一种嘧啶衍生物及其医药用途的制作方法

专利名称：：一种嘧啶衍生物及其医药用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于药学领域，提供了一种嘧啶衍生物及其医药用途，具体地说涉及一种用于治疗与血管发生相关的疾病的含激酶插入区受体(KDR)抑制剂。
背景技术：
：血管发生(Angiogenesis)是一个从先前已存在的血管上长出新血管的物理过程，它往往发生于健康机体用于恢复伤口时，如恢复手损伤组织的血流。过量的血管增生可被一些特定的病理状况所启动，如肿瘤、老年黄斑退变(Age-relatedMacularDegeneration,AMD)、风湿性关节炎、银屑病等。因此在这些状况下，新生的血管往往营养病理组织而破坏正常组织，如在肿瘤中，新生血管可使肿瘤细胞进入到血循环，从而侵入其他正常组织。血管内皮生长因子(VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF),及其受体，如含激酶插入区受体(KinaseinsertDomain-containingReceptor,KDR)—起形成了一个很重要的血管生成途径。研究表明，通过抑制KDK可导致内皮细胞的凋亡，从而抑制血管的形成(RubinM.Tuder,C力est，2000;117:281)。因此KDR抑制剂可作为治疗与血管发生相关的疾病的制剂。
发明内容本发明所要解决的技术问题在于提供一种嘧啶衍生物及其医药用途，以解决现有技术中的缺陷。本发明首先提供了一种如结构式(I)的嘧啶衍生物，或该化合物药学上可接受的盐、异构体或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中X与Y分别为0、S或NR，其中R为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、或氨基磺酰基；其中Z为CR'或N，其中R'为H、卤素、硝基、氰基、羟基、垸氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基；其中V、U和T连接起来为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R,、R2、R3、R,和Re分别为H、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、垸基、烯基、炔基、芳基、环垸基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、垸基酮、羧基、烷氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基；其中Rs为浣基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中R7为垸基。在本发明的结构式(I)的嘧啶衍生物的一种优选方式中，R,、R2、R:,和仏分别为H;Rs为芳基或杂芳基，可随机被下列基团所取代卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环垸基、杂芳基、垸氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、烷氧羰基、磺酰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基。在本发明的结构式(I)的嘧啶衍生物的另外一种优选方式中，X为0;Y为氨基；V、11和VN、T连接起来为&，其中Ro为H，R7为甲基；Z为CR'，其中R'为H、卤素或烷基。如本文所用，所述的"烷基"，除非另有说明，指的是含有1-IO个碳原子的直链或支链垸烃。例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。所述的"烷氧基"指的是含氧的烷基。如本文所用，所述的"芳基"，除非另有说明，指的是含有6个碳原子的单环芳烃，10个碳原子的双环芳烃，H个碳原子的三环芳烃，并且每个环上可以有l-4个取代基。例如，芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基。如本文所用，所述的"环烷基"，除非另有说明，指的是含有3-12个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。例如，"环烷基"包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环辛基。如本文所用，所述的"芳杂环"，指的是5-8个原子的单环芳烃、8-12个原子的双环芳烃或11-14个原子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子(例如N，0，S)。"芳杂环"包括但不限于吡啶基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基，噻唑基。如本文所用，所述的"杂环烷基"，指的是含有5-8个原子的单环非芳烃烷基、8-12个原子的双环或U-H个原子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子(例如N，0，S)。"杂环垸基"包括但不限于哌嗪基，吡咯烷基、二噁垸基、吗啉基、四氢呋喃基。"杂环垸基"可以为糖环，如葡糖基。其中，垸基、环垸基、芳基、芳杂环、烷氧基等均可以含有或不含有取代基。例如，它们可以被含有0-6个包括卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、垸氧羰基、羧基、烷磺酰基、烷基酮、氨基甲酰胺基、羧基、硫脲基、异硫氰基、磺酰胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环垸基等基团所取代，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基又可以被进一步所取代。本发明还包括上述化合物的相应的所有药学上可以接受的盐、水合物或前药。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分(例如，胺基)与具有相反电性的带负电荷(例如，三氟醋酸)形成；或者由化合物中带负电荷的部分(例如，羧基)与正电荷(例如，钠，钾，钙，镁)形成。化合物可以含有一个非芳香性的双键，具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。6本发明的结构式(I)的嘧啶衍生物是利用市售原料、通过现有技术中有的传统的化合物合成方法合成的。本领域技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。例如，人们可以利用具有离去基团(如氯、甲磺酸基等)的嘧啶化合物与含有羟基或胺基等亲核基团的化合物反应(如Buchwald-Hartwig反应)。取代反应可优先2位或4位。所得的化合物可以进一步的反应而获得目标化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock，omAre/e/AS7>eOr《朋ic7y朋s/or迈a"o/7s,VCHPublishers(1989);T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,/^roteetJfVe6^row/751j./flrgaoic6y/7f:力e57's,3rdEd.,JohnWileyandSons(1999);L.FieserandM.Fieser，fYeser朋d,j'eser's/eage/7fs/or<9r《a/7J'ct力esj's，JohnWileyandSons(1994);andL.Paquette,ed.,￡Wc/c/。/7ec//a0//e银ev^y/ir^r辟"/(5y"f力e57、JohnWileyandSons(1995)中都有公开。本发明还提供一种药物组合物，含有治疗有效量的本发明所述结构式(I)的嘧啶衍生物，以及余量的药学上可接受的载体。治疗有效量(即可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量)的本发明的化合物与医学上可以接受的载体(用于治疗给药的载体，它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性)可以组成药物制剂，这些药物制剂可以制备成口服制剂、注射剂、片剂、粉制剂、胶囊剂、分散片、缓释制剂等。治疗有效量的本发明的组合物的用量介于0.001-500mg/kg体重/天之间，任何介于上述范围之内的用量皆为本发明的有效量。优选的，本发明的组合物的用量介于0.005-300mg/kg体重/天之间；更优选的，本发明的组合物的用量介于0.01-100mg/kg体重/天之间。所述的"治疗有效量"可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。本领域的专业人员能够理解，在实际给药时的用量可高于或低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物-人)的"治疗有效量"和具体治疗方案可受诸多因素的影响，包括所用化合物或其前药的药效活性、给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程以及收治医师的判断等。本发明的结构式(I)的活性化合物或其组合物可以通过口服、静脉内、肌肉内、皮下、鼻腔内、直肠内等途径给药。固体载体如淀粉、乳糖、磷酸二醇、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体如无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需要的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，如，调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。适用于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物如细菌和真菌的污染和影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇、它们的适当混合物和植物油。上述组合物亦可用于抑制血管发生，可用于治疗与血管发生相关的疾病，如肿瘤、老年黄斑退变、银屑病、糖尿病、瘢痕肥大、瘢瘤、疣、牙周膜炎、硬皮病、青光眼等。本发明还提供了如下结构式(II)的化合物用于制备抑制KDR活性的药物的用途，其中结构式(II)的化合物为其中R''为H、垸基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；1V和R3'分别为H、卤素、硝基、氨基、CN、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环垸基、杂芳基、烷氧基、烷基酮、羧基或烷氧羰基；其中X'和Y'分别为0、S、或服4'，其中1V为H、垸基、烯基、炔基、芳基、环垸基、杂环烷基、杂芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基或氨基磺酰基；其中Ar为芳基或杂芳基。对于结构式(n)的化合物，本发明优选的方式之一是，其中Ar为吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或苯并噁唑基；其中X'为0，Y'为NH;另外一种优选方式为，其中R,'为芳基或杂芳基，芳基或杂芳基可被下列基团随机替换-卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环垸基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、垸氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。本发明还提供了结构式(n)的化合物用于制备抑制血管发生的药物的用途；本发明还提供了结构式(n)的化合物用于制备治疗肿瘤、老年黄斑退变、风湿性关节炎、或银屑病的药物的用途。本发明所公开的嘧啶衍生物可以通过体外实验(如抑制KDR的活性或抑制VEGF的活性)进行初步筛选，对于在初步筛选中表现出高生物活性的化合物可进一步通过体内实验检测其生物活性。如，通过给予实验动物(如具有肿瘤、老年黄斑退变)一定剂量的本发明的化合物，评价其所具有的治疗效果，并且根据上述结果，可以评价其适合的剂量和给药方式。本发明的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解为，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商提供或所建议的条件。除另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可用于本发明方法中。实施例l:N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-)-N2-苯基嘧啶-2,4-二胺(化合物1)的合成、V八N、(II)，化合物1在2，4-二氯嘧啶(l關ol),5-氨基-2-甲基-吲哚(lmmol)的乙醇溶液中加入三乙胺(lmmol)，混合物加热回流5小时。减压蒸弃溶剂，剩余物加水稀释，乙酸乙酯萃取。合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓縮，柱层析纯化，得N-(2-氯嘧啶-4-)-2-甲基-1H-B引哚_5-氨基(产率80%)。把N-(2-氯嘧啶-4-)-2-甲基-1H-H引哚-5-氨基(O.1mmol)和苯胺(O.1mraol)溶解在0.5mlDMF，加入对甲苯磺酸(O.2mmol)。混合液升温至60°C反应5小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取。合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得化合物1(产率85%)。"鍾(卿400他，Sppi):7.831(4/6.0fe'抑，7.633(t，j^&(H.他，抓7.262(t,^8.4-7.6ffe，3H)，7.064(djf6,8Hz，加，6.995((t,7.&~7.2Hz,加，6.133(t_/6.4-20他，对，2439(s对；JS(fl/e):3812歸.实施例2-283化合物2-283化合物2-283用实施例l类似的方法合成，不同点在于所用原料的替换，例如，将原料'替换为、^s或'等；将，"替换为m入^^等，从而获得部分取代基发生变化的化合物，这些变换形式均是本领域人员在参考了实施例l所提供的制备方法和原料后所易5卩制备的，并且所用原料均是本领域已知或可商购的。化镧名称/结构'HNMR(400MHz;5ppm)/MSKe)2N2"(3-乙炔^)"N4"(2-甲晷lH-tl引哚-5-)嘧徒-2，4"二胺"》(CD3OD):7.848(d51M.8Hz11H)，7.730fe1H),7.704说W.OH^lH),7i07&1H),7275(4月,0取1H),7200ft月.OH^lH),7.093"7.036扭2H)，6.639(m^2H),2.425(s3H);MS:酉,1)3N2^(3-溴^)"N4"(2-甲基lH-吲哚-5-)喊婉-2，丰二胺》》(CD3OD):7.8791H)，7.784">6.0取1H),7.437(br,1H),7373g1印，7255">=8.8取1H),7.079扭,卿，6.968(4>=8.4取1印,6.133&1^6.041(4>6.4取1H),雄3印;MS:3943(Mf1)4N2《3-鮮势N4^2-甲基lH-吲哚-5-)嘧啶-2,冬二胺》》(CP30D):7,923(saH)，7.759(d)>=6.0Hz(lH),7.6(dJ^8.01H),7397(sJ印，7247(4>8.4取l印，7.17，53扭lH),6,963"JN8,4Hz;1H),6,575ft>=8顺蹄6.12^吗6.0取1H)，2395(&3H);MS:3342(MH)N2"(3-E^S)"N4"(2-甲蟇lH-吲哚-5-)嘧啶-2，冬二胺(CD3OD):7.8381H),7.746(s>1H),7.526(It,2H),7298"月他即212ft月,0取即.102(4月,4取1H),7.001(4月.0取1H),6217(4".0Hz>1H),6.133&1H),2.436(s^3H);MS:3502,1)6N4"(2-甲基lH-卩引哚-5+N2"(3-(三氟甲萄,喷啶-2,冬二胺(CppD,5(d^7戮蹄7.788(d^0Hz^7529叫7366(d^Hz^蹄7276(d^他蹄7228(4>72攻蹄7.083,2取0>64N4^(2-甲基lH-吲哚-5-)-N2《3-(甲石M^)^)"嘧啶-2,+(CPPD):11.471fe1玲9.浙1&1HX936^1H),8.441(s^1H),8236fe1H),7.988(4月.61^1H),7396(H，邪，7303(4>8.4取111)，625地月.6取1),<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>实施例284:3-(4-(2-甲基-lH-喷噪-5-胺基)嘧啶-2-胺基)苯酚的合成(化合物284)化合物8化合物284将N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(2-甲基-lH-吲哚-5-)嘧啶-2,4-二胺(0.1mmol)的5mlCH2C2溶液置于冰浴中，加入BBr3(0.5mmol)。混合物搅拌过夜，倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠千燥，浓缩，柱层析纯化，得化合物284，收率83%。lHNMR(EMSO4400M^3ppm):1Q501feltft9.115"吗8S56fe吗7508(4^/^吗7.716(sJ玲7271(4>8^蹄7210((i^&峰吗7.114((^^^a^吗郷(1^M^1F^6322(dd^l戲ffla6097扭2Fft2377fe3玲MS(ff/e):33L4,1)实施例285-295:化合物285-295的合成化合物285-295按照实施例284相似的方法合成，不同点在于所用原料的替换，这些变换形式均是本领域人员在参考了实施例284所提供的制备方法和原料后所易于制备的，并且所用原料均是本领域已知或可商购的。化镧名称辯勾NMR(CD3OD，400MHz^5ppm2854^5乂4"(2-甲晷m』引哚-5-胺蜀瞎啶-2-I^HH-吡唑，》-3-)繊H°'W7.863(4^.0Hz^1H),7.286械卢8.8HA1H)，6.830(br,2H)，6.125"6.080(m,4H),5.558-5.527(叫2H),2.415(s,3H);MS:411.8(M+l).2862"(4"(2-甲晷lH-B引哚-5-麟嘧啶-2-月纖苯酚5》7,791(d^.0取2H),7.584(s,1H),7.0478Hz,1H)，7.063械声7.6取lH)，6.974ft声7.6H^1H)，6.882(4月.0取H),6.794ft卢8.0H^1H),6.164(4h.0Hz,lH)，6.124(s,1H),2.027(s,3H);MS:332.2(M+l).287^K2-甲蟇lH-吲哚-5-職瞎使-2-胺基苯酚10.573(s,1H)，9.162(s,1H),9.007(s，1H),8.985(s,1H),7.952(4>5.败1印，7.766(3,1印,7.301((1^=8取1H),7.262(4J-8Hz^1H)，7.123(4J=8Ha1H)，7.01l(m，1H),6.332(d4J=8，.败1H),6.103(w2H)'2,391(s，3H);MS:331.4(M+l)2894^K2-甲蟇lH-卩引哚-5-氧-)嘧啶-2-S纖微淘哲8.133(4片.0取1H),7.324(4^8.4取1H)，7.225-7.183(叫3H)，6.819(d4声8.8取声2.4祖1H),6.533(s，1H)，6.530(s,1H),6.213(4^5.6取1H),6.172(s,1H)，2.428(s,3H);MS:374.3(M+l).2903"(4^2-甲晷lH-吲哚-5-氧-)嘧啶-2-職娜，。8.179(4>6.0&1H),7.333(4弇8.8H^1H),7.193(s,1H)，7.095(s,1H),6.953(4^7.2Hz^1H)，6.902U卢8.0Hz>1H)，6.831(4^=8.81^1^,6.387(4^7.61^1H),6.244(4h.O取1H)，6,n〗(s，1H),3.332(s,3H),2.454(s,3H);MS:333.2(M+).2912《4-(冬氟-2-甲基lH』引哚-5-,瞎难-2-胺萄糊6》11.249(s，1H),8.943(d,Hz;1H)，7.920械^5.6HzJH),7.867(m'^MHz^H),7.!28(4^8.0Hz;1H)，7.078(t卢8.4"6.8HzJH),6.797(s,2H),6.589(s,1H),6217(s，1H),6.075(s，1H)，4.061(叫声7.2^6.8Hz^H)2.406(s,3H);MS:350.2(M+1).2924_(4<4-氟-2-甲基111,哚-5-胺萄嘧啶-2-fl織苯酚1l,212(s，1H),8.糾5(s,1H),8说9(d,j^10.0HzJH),7.868(4>5.6Hz^2H),7.427">=8.4Hz^2H)，7.107(t>片8.".4Hz^H),6.509(4卢8.0Hz>2H)，6.208(s,1H)，5.940(叫f3.64.6Hz,lH),4.060(m,>7.2>6.8Hz4H);408(s，3H);MS:350.2(M+1).2933"(4"(丰氟-2-甲基m-l]引哚-5-M嘧啶-2-胺萄苯酚11.217(s,1H),9.069(s,1H),8.836(s，lH)，8.715(s，lH),30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>实施例296:N2"2-甲縫嘧啶4VN4-f2-甲基lH-吲哚J)嘧啶-2,4-二胺(化合物296)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>2-氯-4-氨基嘧啶(lmmol)和甲醇钠(.5mmol)回流反应2小时，蒸除溶剂，用:固体，经水洗后，无水硫酸钠干燥，浓缩得2-甲氧基-4-氨基嘧啶。:氯甲垸溶解<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>2-甲氧基-4-氨基嘧啶(0.1mmol)和N-(2-氯嘧啶-4)-2-甲基-l氢』引哚-5-氨基(O.lmmol)溶解在3二氧六环中，加入碳酸铈、醋酸钯和Xantphos(市售产品)，反应混合物在微波辐射条件下于200搅拌40分钟。过滤，滤液浓縮后经反相柱层析分离得1^(2-甲氧基嘧啶-4-)-1^(2-甲基-11^-B引哚-5-)嘧啶-2,4-二胺。tfNMRjpVB0^4(XMH2;SFpn):10539(s1瑰9.718(s1印9281fe1玲8.162((4,1^6.啤1H、8.032(m蹄7.ffi8(s时7251((4^蹄l投7,鹏((i,72H^蹄6300(cl^^O欧蹄6J07(sl玲3巡(0^2383fe3瑰MS(wfe):3^2(MH)实施例297-299:化合物297-299的合成化合物297-299按照实施例296相似的方法合成，不同点在于所用原料的替换，这些变换形式均是本领域人员在参考了实施例296所提供的制备方法和原料后所易于制备的，并且所用原料均是本领域已知或可商购的。__<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>化合物300在N-(2-氯嘧啶-4-)-2-甲基-IH-R引哚-5-胺(0.1mmoi)和对氟苯酚(O.lmmol)的0.5mlDMF溶液中加入K2C03(0.2mmo1混合物在60°C反应5h,加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得化合物300，收率76%.。'HNMR(PMSCW6,400MHz;Sppm):10.8Q2fe1H)，9.491&1H),7.990"月.4Hzl印'7.495fe1F0，7295(m335.1(M+I).实施例301-303:化合物301-303的合成化合物301-303按照实施例300相似的方法合成，不同点在于所用原料的替换，例如，将原料hcA一替换为"。"等；从而获得部分取代基发生变化的化合物，这些变换形式均是本领域人员在参考了实施例300所提供的制备方法和原料后所易于制备的，并且所用原料均是本领域己知或可商购的-<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>实施例304:5-(2-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-O-)-2-甲基-lH-吲哚(化合物304)的合成化合物304<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>将Et3N(lmmol)加入2，4-二氯嘧啶(1mmol)和5-羟基-2-甲基』引哚(1mmol)的乙醇溶液中。混合物加热回流5h.减压蒸去溶剂，加水稀释，乙酸乙酯。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠千燥，真空浓縮，柱层析纯化，得5-(2-氯嘧啶-4-0)-2-甲基-lH-B引哚，收率75%。在5-(2-氯嘧啶-4-0)-2-甲基-lH-吲哚(0.1mmol)和间甲氧基苯酚(0.1mmol)的0.5mlDMF溶液中加入K2C03(0.2mmol).混合物在60°C反应5h,加水稀释，乙酸乙酯萃取.有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得化合物304,收率76%。1H)，6.8166.7&H叫3机6.463械月.6HzJH),6226felH),3.780(s^H),2465MS(w/e):3465(M-l).实施例305:3-(4-(2-甲基-lH-H引哚-S-胺基)嘧啶-2-胺基)苯甲腈(化合物305)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物305将Et3N(lmmol)加入2,4-二氯嘧啶(1mmol)和5-氨基-苯并咪唑(1mmol)的乙醇溶液中。混合物加热回流5h。减压蒸去溶剂，加水稀释，乙酸乙酯。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析纯化，得N-(2-氯嘧啶-4-)-lH-苯并咪唑-5-胺，收率80%。将N-(2-氯喷啶-4-)-lH-苯并咪唑-5-胺(0.1mmol),3-氨基苯甲睛(0.1mmol),和对甲苯磺酸(0.2mmo1)加入0.5mlDMF中。混合物在60°C反应5h，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠千燥，浓縮，柱层析纯化，得化合物305,收率76%。1HNMR(CD3OD,400MH^§ppm):58.178(s)1H)，ftJ^，4Hz^，7.825(]br，lH),7.633"7.603(n^2H),7.469(啦实施例306:N2-(3-甲氧基^^)-N冬(2-甲基苯并噁^6-)嘧咬-2,4-二胺(化合物306)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物306在2,4-二氯嘧啶(1mmol)和2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-胺(1mmol)的5mlEtOH溶液中加入Et3N(lmmol)。混合物加热回流5h。减压蒸去溶剂，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析纯化，得N-(2-氯嘧啶斗)-2-甲基苯并噁唑一6-胺，收率73%。N-(2-氯嘧啶-4-)-2-甲基苯并噁唑一6-胺(0.1mmol),间甲氧基苯胺(0.1mmol),和对甲苯磺酸(0.2mrao1)加入0.5mlDMF中。混合物在60°C反应5h,加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠千燥，浓缩，柱层析纯化，得化合物306，收率82%。7517"月.8取1H),7,418lH)，7367说月.0Hz1H)，7.126ft月,4取1H),6.490(1^1H),6224(4月2取1H)，3.674fe3H)，2609(s3H);MS(m/e):m3(M+l).实施例307:N2-(3"乙,苯基KW-(2-甲基苯并噁l^"6")嘧啶-2，4~二胺(化合物307)的合成化合物307按照实施例306相似的方法合成。实施例308N2-(3-乙炔基苯基)-N4-(lH-a引唑-6-)嘧啶-2，4-二胺化合物30S的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>化合物308在2,4-二氯嘧啶(lmmol)和5-氨基吲唑(lmmo1)的5mlEtOH溶液中加入Et3N(1觀ol).混合物加热回流5h。减压蒸去溶剂，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析纯化，得N-(2-氯嘧啶-4-)-lH-n引唑-5-胺，收率80%。N-(2-氯嘧啶-4-)-lH-吲唑-5-胺(0.1mmol),3-乙炔基苯胺(0.1mmol),和对甲苯磺酸(0.2mmol)加入0.5mlDMF中。混合物在60°C反应5h，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓縮，柱层析纯化，得化合物308,收率74%。^NMR(DMSO4400MH^5ppm):512966^l玲9344(btsJH)^234(^lH^,145fel投8.0Q5(m2H)7.柳feI*7.795械l投7527tt^MSH^1H^7.471(4月S改ffl)J212ft1H)J,021私11^6.626"l说4,037(slH);MS(m/e):3272,l)i实施例3095-氟-N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(2-甲基-lH-吲哚-5-胺基)嘧啶-2，4-二胺(化合物309)的合成化合物3092,4-二氯-5-氟嘧啶(lmmol)and5-氨基-2-甲基吲哚(1.5mmo1)溶于3mlCH3OH禾口9mlH20。混合物室温搅拌lh，用H20稀释，2NHC1酸化，超声。过滤，水洗，干燥，得N-(2-氯-5-氟嘧啶-4-)-2-甲基-111-吲哚-5-胺，收率78%。sl-(2-氯-5-氟嘧啶-4-)-2-2-甲基-m-吲哚-5-胺(0.1mmol)，3-甲氧基苯基(0.1mmo1)，和对甲苯磺酸(0.2mmo1)加入0.5mlDMF中，混合物在60°C反应5h，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓縮，柱层析纯化，得化合物309，收率60%.'HNMR(CD3OD,400MHz,5ppm):7.854(d，J=4.0Hz，1H)，7.703(d,.6，1H),7.24S(s,2H),7.177(br,2H),7.054(t,J=4.2Hz,2H)，6.942(s,2H),3.506(s,3H)，2.235(s，3H);MS(m/e):364.2(M+l).成实施例310:2-(3-甲氧基苯胺基)-4-(2-甲基-lH』引哚-5-氨基)嘧啶-5-腈(化合物310)的合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>化合物310在2-甲基硫脲(5mmol)和2-乙氧基甲烯基-2-氰基乙酸乙酉旨)(5mmo1)的20mlEtOH溶液中加入K2CO3(10ramo1)。混合物回流48h，冷却，过滤。浓缩，然后柱层析得4-羟基-2-(甲硫基)喷啶-5-腈，得率65%。将4-经基-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈(3mmol)和3-甲氧基苯胺(3mmoi)的正戊醇溶液在氮气下回流40h。混合物浓縮，水洗，千燥的4-羟基-2-(3-甲氧基苯胺基)嘧啶-5-腈。将DMF0.5ml加入4-羟基-2-(3-甲氧基苯胺基)嘧啶-5-腈的POCb溶液中然后回流3h。混合物冷却至室温，倒入冰水中。用NaHC03溶液调节pH-8-9并用二氯甲烷萃取。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠千燥，浓缩4-氯-2-(3-甲氧基苯胺基)嘧啶-5-腈。4-氯-2-(3-甲氧基苯胺基)嘧啶-5-腈按照实施例1相似的方法可合成化合物310。"HNMRpvfiOdM00廳)10a25(讽9.710,l鹏卿3^((tHQ4H^蹄阔讽7.474(讽72S2(讽72Z3(4賴改时7.187(slFft7.股(m^时6923(ci^20I^imi鄉(lilPft6098(s吗3.453(s3Fft2387(s对MSKe)3712,1)实施例311-317:化合物311-317的合成化合物3U-317腈按照实施例310相似的方法合成，不同点在于所用原料的替换，例如，将原料<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>,替换为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>等；从而获得部分取代基发生变化的化合物，这些变换形式均是本领域人员在参考了实施例310所提供的制备方法和原料后所易于制备的，并且所用原料均是本领域已知或可商购的。___<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>(c)加入2.540ATP溶液，包括C2。在C1，C3孔中，加入2.5pL1.33X激酶反应缓冲液替代ATP。(d)在1000rpm短暂离心，使所有反应组分进入孔底。以铝箔封板，于室温在摇床上(250rpm)反应1小时。(e)稀释荧光促进剂根据厂商推荐，使用前将4^iL荧光促进剂以508i^L稀释缓冲液稀释128倍。(f)荧光促进反应每孔中加入5^iL稀释的荧光促进剂，在IOOOrpm短暂离心，使所有反应组分进入孔底。以铝箔封板，于室温在摇床(250rpm)上继续反应1小时。(g)加入5pL反应终止剂，在IOOOrpm短暂离心，使所有反应组分进入孔底。室温摇动2分钟，于Victor3读板机上读各反应荧光信号激发波长400nm，发射波长为445nm和530nm。抑制率计算(1)计算发射比ER(EmissionRatio)ER=香豆素发射信号(445n迈)荧光素发射信号(520m)(ERxFkw)—CLI(U-C腿)+[ERx(F"(2)计算磷酸化率(%)%磷酸化=100%-其中U-100。/。磷酸化对照孔(C3)的香豆素发射信号的平均值(445mn);C=0y。磷酸化对照孔(Cl)的香豆素发射信号的平均值(445rai);F腦,=100y。磷酸化对照孔(C3)的荧光素发射信号的平均值(520nm);FOT=0。/。磷酸化对照孔(C3)的荧光素发射信号的平均值(520nnO。(C2的磷酸化率-化合物孔的磷酸化率)磷酸化抑制率％C2的磷酸化率X100%实验结果按照上述方法检测了实施例中各个化合物对KDR活性的抑制作用。结果表明,检测得到的ICs。均在0.001PM和10MM之间，具有对KDR活性的抑制作用。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。权利要求1.一种如结构式(I)的嘧啶衍生物，其中结构式(I)为其中X与Y分别为O、S或NR，其中R为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、或氨基磺酰基；其中Z为CR’或N，其中R’为H、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基；其中V、U和T连接起来为id="icf0002"file="A2007100395090002C2.tif"wi="74"he="15"top="84"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中R1、R2、R3、R4和R6分别为H、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、烷氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基；其中R5为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中R7为烷基。2.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的X为O。3.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的Y为NH。4.根据权利要求1或3所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的V、U和T连接起来为5.根据权利要求4所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的Z为CR'，其中R'为H、卤素或烷基。6.根据权利要求5所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的Rs为H，R7为甲基。7.根据权利要求6所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的Rs为芳基或杂芳基，芳基或杂芳基可随机被下列基团所取代卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、垸基酮、羧基、垸氧羰基、磺酰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。8.根据权利要求7所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的R,、R2、R3和R4分别为H。9.根据权利要求l所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的Z为CR，，其中R，为H、卣素或垸基。10.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的R5为芳基或杂芳基，芳基或杂芳基可随机被下列基团所取代卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、垸氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、垸氧羰基、磺酰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。11.根据权利要求IO所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的R,、R2、R3和R4分别为H。12.权利要求1-11任一项所述的嘧啶衍生物在制备治疗与血管发生相关疾病的药物中的应用。13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的与血管发生相关疾病为肿瘤或老年黄斑退变。14.结构式(II)的化合物在制备抑制含激酶插入区受体活性的药物中的应用，其中结构式(II)的化合物为其中R,'为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；其中IV和R3'分别为H、卤素、硝基、氨基、CN、羟基、垸基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环垸基、杂芳基、烷氧基、烷基酮、羧基或垸氧羰基；其中X'和Y'分别为O、S、或NR4';其中&，为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基或氨基磺酰基；其中Ar为芳基或杂芳基。15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的Ar为吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或苯并噁唑基。16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的Ar为吲哚基。17.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的X'为0,Y'为NH。18.根据权利要求14或17所述的应用，其特征在于所述的Rr为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可被下列基团随机替换卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环垸基、杂芳基、烷氧基、垸硫基、垸基酮、羧基、烷氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。19.结构式(II)的化合物在制备治疗与血管发生相关疾病的药物中的应用，其中结构式(II)的化合物为其中IV为H、垸基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；其中R2'和R3'分别为H、卤素、硝基、氨基、CN、羟基、垸基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷基酮、羧基或烷氧羰基；其中X'和Y'分别为O、S、或NR4';其中R4'为H、垸基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基羰基、垸氧基羰基、氨基甲酰基或氨基磺酰基；其中Ar为芳基或杂芳基。20.根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述的Ar为吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或苯并噁唑基。21.根据权利要求20所述的应用，其特征在于，所述的Ar为吲哚基。22.根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述的X'为O，Y'为NH。23.根据权利要求19或22所述的应用，其特征在于，所述的R,'为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可被下列基团随机替换卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、垸基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、垸氧基、垸硫基、烷基酮、羧基、烷氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。24.根据权利要求19-21任一项所述的应用，其特征在于，所述的与血管发生相关的疾病为肿瘤或老年黄斑退变。25.根据权利要求22所述的应用，其特征在于，所述的与血管发生相关的疾病为肿瘤或老年黄斑退变。26.根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述的与血管发生相关的疾病为肿瘤或老年黄斑退变。27.—种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-11任一项所述的化合物，以及余量的药学上可接受的载体。全文摘要本发明公开了一种如结构式(I)的嘧啶衍生物，其中结构式(I)如右，该嘧啶衍生物可用于制备治疗与血管发生相关疾病的药物，尤其可用于制备治疗肿瘤或老年黄斑退变的药物。文档编号C07D403/12GK101289444SQ200710039509公开日2008年10月22日申请日期2007年4月16日优先权日2007年4月16日发明者严孝强,任永欣,崔玉敏,张维汉,段继峰,苏慰国,红贾,杨赛申请人:和记黄埔医药(上海)有限公司