专利名称：2－噻唑甲醛类化合物的制备方法
技术领域：
本发明属于化工技术领域，涉及药物类产品及其中间体的制备，具体为2-噻唑甲醛类化合物的制备方法。
背景技术：
2-噻唑甲醛类化合物可用作合成含有噻唑杂环官能团的化合物，包括农药类、染料类、医药类产品及其中间体。
例如，用作抗病毒药物的合成(WO-A2-02/096359 Merck，WO-A1-2004/037818 &WO2006045613 Glaxo)，用作治疗肥胖症杂环化合物的制备(WO2006019957 Schering Corp.)用作抗过敏药物的合成(WO9011278 & JP-A2-04264076 Green Cross Corp，WO9714686 AstraPharma)，用作抗生素合成(J of Antibiotics 1988 41-1 134-8 Pfizer Inc.)等。
已知2-噻唑甲醛类化合物可由如下方法制备(1)由2-二氯甲基噻唑类化合物水解；(2)由2-甲基噻唑类化合物直接氧化；(3)由2-氨基噻唑化合物重氮化，再与肟类似物反应；(4)以2-卤代噻唑类化合物为原料，制备2-噻唑类化合物锂盐，再与DMF反应。
但是以上这些方法都不够理想，比如第一个方法中的原料需由2-甲基噻唑制备，2-甲基噻唑不易获得；第二个方法中需要用到高温、高压、强酸等苛刻的反应条件，并且三废污染严重；第三个方法虽然原料价廉易得，但收率很低，约10％；第四个方法由于Li-C键的强极性，活泼性高，需要在超低温(-75℃)条件下反应，因此不易工业化。
发明内容
为解决现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种反应条件温和，反应速度快、收率高，操作简单、易于工业化的制备2-噻唑甲醛类化合物的方法。
本发明提供2-噻唑甲醛类化合物(式I)的制备方法为如下步骤 式I(1)用2-溴噻唑官能团衍生物(式II)与卤代烃格氏试剂RMgBr(式III)进行格氏交换反应，得到杂芳基格氏试剂(式IV)；
式IIRMgBr 式III(2)将杂芳基格氏试剂(式IV)与酰胺类化合物(式V)反应，得到中间体络合物(式VI)； 式IV 式V(3)上述络合物(式VI)经过水解，再经过有机溶剂提取或蒸馏提取得到2-噻唑甲醛类化合物(式I)； 式VI上述步骤中，式I、式II、式IV和式VI中的R1为氢，R2为氢或乙基；式V和式VI中的R3和R4各自为甲基或哌嗪基；式III中的R选自C2-8烷基或C5-12杂芳基。
步骤(1)格氏交换反应的反应溶剂为四氢呋喃。
制备中间体络合物(VI)的反应溶剂为四氢呋喃，或四氢呋喃与甲苯按体积比为1～5∶5～1之间的任意比例的混合物。
步骤(3)水解络合物(式VI)所选用的水解剂为饱和氯化铵水溶液；提取用的有机溶剂为甲苯。
以上发明方案进一步叙述如下以2-溴噻唑类化合物(式II)为起始原料，通过与烷烃基或芳香烃格氏试剂(式III)发生反应， 式IIRMgBr 式III
从而得到难于直接制备的2-溴噻唑类杂芳香格氏试剂(式IV) 式IV其中反应介质溶剂可以为醚类溶剂，也可以采用甲苯与醚类溶剂的混合溶剂，优选乙醚，四氢呋喃；烷烃基或芳香烃格氏剂(式III)优选溴乙烷，溴丙烷；其中反应温度可以为-40～80℃，优选-10～10℃。
试验结果表明这样得到的2-溴噻唑类杂芳香格氏试剂(式IV)纯度高，反应进行速度快，反应条件也相对温和，易于制备。其中得到的2-溴噻唑类杂芳香格氏试剂(式IV)可以不做后处理，直接以其反应溶剂的溶液形式进行下步投料。
以上述方法的得到的2-溴噻唑类杂芳香格氏试剂(式IV)为原料与甲酰胺类化合物(式V) 式V进行反应，得到一个络合物(式VI) 式VI的反应溶剂的溶液。其中反应介质溶剂可以为醚类溶剂，也可以采用甲苯与醚类溶剂的混合溶剂；单一溶剂优选乙醚，四氢呋喃；混合溶剂优选四氢呋喃和甲苯以1∶5到5∶1的比例的混合溶剂。反应原料甲酰胺类化合物(式V)优选N，N二甲基甲酰胺和N-甲酰基哌嗪。其中反应温度可以为-40～80℃，优选-10～10℃。
这样得到的中间体络合物(式VI)的反应溶剂的溶液经过水解反应，即可得到目标产物2-噻唑甲醛类化合物(式I)。其中所选水解溶剂可以为水，有机酸或盐的水溶液，无机酸或盐的水溶液，优选水、饱和氯化铵水溶液、1～35％的盐酸、1～50％硫酸水溶液。水解温度可以为-40～80℃，优选-10～10℃。
反应完成后，根据反应所使用介质溶剂的不同，一般可采用溶剂提取方法，得到上述2-噻唑甲醛类化合物(式I)产品，或是采取蒸馏方法得到产品。经高压液相层析(HPLC)法及气相层析法对最终产品的检测分析，结果显示，本发明上述方法所得产品中的化合物(式I)的含量均在98％以上。
其中，式I、式II、式IV和式VI中的R1为氢，R2为氢或乙基；式V和式VI中的R3和R4各自为甲基或哌嗪基；式III中的R选自C2-8烷基或C5-12杂芳基我们以2-溴噻唑类化合物为原料，通过制备其格氏试剂，获得2-噻唑甲醛类化合物。首先，因为Mg-C键的极性比Li-C键小，因此更加稳定，所以新方法不必在超低温条件下进行。其次，对于缺电性的2-溴噻唑类化合物，直接制备其格氏试剂是很困难的事情，我们借鉴Paul Knokel等人2000年发表在J.Org.Chem上的杂环类化合物卤素-镁交换方法，首先用活泼的卤代烷烃制备其格氏试剂，然后在一定条件下将此格氏试剂与2-溴噻唑类化合物反应，成功地制得了2-溴噻唑类杂芳香格氏试剂，该方法不仅反应速度快、收率高，并且操作简单、易于工业化。
综上，本发明采用先由2-溴噻唑类化合物(式II)经过与廉价的脂肪烃或芳香烃格氏剂进行格氏交换反应得到2-溴噻唑类杂芳香格氏试剂(式IV)，随后再使其与甲酰胺类化合物反应，经过水解从而得到目标化合物2-噻唑甲醛类化合物。与传统的2-噻唑甲醛类化合物的制备方法相比较，本发明具有如下优点首先，反应条件温和，可以在室温、常压等温和条件下完成反应，从而大幅度地降低了对反应设备等方面的要求及费用；其次，本发明反应收率高，从而大幅度地降低了生产成本；另外，本发明可以通过简单的蒸馏方法得到高纯度产品，不必经色谱分离提纯，利于工业化操作。综上所述，本发明具有成本和技术上的优势，从而有利于使上述化合物2-噻唑甲醛类化合物(式I)实现大规模的工业化生产，具有了极大的商业应用价值。
具体实施例方式
本发明的方法可设计成用于实验室和工业规模，以下将参考实施例来描述本发明。
实施例12-溴噻唑格氏试剂的制备在一500ml四口瓶中投入浓度为2mol/L的溴乙烷格氏试剂/四氢呋喃溶液200ml(0.40mol)，搅拌，冰水浴冷却至0～5℃，缓慢滴加入2-溴噻唑59g(0.36mol)，约0.5小时滴毕，继续于0℃反应2小时。TLC检测，原料2-溴噻唑反应完全。取反应液0.5ml置于试管中，加入乙酸乙酯和0.1N稀盐酸各2ml，震荡，分层，取有机层作GC分析，原料2-溴噻唑含量小于1％。
实施例22-噻唑甲醛的制备(1)在一1000ml四口瓶中，投入甲苯200mL，N，N二甲基甲酰胺73g(1.0mol)，搅拌，水浴冷却至5～10℃，将上述实例1中所得2-溴噻唑格氏试剂溶液，缓慢加入，毕，于10℃搅拌反应12小时左右。在另一1000ml四口瓶中，得投入2N盐酸200ml，水浴控温15℃左右，将上述反应液缓慢加入其中，搅拌0.5小时，静置分层，水层继续用200ml甲苯提取两次；合并有机层，用100ml水洗涤，无水MgSO4干燥0.5小时，过滤，母液于70℃减压浓缩至干，获淡红色液体40.5g，经GC分析，2-噻唑甲醛的含量为86％，粗品收率99％。
(2)取上述所得2-噻唑甲醛粗品40.0g真空蒸馏，真空度2Hgmm，收集41℃馏分，得微黄色液体28.2g，收率70.5％。沸点154℃，GC检测2-溴噻唑含量98.8％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.82(d，3Hz，1H)，8.16(d，3Hz，1H)，10.04(s，1H).
13CNMR(CDCl3)δ(ppm)＝126.4，149.6，165.9，184.9.
实施例34-乙基-2-溴噻唑格氏试剂的制备在反应瓶A中，投入4-乙基-2-溴噻唑38.4g(0.20mol)，乙醚100ml，搅拌，冷却至-5～0℃，缓慢加入浓度为2mol/L的溴丙烷格氏剂/乙醚的溶液120ml(0.24mol)，15分钟加毕。于0℃左右，继续搅拌反应3小时，TLC检测原料4-乙基-2-溴噻唑基本反应完全。取反应液0.5ml置于试管中，加入乙酸乙酯和0.1N稀盐酸各2ml，震荡，分层，取有机层作GC分析，原料4-乙基-2-溴噻唑少于2％。
实施例44-乙基-2-甲酰噻唑的制备(1)由实施例3所得，反应瓶A内的反应液升温至10～15℃，缓慢滴加入N-甲酰基哌嗪56.5g(0.50mol)，控制温度不超过20℃，约1小时滴毕。于15℃左右，继续反应8小时。中止反应。在另一反应瓶B中，投入2N盐酸200ml，乙酸乙酯200ml，水浴控温15℃左右，将上述反应液缓慢加入其中，搅拌0.5小时，静置分层，水层继续用150ml乙酸乙酯提取两次；合并有机层，用100ml水洗涤，无水MgSO4干燥0.5小时，过滤，母液减压浓缩至干，得棕色液体27.2g，GC分析，4-L基-2-噻唑甲醛的含量为82％，粗收率96.5％。
(2)取上述所得4-乙基-2-甲酰噻唑粗品27.0g真空蒸馏，真空度2mmHg，收集47℃馏分，得黄色液体19.8g，收率73.3％。沸点154℃，GC检测4-乙基-2-甲酰噻唑含量98.6％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.24(t，7Hz，3H)，2.59(q，5Hz，2H)，7.41(s，1H)，9.61(s，1H).
13CNMR(CDCl3)δ(ppm)＝14.3，25.9，114.9，153，153，190.0上述具体实例所代表的实施方式是对本发明内容的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主体的范围仅限于以上的具体实施方式
。凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
权利要求
1.制备2-噻唑甲醛类化合物(式I)的方法，其特征在于下述步骤 式I(1)用2-溴噻唑官能团衍生物(式II)与卤代烃格氏试剂RMgBr(式III)进行格氏交换反应，得到杂芳基格氏试剂(式IV)； 式IIR MgBr 式III(2)将杂芳基格氏试剂(式IV)与酰胺类化合物(式V)反应，得到中间体络合物(式VI)； 式IV 式V(3)上述络合物(式VI)经过水解，再经过有机溶剂提取或蒸馏提取得到2-噻唑甲醛类化合物(式I)； 式VI上述步骤中，式I、式II、式IV和式VI中的R1为氢，R2为氢或乙基；式V和式VI中的R3和R4各自为甲基或哌嗪基；式III中的R选自C2-8烷基或C5-12杂芳基。
2.根据权利要求1制备2-噻唑甲醛类化合物(式I)的方法，其特征在于步骤(1)格氏交换反应的反应溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1制备2-噻唑甲醛类化合物(式I)的方法，其特征在于制备中间体络合物(VI)的反应溶剂为四氢呋喃，或四氢呋喃与甲苯按体积比为1～5∶5～1之间的任意比例的混合物。
4.根据权利要求1制备2-噻唑甲醛类化合物(式I)的方法，其特征在于步骤(3)水解络合物(式VI)所选用的水解剂为饱和氯化铵水溶液。
全文摘要
本发明公开了一种2－噻唑甲醛类化合物(式I)的制备方法。以2－溴噻唑类化合物为原料，通过卤素－格氏交换反应制备其格氏试剂，获得2－噻唑类芳香格氏试剂；然后在一定条件下将此格氏试剂与甲酰胺类化合物反应，再经水解以高收率制得高纯度的2－噻唑甲醛类化合物。该方法反应条件温和、速度快、收率高，操作简单、易于工业化。
文档编号C07D277/24GK101050204SQ20071006886
公开日2007年10月10日 申请日期2007年5月17日 优先权日2007年5月17日
发明者李昌龙, 楼科侠, 徐明东, 张达 申请人:浙江九洲药业股份有限公司