专利名称：磷酸伯氨喹的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种磷酸伯氨喹的制备方法，是对现有磷酸伯氨喹制备方法的改进，属于喹啉类药物制备技术领域。
背景技术：
磷酸伯氨喹为橙红色结晶性粉末，无臭、味苦、溶于水但不溶于氯仿及乙醚，其化学名为N4-(6-甲氧基-8-喹啉基)-1-戊二胺二磷酸盐，分子式为C15H21N3OH3PO4，分子量为455.34。由于它对间日疟原虫红细胞外期及各疟型原虫配子体具有较强的灭杀作用，因此业界称其为抗疟药，我国将其列入《中国高新技术产品目录》(2006)[5]中。
经文献检索表明中国上海中西药业股份有限公司、中国江苏省常熟市联创化学有限公司和常熟市庆丰集团有限公司、邦化集团有限公司杭州邦化进出口有限公司均有生产磷酸伯氨喹产品。其中上海中西药业股份有限公司生产的磷酸伯氨喹符合英国药典88版，其主要指标为熔点200-205℃、含量97.5％；而前述的联创化学有限公司生产的磷酸伯氨喹符合英国药典98版，其主要指标为含量98.5％。
上述磷酸伯氨喹的含量指标偏低，且对相关物质例如8氨基喹啉不作要求。申请人认为作为磷酸伯氨喹的制备过程，缩合反应、环合反应这二个环节是十分重要的，所谓的缩合是将前道步骤所得到的一缩物进行处理，而所谓的环合是对由缩合步骤所得到的目标产物进行处理，经结晶反应得到粉末状的成品磷酸伯氨喹结晶物，在缩合步骤和环合步骤以及结晶步骤中的工艺参数的合理选择与否会直接对结晶纯度、磷酸伯氨喹的含量产生影响。
发明内容
本发明的任务是要提供一种磷酸伯氨喹的制备方法，该方法能提高磷酸伯氨喹的含量并且能有效地控制相关物质的含量。
本发明的任务是这样来完成的，一种磷酸伯氨喹的制备方法，包括缩合反应和环合反应以及结晶反应，特点是缩合反应将氨基物、纯碱及一缩物依次加入反应容器中加热到58-62℃，保温15-20min，使物料溶解后开始搅拌并升温至147-151℃，保温7-8h，然后将物料引入预先盛有一部分溶剂的稀释容器中，再向稀释容器中加入另一部分溶剂进行搅拌8-15min，尔后过滤，滤液引入酸洗容器，向酸洗容器中加入硫酸并升温至75-80℃，静置0.4-0.5h后分去水层，对分出的物料用水冲洗以洗去酸性，接着将去酸后的物料引入蒸馏容器蒸出溶剂，升温130-135℃，减压，直至使溶剂蒸尽，出料，将物料放入溶剂中重新洗涤并且脱色、过滤，进而蒸出溶剂，得到二缩物；环合反应将甲醇、二缩物、水合肼投入反应装置搅拌，升温至82-84℃时回流5-6h，然后蒸馏回收甲醇，直至将甲醇蒸尽，待蒸馏锅内温度达到88-90℃时加水，尔后移送至碱化容器碱化，向碱化容器中加入溶剂并且搅匀，用碱性物质调节pH，在温度48-50℃搅拌2-3h，再静置0.4-0.5h，分去水层，将物料引入洗涤容器用水冲洗至pH＝7.5-8.5后将物料放入冰解装置冰解11-12h，冰解温度为-5--10℃，接着过滤，滤去固体物，而物料引入脱色容器脱色，接着再次过滤以分尽水份，最后升温至105-110℃，保温2-3h，冷却后得到伯氨喹与溶剂的混合溶液；结晶反应将伯氨喹与溶剂的混合溶液引入成盐容器，加入水、乙醇、磷酸后升温至58-62℃，保温15-20min，静置分层、分去溶剂，然后脱色、过滤，滤液引入结晶装置，降温至10-15℃，静置20-24h后过滤，最后经烘干、粉碎得到结晶性粉末状的磷酸伯氨喹。
在本发明的一个实施例中，缩合反应中所述的氨基物为6甲氧8氨基喹啉，所述的一缩物为含量≥80％的N-(4-溴戊烷)-邻苯二甲酰亚胺，所述的二缩物为含量≥95％的8-(4-邻苯二甲酰亚胺-1甲基)丁氨基-6-甲氧基喹啉。
在本发明的另一个实施例中，缩合反应中的所述的溶剂为甲苯，所述脱色为活性碳脱色。
在本发明的还一个实施例中，缩合反应中所述的硫酸的浓度为30％的稀硫酸。
在本发明的再一个实施例中，缩合反应中所述的反应容器为反应锅，所述的稀释容器为稀释锅，所述的酸洗容器为酸洗锅，所述的蒸馏容器为蒸馏锅。
在本发明的又一个实施例中，环合反应中所述的反应装置为反应锅，所述的碱化容器为碱化锅，所述的洗涤容器为洗涤锅，所述的冰解装置为冰解锅，所述的脱色容器为脱色锅。
在本发明的又另一个实施例中，环合反应中所述的溶剂为甲苯。
在本发明的又还一个实施例中，环合反应中所述的碱性物质调节pH为用浓度为30％的液碱调节pH13.5-14。
在本发明的又再一个实施例中，结晶反应中所述的成盐容器为成盐锅，所述的结晶装置为结晶锅。
在本发明的更而一个实施例中，结晶反应中所述的溶剂为甲苯，所述的脱色为活性碳脱色。
本发明方法所得到的磷酸伯氨喹的含量可达99％以上、熔点为201-202℃、相关物质例如氨基喹啉≤0.3％、干燥失重≤0.5％，均优于已有技术制备方法所获得的指标。
具体实施例方式
实施例1缩合反应在反应锅中依次加入氨基物35kg、纯碱12kg及一缩物37kg(含量≥80％)加热到58℃，保温20min，使料全部溶解，开搅拌，继续升温到147℃，保温8h，整个反应在放空状态下，反应结束，趁热将物料吸入稀释锅，稀释锅内预先放入140kg甲苯，物料吸入后，再加100kg甲苯，搅拌均匀，约15min，过滤，滤液吸入酸洗锅，滤渣弃去，在酸洗锅中加入浓度30％的硫酸500kg，缓缓升温到75-80℃，静置0.5h，分去水层，分出的料液用水多次冲洗，洗去酸性，将料液移入蒸馏锅，常压蒸出甲苯，升温130℃，减压，直至甲苯蒸尽，趁势出料，将料液放入甲苯，重新洗涤并用活性碳脱色，过滤，再蒸出甲苯，得二缩物40kg，含量95％；环合反应在反应锅内加入甲醇120kg，二缩物40kg，水合肼11kg，紧闭锅盖，开搅拌，升温加热到82℃，回流计时5.5h，结束后，蒸馏回收甲醇，直至甲醇蒸尽，锅内温度达到90℃趁热加入150kg水，移送到碱化锅碱化，在碱化锅中加入120kg甲苯，搅拌均匀，用浓度30％的液碱调pH＝13.6，温度在48℃，搅拌3h，静置0.4h，分层，分去水层，水层用甲苯抽提3次，将有机层移入洗涤锅，用水冲洗至于pH＝7.5后，将有机层放入冰解锅冰解11h，温度为-9℃，过滤，滤去固体物，料液吸入脱色锅脱色，再过滤分尽水份，升温到105℃，保温2.5h，使水份挥发尽，冷却到45℃以下，得到伯氨喹甲苯溶液35kg；结晶反应将伯氨喹甲溶液35kg吸入成盐锅，加入纯水105kg，乙醇25kg，磷酸40kg，升温58℃，保温20min，静置分层，分去甲苯，用活性碳脱色，过滤，滤液吸入结晶锅，降温到10℃，静置22h，过滤得精品，最后经烘干，粉碎得经检测后的并且由下表所示指标的磷酸伯氨喹25kg。
实施例2缩合反应在反应锅中依次加入氨基物35kg、纯碱12kg及一缩物37kg(含量≥80％)加热到59℃，保温18min，使料全部溶解，开搅拌，继续升温到149℃，保温7.5h，整个反应在放空状态下，反应结束，趁热将物料吸入稀释锅，稀释锅内预先放入140kg甲苯，物料吸入后，再加100kg甲苯，搅拌均匀，约12min，过滤，滤液吸入酸洗锅，滤渣弃去，在酸洗锅中加入浓度30％的硫酸500kg，缓缓升温到75-80℃，静置0.4h，分去水层，分出的料液用水多次冲洗，洗去酸性，将料液移入蒸馏锅，常压蒸出甲苯，升温132℃，减压，直至甲苯蒸尽，趁势出料，将料液放入甲苯，重新洗涤并用活性碳脱色，过滤，再蒸出甲苯，得二缩物40kg，含量95％；环合反应在反应锅内加入甲醇120kg，二缩物40kg，水合肼11kg，紧闭锅盖，开搅拌，升温加热到83℃，回流计时5.7h，结束后，蒸馏回收甲醇，直至甲醇蒸尽，锅内温度达到89℃趁热加入150kg水，移送到碱化锅碱化，在碱化锅中加入120kg甲苯，搅拌均匀，用30％液碱调pH＝13.9，温度在49℃，搅拌2.5h，静置0.45h，分层，分去水层，水层用甲苯抽提3次，将有机层移入洗涤锅，用水冲洗至于pH＝7.8后，将有机层放入冰解锅冰解12h，温度为-8℃，过滤，滤去固体物，料液吸入脱色锅脱色，再过滤分尽水份，升温到107℃，保温3h，使水份挥发尽，冷却到45℃以下，得到伯氨喹甲苯溶液35kg；结晶反应将伯氨喹甲溶液35kg吸入成盐锅，加入纯水105kg，乙醇25kg，磷酸40kg，升温59℃，保温18min，静置分层，分去甲苯，用活性碳脱色，过滤，滤液吸入结晶锅，降温到12℃，静置23h，过滤得精品，最后经烘干，粉碎得经检测后的并且由下表所示指标的磷酸伯氨喹25kg。
实施例3缩合反应在反应锅中依次加入氨基物35kg、纯碱12kg及一缩物37kg(含量≥80％)加热到60℃，保温19min，使料全部溶解，开搅拌，继续升温到150℃，保温7h，整个反应在放空状态下，反应结束，趁热将物料吸入稀释锅，稀释锅内预先放入140kg甲苯，物料吸入后，再加100kg甲苯，搅拌均匀，约8min，过滤，滤液吸入酸洗锅，滤渣弃去，在酸洗锅中加入浓度30％的硫酸500kg，缓缓升温到75-80℃，静置0.45h，分去水层，分出的料液用水多次冲洗，洗去酸性，将料液移入蒸馏锅，常压蒸出甲苯，升温133℃，减压，直至甲苯蒸尽，趁势出料，将料液放入甲苯，重新洗涤并用活性碳脱色，过滤，再蒸出甲苯，得二缩物40kg，含量95％；环合反应在反应锅内加入甲醇120kg，二缩物40kg，水合肼11kg，紧闭锅盖，开搅拌，升温加热到84℃，回流计时6h，结束后，蒸馏回收甲醇，直至甲醇蒸尽，锅内温度达到88.5℃趁热加入150kg水，移送到碱化锅碱化，在碱化锅中加入120kg甲苯，搅拌均匀，用30％液碱调pH＝13.8，温度在49℃，搅拌2h，静置0.5h，分层，分去水层，水层用甲苯抽提3次，将有机层移入洗涤锅，用水冲洗至于pH＝8.1后，将有机层放入冰解锅冰解11.5h，温度为-6℃，过滤，滤去固体物，料液吸入脱色锅脱色，再过滤分尽水份，升温到108℃，保温2h，使水份挥发尽，冷却到45℃以下，得到伯氨喹甲苯溶液35kg；结晶反应将伯氨喹甲溶液35kg吸入成盐锅，加入纯水105kg，乙醇25kg，磷酸40kg，升温61℃，保温16min，静置分层，分去甲苯，用活性碳脱色，过滤，滤液吸入结晶锅，降温到13℃，静置20h，过滤得精品，最后经烘干，粉碎得经检测后的并且由下表所示指标的磷酸伯氨喹25kg。
实施例4缩合反应在反应锅中依次加入氨基物35kg、纯碱12kg及一缩物37kg(含量≥80％)加热到62℃，保温15分钟，使料全部溶解，开搅拌，继续升温到151℃，保温8h，整个反应在放空状态下，反应结束，趁热将物料吸入稀释锅，稀释锅内预先放入140kg甲苯，物料吸入后，再加100kg甲苯，搅拌均匀，约10min，过滤，滤液吸入酸洗锅，滤渣弃去，在酸洗锅中加入浓度30％的硫酸500kg，缓缓升温到75-80℃，静置0.5h，分去水层，分出的料液用水多次冲洗，洗去酸性，将料液移入蒸馏锅，常压蒸出甲苯，升温135℃，减压，直至甲苯蒸尽，趁势出料，将料液放入甲苯，重新洗涤并用活性碳脱色，过滤，再蒸出甲苯，得二缩物40kg，含量95％；环合反应在反应锅内加入甲醇120kg，二缩物40kg，水合肼11kg，紧闭锅盖，开搅拌，升温加热到84℃，回流计时6h，结束后，蒸馏回收甲醇，直至甲醇蒸尽，锅内温度达到90℃趁热加入150kg水，移送到碱化锅碱化，在碱化锅中加入120kg甲苯，搅拌均匀，用30％液碱调pH＝13.8，温度在50℃，搅拌2h，静置0.5h，分层，分去水层，水层用甲苯抽提3次，将有机层移入洗涤锅，用水冲洗至于pH＝8.5后，将有机层放入冰解锅冰解12h，温度为-5℃，过滤，滤去固体物，料液吸入脱色锅脱色，再过滤分尽水份，升温到110℃，保温3h，使水份挥发尽，冷却到45℃以下，得到伯氨喹甲苯溶液35kg；结晶反应将伯氨喹甲溶液35kg吸入成盐锅，加入纯水105kg，乙醇25kg，磷酸40kg，升温62℃，保温20min，静置分层，分去甲苯，用活性碳脱色，过滤，滤液吸入结晶锅，降温到15℃，静置24h，过滤得精品，最后经烘干，粉碎得经检测后的并且由下表所示指标的磷酸伯氨喹25kg。
磷酸伯氨喹产品主要技术指标
权利要求
1.一种磷酸伯氨喹的制备方法，包括缩合反应和环合反应以及结晶反应，其特征在于缩合反应将氨基物、纯碱及一缩物依次加入反应容器中加热到58-62℃，保温15-20min，使物料溶解后开始搅拌并升温至147-151℃，保温7-8h，然后将物料引入预先盛有一部分溶剂的稀释容器中，再向稀释容器中加入另一部分溶剂进行搅拌8-15min，尔后过滤，滤液引入酸洗容器，向酸洗容器中加入硫酸并升温至75-80℃，静置0.4-0.5h后分去水层，对分出的物料用水冲洗以洗去酸性，接着将去酸后的物料引入蒸馏容器蒸出溶剂，升温130-135℃，减压，直至使溶剂蒸尽，出料，将物料放入溶剂中重新洗涤并且脱色、过滤，进而蒸出溶剂，得到二缩物；环合反应将甲醇、二缩物、水合肼投入反应装置搅拌，升温至82-84℃时回流5-6h，然后蒸馏回收甲醇，直至将甲醇蒸尽，待蒸馏锅内温度达到88-90℃时加水，尔后移送至碱化容器碱化，向碱化容器中加入溶剂并且搅匀，用碱性物质调节pH，在温度48-50℃搅拌2-3h，再静置0.4-0.5h，分去水层，将物料引入洗涤容器用水冲洗至pH＝7.5-8.5后将物料放入冰解装置冰解11-12h，冰解温度为-5--10℃，接着过滤，滤去固体物，而物料引入脱色容器脱色，接着再次过滤以分尽水份，最后升温至105-110℃，保温2-3，冷却后得到伯氨喹与溶剂的混合溶液；结晶反应将伯氨喹与溶剂的混合溶液引入成盐容器，加入水、乙醇、磷酸后升温至58-62℃，保温15-20min，静置分层、分去溶剂，然后脱色、过滤，滤液引入结晶装置，降温至10-15℃，静置20-24h后过滤，最后经烘干、粉碎得到结晶性粉末状的磷酸伯氨喹成品。
2.根据权利要求1所述的磷酸伯氨喹的制备方法，其特征在于缩合反应中所述的氨基物为6甲氧8氨基喹啉，所述的一缩物为含量≥80％的N-(4-溴戊烷)-邻苯二甲酰亚胺，所述的二缩物为含量≥95％的8-(4-邻苯二甲酰亚胺-1甲基)丁氨基-6-甲氧基喹啉。
3.根据权利要求1所述的磷酸伯氨喹的制备方法，其特征在于缩合反应中的所述的溶剂为甲苯，所述脱色为活性碳脱色。
4.根据权利要求1所述的磷酸伯氨喹的制备方法，其特征在于缩合反应中所述的硫酸的浓度为30％的稀硫酸。
5.根据权利要求1所述的磷酸伯氨喹的制备方法，其特征在于缩合反应中所述的反应容器为反应锅，所述的稀释容器为稀释锅，所述的酸洗容器为酸洗锅，所述的蒸馏容器为蒸馏锅。
6.根据权利要求1所述的磷酸伯氨喹的制备方法，其特征在于环合反应中所述的反应装置为反应锅，所述的碱化容器为碱化锅，所述的洗涤容器为洗涤锅，所述的冰解装置为冰解锅，所述的脱色容器为脱色锅。
7.根据权利要求1所述的磷酸伯氨喹的制备方法，其特征在于环合反应中所述的溶剂为甲苯。
8.根据权利要求1所述的磷酸伯氨喹的制备方法，其特征在于环合反应中所述的碱性物质调节pH为用浓度为30％的液碱调节pH13.5-14。
9.根据权利要求1所述的磷酸伯氨喹的制备方法，其特征在于结晶反应中所述的成盐容器为成盐锅，所述的结晶装置为结晶锅。
10.根据权利要求1所述的磷酸伯氨喹的制备方法，其特征在于结晶反应中所述的溶剂为甲苯，所述的脱色为活性碳脱色。
全文摘要
一种磷酸伯氨喹的制备方法，属于喹啉类药物制备技术领域。包括缩合反应将氨基物、纯碱及一缩物加入反应容器中加热，保温，物料溶解后搅拌并升温，保温，再将物料引入稀释容器中，加溶剂搅拌，过滤，静置后分去水层，对分出的物料冲洗，将物料引入蒸馏容器蒸出溶剂，升温，使溶剂蒸尽，出料，脱色、过滤，得二缩物；环合反应将甲醇、二缩物、水合肼投入反应装置搅拌，升温，回收甲醇，碱化，静置，分去水层，将物料引入洗涤容器冲洗后放入冰解装置冰解，过滤，脱色，冷却后得到伯氨喹与溶剂的混合溶液；结晶反应将伯氨喹与溶剂的混合溶液引入成盐容器，加入水、乙醇、磷酸后升温，保温，静置，脱色、过滤，烘干、粉碎得磷酸伯氨喹。含量99％以上、熔点201－202℃、相关物质≤0.3％、干燥失重≤0.5％。
文档编号C07D215/40GK101029024SQ20071002073
公开日2007年9月5日 申请日期2007年3月23日 优先权日2007年3月23日
发明者陆永林 申请人:常熟市南湖实业化工厂