对照培养物相比，sulphorodamineB结合的降低百分比。用"ALLFIT"程序计算ICs。值(抑制50%细胞存活的浓度)。在表1中，对NB4肿瘤细胞评价的细胞毒性证实，ST3(M4是最有效的化合物，其IC50值为0.15inM,其次是IC50值为0.4-2.3pM的其它分子(ST3052,ST3043,ST3292，ST3307，ST2741，ST2887，ST2889，ST2754)。对于NCI-H460非小细胞肺癌和HCT-116结肠癌，ST3044,ST3043和ST3052是最有效的分子，其IC50值为0.27-0.7jiM,其次是IC50值为0.6-5.8jiM的ST3292，ST3307,ST2741,ST2887，ST2889，ST2754。其它分子(ST2408，ST2743，ST2995，ST3127)对NB4或NCI-H460和HCT-116肿瘤细胞表现出较小的细胞毒性，IC50值范围为8.8|iiM-88.8pM。此外，本发明的分子在对NB4肿瘤细胞进行的细胞毒性测试中比同系物双杂环化合物更有效(参见表2)。表l.:不同化合物对NB4、NCI-H460和HCT-116肿瘤细胞的细<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表2.:同系物双杂环化合物对NB4肿瘤细胞的细胞毒性<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>权利要求1.式(I)化合物，<tablesid="tabl0001"num="0001"></tables>其中A1是H或A，其中R，R′和R1对于2个吲哚环是相同的；X是饱和的或不饱和的(亚烯基或亚炔基)、线性的或分支的任选地被OH取代的(C2-C10)亚烷基，或(C6-C12)芳基，含有至少1个选自N、O或S的杂原子的(C3-C10)杂芳基，其中环状基团中的至少一个-CH-任选地被C-卤素或C-(C1-C3)烷基取代；Q＝SH，COCONR2R3，COCF3，或其中，○G是H或糖基；○R2，R3相同或不同，是H或(C1-C4)烷基；○R1选自H，(C1-C4)烷基，(C6-C12)芳基，(C6-C12)芳基-(C1-C4)亚烷基，(C1-C4)烷酰基和(C1-C4)-烷基-(C6-C10)-亚芳基；○R和R′是相同的或不同的，选自■H；■饱和的或不饱和的、线性的或分支的(C1-C10)烷基，其任选地被(C3-C10)杂芳基或(C3-C10)杂环基-(C1-C4)亚烷基取代，其中所述杂环含有至少1个选自N、O或S的杂原子；或被基团-NR5R6取代，其中R5，R6相同或不同，是H，线性的或分支的(C1-C4)烷基，(C1-C4)-烷酰基；■OR4，其中R4＝H，(C1-C4)烷基，甲磺酰基，甲苯磺酰基，(C1-C4)烷酰基，糖基；■卤素，叠氮化物，硝基，腈和NR5R6。2.根据权利要求l的化合物，其中A是Ai。3.根据权利要求1的化合物，其中X是饱和的或不饱和的线性的4.根据权利要求l的化合物，其中Q是C0NH0G。5.根据权利要求1或4的化合物，其中G，R,，R2和R3是相同的，并且是H。6.根据权利要求l的化合物，其中R和R'是相同的，并且选自H，(d-C3)烷基胺和(d-C3)烷基吗啉。7.权利要求1的式(I)化合物，选自3-{4-[双-(1H-吲哚-3-基)-曱基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺，5，5-双-(lH-p引哚-3-基)-戊酸羟基酰胺，6，6-双-(1H-p引哚-3-基)-己酸羟基酰胺，7，7-双-(1H-吲咮-3-基)-庚酸羟基酰胺，7，7-双-(4-氟-lH-吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺，7，7-双-(5-甲基-lH-吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺，7，7-双-(7-乙基-lH-吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺，7，7-双-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺，7,7-双-(5-吗啉-4-基曱基-3H-吲哚-3-基)-庚酸羟基酰胺，7-(1H-丐l咮-3-基)-7-(1H-吲哚-2-基)-庚酸羟基酰胺，7，7-双-(1H-吲哚-3-基)-庚酸，8，8-双-(1H-丐|咮-3-基)-辛酸羟基酰胺，N-羟基-4，4-双-(lH-巧l咮-3-基)-丁酰胺，和A^羟基-6-(lH-p引咮-3-基)己酰胺。8.制备根据前述权利要求中的任一项的化合物的方法，其中A是A1，其包括，在有醛或缩醛存在下，使起始吲哚衍生物二聚化。9.作为药物的权利要求1-7中任一项的化合物。10.权利要求1-7中任一项的化合物在制备具有抗肿瘤活性的药物中的应用。11.权利要求l-7中任一项的化合物在制备用于治疗肿瘤病状的药物中的应用，其中所述肿瘤已经表现出对先前用于其治疗的抗肿瘤药物的抗药性，其中所述式(I)化合物会对所述抗药肿瘤产生化学敏化作用。12.根据权利要求10或11的应用，其中所述肿瘤选自肉瘤，癌，类癌，骨肿瘤，神经内分泌肿瘤，淋巴系白血病，急性早幼粒细胞白血病，髓细胞性白血病，单核细胞白血病，巨核细胞白血病和霍奇金病。13.根据权利要求10或11的应用，其中所述式(I)化合物与一种或多种已知的抗肿瘤剂相组合。14.根据权利要求13的应用，其中所述已知的抗肿瘤剂是全反式维甲酸。15.药物组合物，其含有作为活性成分的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，和至少一种药学可接受的赋形剂和/或稀释剂。16.用于治疗肺瘤病状的根据权利要求15的组合物。17.用于治疗肿瘤病状的根据权利要求15的组合物，其中所述肿瘤已经表现出对先前用于其治疗的抗肿瘤药物的抗药性，其中所述式(I)化合物会对所述抗药肿瘤产生化学敏化作用。18.根据权利要求16或17的组合物，其中所述肿瘤病状选自肉瘤，癌，类癌，骨胂瘤，神经内分泌肿瘤，淋巴系白血病，急性早幼津立细胞白血病，髓细胞性白血病，单核细胞白血病，巨核细胞白血病和霍奇金病。19.根据权利要求16或17的组合物，其中所述式(I)化合物与一种或多种已知的抗胂瘤剂组合施用。20.根据权利要求16或17的组合物，其中所述已知的抗肿瘤剂选自烷化剂，拓朴异构酶抑制剂，抗微管蛋白剂，嵌入化合物，抗代谢物，天然产物例如长春花生物碱，鬼臼乙叉甙，抗生素，酶，紫杉烷类，和细胞分化化合物。21.根据权利要求20的组合物，其中所述细胞分化抗肿瘤化合物是全反式维曱酸。22.制备权利要求15-21中的任一项的组合物的方法，其包括，混合权利要求1-7中任一项的化合物和合适的赋形剂和/或稀释剂。23.治疗遭受根据权利要求10-12中任一项的疾病的哺乳动物的方法，其包括，施用治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物。全文摘要本发明描述了具有抗肿瘤和化学敏化活性的式(I+A)吲哚衍生物。也描述了用于治疗肿瘤的含有上述化合物的药物组合物。文档编号C07D209/18GK101193861SQ200680020552公开日2008年6月4日申请日期2006年5月31日优先权日2005年6月10日发明者C·皮萨诺,F·祖尼诺,G·巴蒂斯图齐,G·詹尼尼,L·韦希,M·迪马尔佐,M·马尔齐申请人:希格马托制药工业公司