专利名称：：N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1h苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺盐晶型的制作方法
技术领域：
：本发明涉及^-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-1//-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的新盐，该化合物具有以下化学式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>这种化合物用作CB1受体配体，并可用于治疗疼痛和/或其它相关症状或疾病。本发明还涉及含有所述盐的药物组合物，以及涉及用于制备所述盐的方法。本发明还涉及使用所述盐治疗牵涉CB1受体的医学病症的方法，所述病症为例如疼痛、焦虑症、癌症、多发性硬化、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、胃肠道疾病和心血管疾病，并且涉及所述盐在制备药物中的应用。在药物组合物的配制中，对于药物来说重要的是其采用可以被方便处理和加工的形式。不管是从得到商业上可行的制造工艺的角度来看，还是从随后制备含有活性化合物的药物制剂的角度来看，这一点都非常重要。此外，在药物组合物的制备中，重要的是在给药到患者后能提供可靠、能重现性的和恒定的药物血浆浓度分布。活性成分的化学稳定性、固态稳定性和储存期限(shelflife)也是非常重要的因素。药物以及含有该药物的组合物优选能够被有效储存相当长的一段时间，而在活性组分的物理-化学特性方面(例如其化学组成、密度、吸
背景技术：
：湿性和溶解度)没有表现出显著的变化。此外，同样重要的是能够提供尽可能化学纯形式的药物。本领域技术人员将能够理解的是，通常如果药物能够以稳定形式容易地得到，例如以稳定的晶体形式得到，则可具有如下优点容易处理、易于制备合适的药物制剂和得到更可靠的溶解度分布。WO2005/030732公开了一个通式化合物，其涵盖的范围包括丛{2-叔丁基-1_[(4,4_二氟环己基)曱基]_1//_苯并咪唑_5-基}乙基磺酰胺。在WO2006/033631的实施例14中公开了iV-(2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-1//-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的合成方法。
发明内容本发明涉及A42-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-1//-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的特定盐。更具体地，本发明涉及化合物^{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1//-笨并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的盐，该盐为所述化合物的乙磺酸盐、硫酸盐、乙二磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、曱磺酸盐或对曱苯磺酸盐。在本发明一个实施方案中，所述盐为从{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1//-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的乙磺酸盐、硫酸盐或乙二磺酸盐。本发明的一个实施方案涉及特征峰在d-值14.0、7.0、4.99和4.62A处的X射线粉末衍射图谱和/或具有基本上在表l中定义的X射线粉末衍射图谱和/或具有基本上如图l所定义的X射线粉末衍射图谱的iV-(2-叔丁基-l-[(4,冬二氟环己基)曱基]-1//-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的乙磺酸盐。本发明的另一实施方案涉及特征峰在d-值11.7、11.3、5.8、5.6、5.6和5.4A处的X射线粉末衍射图谱和/或具有基本上在表2中定义的和/或具有基本上如图2所定义的X射线粉末衍射图谱的iV"2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1//-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的硫酸盐。本发明进一步的实施方案涉及具有基本上如图3所定义的X射线粉末衍射图语的^-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-1//-苯并咪唑-5_基}乙基磺酰胺的乙二^黄酸盐。本发明又一实施方案涉及具有基本上如图4所定义的X射线粉末衍射图谱的1{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-1//-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的马来酸盐。针对本发明所述盐的典型样品的X射线粉末衍射光镨如下文中的图所示。应当理解的是，在一个机器上测得的X射线粉末衍射图谱的值可能与另一机器所得的略有不同，或者一个样品与另一样品的x射线粉末衍射图镨可能略有不同，因此，在此引用的值不应理解为是绝对的。本发明另一方面提供了基本上结晶形式(insubstantiallycrystallineform)的本发明的盐。虽然已经发现本发明的盐可以以大于80%结晶形式制备，但"基本上结晶"包括大于20%，优选大于30%,更优选大于40%(例如大于50、60、70、80或90%中的任何一个数值)结晶。本发明另一方面还提供了采用部分结晶形式(partiallycrystalline)的本发明的盐。"部分结晶形式，，包括5%或在5%至20%之间的结晶。本领域熟练技术人员可使用X射线粉末衍射(XPRD)确定结晶度(％)。还可使用其它技术，例如固态NMR、FT-IR、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)和微量量热学(microcalorimetry)。本发明定义的术语"稳定性"包括化学稳定性和固态稳定性。"化学稳定性"是指可以在常规储存条件下单独储存本发明的盐，或者以制剂形式储存本发明的盐(例如采用口服制剂形式，如片剂、胶嚢等)，其中在所述制剂中，本发明的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或助剂形成混合物，而没有发生明显程度的化学降解或分解。"固态稳定性，，是指在常规储存条件下以单独的固体形式储存本发明的盐，或者以固体制剂形式储存本发明的盐(例如采用口服制剂形式，如片剂、胶嚢等)，其中在所述制剂中本发明的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或助剂形成混合物，不会发生明显程度的固态转化(例如结晶、重结晶、固态相位转移、水合、脱水、溶剂化或去溶剂化)。"常规储存条件，，的实例包括-8(TC至+50。C(优选0至仰。C，并且更优选室温，例如15至30。C)的温度、0.1至2巴(优选大气压力)的压力、5至95%的相对湿度(优选10至60%)和/或暴露于460lux的UV/可见光下较长时间(即，大于或等于6个月)。在这些条件下，本发明的盐根据情况可发生小于15%，更优选少于10%,并且尤其是少于5%的化学降解/分解或固态转换熟练技术人员应当理解的是，上述针对温度、压力和相对湿度的上限值和下限值表示常规储存条件的极端值，并且这些极端值的特定组合在常规储存期间不会发生(例如温度为50'C时采用的压力为0.1巴)。本发明一方面还涉及用于制备所述盐的方法。制备所述盐的精确条件可凭经验确定。所述盐可在控制条件下通过结晶得到。本发明的一个实施方案涉及制备本发明的盐的方法，该方法包括向N-口-叔丁基-l--111-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺在合适的溶剂或液体中形成的溶液或浆液中加入合适的酸。在本发明方法的一个实施方案中，将合适的酸加入到溶于特定溶剂中的N-口-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基》乙基磺酰胺中，所述溶剂选自乙酸酯、低级烷醇、脂肪族和芳香族烃、二烷基醚、二烷基酮、乙腈、氯代烷烃、含水溶剂(aqueoussolvents)或它们的混合物。在本发明方法的另一实施方案中，所述溶剂选自乙酸Cw-烷基酯、直链或支链Cw-烷醇、(:6-12-脂肪族烃、Cwo-芳香族烃、二-Cw-烷基醚、二-Cw-烷基酮、氯代曱烷或乙烷、乙腈、水或它们的混合物。在本发明方法的另一实施方案中，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、曱醇、乙醇、异丙醇、正庚烷、乙醚、丙酮、二氯曱烷、水或它们的混合物。在本发明方法的另一实施方案中，所述溶剂选自乙酸乙酯、曱基异丁基酮和乙酸异丙酯。在本发明方法的另一实施方案中，将合适的酸加入到N-口-叔丁基_1_[(4，4-二氟环己基)曱基]-1^1-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺在选自如下液体的浆液中乙S交酯、低级烷醇、脂肪族和芳香族烃、二烷基醚、二烷基酮、乙腈、氯代烷烃、含水液体或它们的混合物。在本发明方法的另一实施方案中，所述液体选自乙酸Q-6-烷基酯、直链或支链Cu6-烷醇、<:6.12-脂肪族烃、Cwo-芳香族烃、二-d-6-烷基醚、二-Cw-烷基酮、氯代甲烷或乙烷、乙腈、含水液体(aqueousliquid)，或它们的混合物。在本发明方法的另一实施方案中，所述液体选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、曱醇、乙醇、异丙醇、正庚烷、乙醚、丙酮、二氯甲烷、水，或它们的混合物。在本发明方法的另一实施方案中，所述液体为甲基叔丁基醚。结晶温度和结晶时间取决于要进行结晶的盐、该盐在溶剂中的浓度和使用的溶剂体系。结晶还可通过标准技术引发和/或进行，例如使用或不使用本发明合适的结晶盐的晶体作为种晶(seeding)。本发明的一个实施方案涉及药物制剂，其包括本发明的盐和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。本发明另一实施方案涉及用作药物的本发明的盐。本发明另一实施方案涉及本发明的盐在制备用于治疗疼痛(pain)的药物中的应用。本发明一个实施方案涉及本发明的盐在制备用于治疗焦虑症(anxietydisorders)的药物中的应用。本发明一个实施方案涉及本发明的盐在制备用于治疗癌症(cancer)、多发性硬化(muWplesclerosis)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington'schorea)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、胃肠道疾病(gastrointestinaldisorders)和心血管疾病(cardiovasculardisorders)的药物中的应用。本发明另一实施方案涉及本发明的盐在制备用于治疗胃食管返流疾病(GERD)的药物中的应用。本发明又一实施方案涉及本发明的盐在制备用于治疗胃肠道功能紊乱(FGD)的药物中的应用。本发明一个实施方案涉及本发明的盐在制备用于治疗机能性消化不良(FD)的药物中的应用。本发明另一实施方案涉及本发明的盐在制备用于治疗过敏性肠综合征(IBS)的药物中的应用。本发明另一实施方案涉及治疗温血动物疼痛的方法，包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的本发明的盐的步骤。本发明又一实施方案涉及治疗疼痛的方法，其中将药学上和药理学有效量的本发明的盐给药到需要这种治疗的主体(subject)。本发明一个实施方案涉及治疗焦虑症的方法，其中将药学上和药理学有效量的本发明的盐给药到需要这种治疗的主体。本发明另一实施方案涉及治疗癌症、多发性硬化、帕金森氏病、亨廷顿9舞蹈病、阿尔茨海默氏病、胃肠道疾病和心血管疾病的方法，其中将药学上和药理学有效量的本发明的盐给药到需要这种治疗的主体。本发明另一实施方案涉及治疗胃食管返流疾病(GERD)的方法，其中将药学上和药理学有效量的本发明的盐给药到需要这种治疗的主体。本发明又一实施方案涉及治疗胃肠道功能紊乱的方法，其中将药学上和药理学有效量的本发明的盐给药到需要这种治疗的主体。本发明一个实施方案涉及治疗机能性消化不良的方法，其中将药学上和药理学有效量的本发明的盐给药到需要这种治疗的主体。本发明另一实施方案涉及治疗过敏性肠综合征(IBS)的方法，其中将药学上和药理学有效量的本发明的盐给药到需要这种治疗的主体。生物学评价hCB工受体结合将来自受体生物学(ReceptorBiology)的人CB,受体(hCBj在37。C解冻，穿过25-号钝尾针3次，在大麻素结合的緩冲液(50mMTris(三羟曱基氨基甲烷)，2.5mMEDTA(乙二胺四乙酸)，5mMMgCl2和0.5mg/mL不含脂肪酸的BSA(牛血清蛋白)，pH7.4)中稀释，并且将含有适量蛋白的等分试样分布在96孔板中。本发明盐对hCBi的ICso由10-点剂量-应答曲线评价，所述剂量-应答曲线是在30(H效升最终体积中以20000至25000dpm/孔的3H-CP55,940(0.17-0.21nM)进行的。总结合和非特异性结合分别在不存在和存在0.2pMHU210的条件下测定。将板涡旋，并且在室温下培养60分钟，使用3mL洗涤緩沖液(50mMTris,5mMMgCl2，0.5mgBSA，pH7.0)过滤通过带有Tomtec或Packard采集装置的过滤微孔板GF/B(UnifiltersGF/B)(预浸在0.1%聚乙烯亚胺中)。将所述过滤器在55。C干燥1小时。加入MS-20闪烁液(65pl/孔)后在TopCount(Packard)中计数放射性(cpm)。hCBlGTPyS結合来自受体生物学的人CBt受体(hCBj在37。C解冻，通过25-号钝尾针3次并且在GTPyS结合的緩沖液(50mMH印es，20mMNaOH，100mMNaCl，lmMEDTA，5mMMgCl2,pH7.4，0.1。/。BSA)中稀释。本发明化合物的ECso和Em狀由10-点剂量-应答曲线评价，该剂量-应答曲线在300微升用适量膜蛋白和100000-130000dpmGTPg"S/孔(0.11-0,14nM)中进行。基础和最大刺激10结合分别在不存在和存在IO(hCB,)Win55,212-2的条件下测定。所述膜在分布在板上(最终为30pM(hCB!)GDP)之前使用112.5|aM(hCBl)GDP预培养5分钟。使板涡旋，并且在室温下培养60分钟，使用3mL洗涤緩沖液(50mMTris，5mMMgCl2,50mMNaCl,pH7.0)过滤通过带有Tomtec或Packard采集装置的过滤微孔板GF/B(预浸在水中)。所述过滤器在55。C干燥1小时。加入MS-20闪烁液(65lal/孔)后在闪烁发光计数仪(TopCount)(Packard)中计数放射性(cpm)。采用相同方式进行拮抗逆转研究(antagonistreversalstudies),但(a)激动剂剂量-应答曲线在恒定浓度的拮抗剂存在下进行，或者(b)拮抗剂剂量-应答曲线在恒定浓度的激动剂存在下进行。基于以上所述测定，本发明特定化合物对特定受体的离解常数(dissociationconstant)(Ki)4吏用以下方考呈式确定Ki=IC50/(l+[rad〗/Kd),其中ICso为已经观察到50%置换时本发明化合物的浓度；[rad]为此时标准或基准放射性配体浓度；Kd为放射性配体对于特定受体的离解常数。nM-195nM范围之内。对这种物质的EC5o在2.3nM-300nM的范围之内。这些物质的Emax在109%-144%的范围之内。筛选具有抗TLESR(GERD)活性的化合物使用两种性别的、经过训练能够站在巴甫洛夫(Pavlov)吊索上的成年拉布拉多犬(Labradorretrievers)。形成粘膜至皮肤的食管造口，并且使狗在全部试验完成之前完全恢复。运动性测定简言之，在禁食并且随意供应水约17天后，通过食管造口插入多腔套管(multilumensleeve)/M则孑L装置(sideholeassembly)(Dentsleeve,Adelaide,SouthAustralia)以测量胃部、食道下端括约肌(LES)和食道的压力。该装置j吏用叶氐顺应性密封灌注泵(low-compliancemanometricperfusionpump)(Dentsleeve，Adelaide,SouthAustralia)充满水。一个充满空气的管沿着口腔(oral)方向通过以测试吞咽(swallows)和测得LES以上3厘米处锑电极监测的pH。全部信号都得到增强，并且以10Hz传送到计算机上。当得到没有经禁食的胃/LES阶段III的自发活动能力(motoractivity)的基准测定结果后，向前腿静脉给药空白对照剂(0.9%NaCl)或测试化合物(静脉注射，0.5mL/kg)。静脉注射给药10分钟后，营养膳食(10%蛋白胨、5%右旋葡萄糖、5。/。精制卵磷脂(Intraipid),pH3.0)通过装置的中央孔以100mL/分钟注入到胃中，以达到30mL/kg的最终体积。营养膳食输液后，以500mL/分钟的速度进行空气输注，直到胃部压力为10土1mmHg。整个试验中使用灌流泵将压力保持在这个水平以防止额外的空气注入或胃部漏气。由营养膳食注入开始到空气进入结束的实验时间为45分钟。该方法已经被证实为引起TLESRs的可靠方法。TLESRs定义为食管下端括约肌压力(以胃内的压力为基准)以〉1mmHg/s的速度降低。在松弛开始之前《2s内不产生咽的信号，(如果产生)则在这样情况下松弛归类为由吞咽导致。在LES和胃之间的压力差应当小于2mmHg，并且完成松弛的持续时间大于1秒。筛选具有抗IBS活性的化合物在此研究中，研究了化合物的急性给药对大鼠针对中等压结肠直肠扩张日于内脏运动响应的影响(RitchieJ.Painfromdistensionofthepelviccolonbyinflatingaballoonintheirritablebowelsyndrome.Gut1973;6:105-112.NessTJ,GebhartGF.Colorectaldistensionasanoxiousvisceralstimulus:physiologicalandpharmacologicalcharacterizationofpseudoeffectivereflexesintherat.BrainResearch1988;450:153-169)。方法在80mmHg使用12个连续扩张(或脉沖)模式(paradigm)在全部大鼠(SpragueDawley)中进行结肠直肠扩张(CRD),每个进行30秒，间歇4.5分钟(12x80mmHg)。内脏运动响应通过确定隆起压力(balloonpressure)中的相位变化确定，这通过专门设计的电脑软件进行。将所述化合物溶于盐水并且以l、3和10)imol/kg的剂量给药。在第三和第四次扩张之间以lmL/kg的量静脉内给药所述化合物。本发明将通过以下非限制性实施例说明。图1表示1^-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-111-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的乙磺酸盐晶体的X射线粉末衍射图。图2表示1^{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-111-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的硫酸盐晶体的X射线粉末衍射图。图3表示N-"-叔丁基-l-[(^,l二氟环己基)曱基HH-苯并咪唑-5-基)乙基磺酰胺的乙二磺酸盐晶体的X射线粉末衍射图。图4表示N-口-叔丁基-l--lH-苯并咪唑-5-基〉乙基磺酰胺的马来酸盐晶体的X射线粉末衍射图。X射线粉末衍射分析(XRPD)使用根据标准方法制备的样品上的可变狭缝(variableslits)进行，例如公开在以下文献中的那些Giacovazzo,C.等人,(1995),FundamentalsofCrystallography,OxfordUniversityPress;Jenkins,R.和Snyder,R.L.(1996),IntroductiontoX-RayPowderDiffractometry,JohnWiley&Sons,NewYork;Bunn，C.W.(1948),ChemicalCrystallography,ClarendonPress,London;或Klug,H.P.&Alexander,L.E.(1974),X-rayDiffractionProcedures,JohnWileyandSons,NewYork.X-rayanalyseswereperformedusingaPANalyticalX'PertPROMPDdiffractometer。本领域熟练技术人员应当理解的是，本发明化合物的晶体可通过类似于此处所述的方法和/或以下实施例中的方法制备，并且可表现出如此处所公开的XRPD衍射图基本上相同的XRPD衍射图。"基本上相同的"XRPD衍射图是指当该图谱与相关图谱相似(考虑到试验误差)时则说明已经形成基本上相同的晶体。所给出的XRPD的D值可在最后给出的小数点位置上有范围为士2的差异。本领域熟练技术人员应当理解的是，当测量基本上相同的晶体时，由于种种原因如优选取向的不同XRPD强度可能不同。具体实施例方式N-口-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基I-lH-苯并咪唑-S-基)乙基磺酰胺的制备N-(4-{[(4，4-二氟环己基)曱基絲}斗硝基苯基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>将N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(1.15g,5.84mmol)和[(4,4-二氟环己基)曱基]胺盐酸盐(1.30g，7.59mmol)在含有TEA(三乙胺)(2.40mL,17.5mmol)的30mL乙醇中于80。C搅拌48小时。蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中并用5%KHS04水溶液、饱和NaHC03水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并使用无水硫酸钠干燥。产物从乙酸乙酯中结晶。母液中留下的残余物使用2:1的己烷:丙酮作为洗脱液通过硅胶快速色谱法纯化。收率1.50g(78%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)S1.33-1.47(m,2H)，1.66-1.77(m,2H)，1.77-1.86(m,1H)，1.89-1.93(m，1H),1.93-1.97(m，1H),2.10-2.17(m，2H),2.18(s，3H),3.23(dd，/=6.74，5.76Hz,2H)，6.83(d,/=9.37Hz，1H),7.15(s，1H),7-80(dd,7=9.18,2.54Hz,1H)，8.09(d,/=2.54Hz，2H)。步骤B:N-(3-氨基4-{[(4，4-二氟环己基)曱基]氨基}苯基)乙酰胺将N-(4-([(4，4-二氟环己基)曱基]氨基卜3-硝基苯基)乙酰胺(1.48g，4.52mmol)溶于含有催化量的10%Pd/C的50mL乙酸乙酯中。溶液在Parr氢化装置中在室温和氢气气氛下(45psi)振摇24小时。溶液通过硅藻土过滤并蒸发溶剂。收率1.32g(98%)。'HNMR(400MHz，氯仿画D)S1.31-1.43(m,2H)，1.64-1.73(m,2H),1.74-1.82(m，1H)，1.89-1.93(m,1H),1.93-1.96(m，1H)，2.08-2.17(m，5H),3.00(d,7=6.64Hz，2H)，3.27-3.46(m,2H)，6.55(d，风40Hz，1H),6.70(dd,声8.40,2.34Hz，1H)，7.01(s，1H),7.13(d,/=2.34Hz,1H)。步骤CN-(2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)甲基]-lH-苯并咪唑-5-基〉乙酰胺将N-(3-氨基-4-([(4,4-二氟环己基)曱基]氨基)苯基)乙酰胺(L32g,4.44mmol)溶于含有DMAP(二曱基曱酰胺)(108mg，0.89mmol)的100mLDCM中。滴加三曱基乙酰氯(0.60mL，4.88mmo1)并将溶液在室温搅拌2小时。溶液用饱和NaHC03水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并且使用Na2S04干燥。部分产物在洗涤期间沉淀并且过滤。对有机相进行蒸发并将残余物与沉淀合并。产物溶于30mL乙酸(AcOH)并且放入6个密封管中(5mL/管)。每个管在PersonalChemistry微波仪中在150。C加热2.5小时。将各级分合并且蒸发溶剂。将产物溶于乙酸乙酯并用NaHC03水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并且使用无水Na2S04干燥。产物使用2:1的丙酮己烷作为洗脱液通过硅胶快速色谱法纯化。收率1.11g(68%)。'HNMR(400MHz,曱醇-04)S1.40-1.49(m，2H),1.52(s,9H),1.60-1.65(m,2H),1.67-1,77(m,1H),1.96-2.06(m，3H)，2.11(s，3H),2.15-2.23(m,1H)，4,28(d,/=7.62Hz,2H),7.35-7.39(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.85(d，>/=1.76Hz,1H).步骤D:2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-胺将^{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-1&苯并咪唑-5-基}乙酰胺(500mg,1.37mmo1)溶于10mLl:l的EtOH:2MHCl中。溶液净皮分装在二个密封管(5mL/管)中。每个管在PersonalChemistry微波仪中在120。C加热l小时。将各级分合并且蒸发溶剂。残余物用2MNaOH稀释并使用乙酸乙酯萃取(3次)。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，并使用无水Na2S04干燥。蒸发溶15剂。收率440mg(99%)。NMR(400MHz，氯仿-D)51.40-1.52(m,2H),1.52-1.54(m,9H),1.56-1.66(m,4H)，1,68-1.75(m,2H)，2.07-2.17(m，3H),4.14(d，/=7.62Hz,2H),6.65(dd，J-8.50，2.25Hz,1H),7.04-7.09(m，2H)。步骤E:N-卩-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基)乙基磺酰胺将2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-胺(440mg,1.37mmol)和DMAP(165mg,1.37mmol)溶于50mLDCM中。滴加乙烷磺酰氯(0.170mL，1.78mmol)，并将溶液在室温下搅拌2.5小时。溶液用饱和NaHC03水溶液、饱和NaC水溶液洗涤，并且使用无水Na2S04干燥。产物使用乙酸乙酯作为洗脱液通过硅胶快速色谱法纯化。将各级分浓缩并将残余物溶于25mLMeOH中。滴加TFA(0.155mL,2.06mmol)并将溶液在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，并使产物在乙醚中沉淀，得到标题化合物，为其相应的TFA盐。收率565mg(78%)。1HNMR(400MHz,曱醇-D4)S1.29(t,J=7.42Hz，3H),1.48-1.60(m,2H),1.64(s，9H),1.66-1.72(m，2H)，1.73-1.82(m,2H)，1.99-2.09(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，3.11(m，2H)，4.50(d,J=7.62Hz，2H),7.38(dd,J=9.08，2.05Hz,1H),7.72(d,J=2.15Hz,1H),7.85(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+414.0。N-(2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基)乙基磺酰胺乙磺酸盐的制备实施例l将N-(2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-S-基〉乙基磺酰胺(131mg)溶于乙酸乙酯(1.3ml)中并加入乙磺酸(27jil,95%)。将混合物加热至55。C以溶解内容物。然后将溶液冷却至室温，并进行结晶过夜。所得浆液过滤并且用乙酸乙酯(0.5ml)洗涤，立刻干燥。所得产物(150mg)为N-(2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-11€-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺乙磺酸盐晶体，对应收率约为94%的结晶。实施例2将N-P-叔丁基-l-[(4，l二氟环己基)甲基]-lH-苯并咪唑-S-基)乙基磺酰胺(240mg)溶于乙酸乙酯(2.4ml)并加入乙磺酸(2595%)。将混合物加热至50'C并且几分钟后开始结晶。然后再加入另一份乙磺酸(25|al，95%)。使所得浆液冷却至室温并且放置整夜，然后过滤并且用乙酸乙酯(1ml)洗涤，40。C真空干燥。所得产物(280mg)为N-(2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基)乙基磺酰胺乙磺酸盐晶体。实施例3将]SK2-叔丁基-l-[(4，l二氟环己基)曱基]-lH-笨并咪唑-S-基)乙基磺酰胺(1.82g)在40。C溶于乙酸乙酯(18.2ml)中。向透明溶液中加入第一4分乙磺酸(100^1,95%)。立即开始结晶。20分钟后加入第二份酸(100^d,95%)。结晶30分钟后加入第三份乙磺酸(178pi,95%)。所得浆液放置整夜。然后将产物过滤，用乙酸乙酯洗涤3次(3x2ml)，40。C真空干燥得到2.3g结晶盐。实施例4将N-(2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-S-基)乙基磺酰胺(101mg)在42。C溶于乙酸异丙酯(1.5ml)并加入乙磺酸(20pl，95%)。结晶立即开始。浆液;改置3天，然后过滤并用乙酸异丙酯洗涤(3x200ial)。产物在40。C真空干燥，得到611^]^-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基]-1&苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺乙磺酸盐晶体。实施例5将N-(2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-S-基)乙基磺酰胺(lllmg)在48。C浆化在甲基叔丁基醚(2.1ml)中并加入乙磺酸(23^1，95%)。之后不久浆液变得更稀，然后重结晶成为更浓的浆液，其在室温下放置整夜。滤出所得晶体，用曱基叔丁基醚洗涤(2x400，40'C真空干燥。总共得到105mg(产率75%)N-口-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺乙磺酸盐晶体。实施例6将N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-1&苯并咪唑-5_基}乙基磺酰17胺("0mg)溶于曱基异丁基酮(2.1ml)中。由乙磺酸(43.7)和曱基异丁基酮(1.0ml)制成溶液。以受控方式历时3小时加入甲基异丁基酮/乙磺酸溶液。由此，开始向所述碱性溶液中加入2x20nl酸溶液。然后在30分钟后再另外加入三次(3x20(il)。大约20分钟后，三次加入40pl酸溶液，并且40分钟后加入400pi。最后在20分钟后加入余量的酸溶液。所得浆液在搅拌下放置2.5天，然后过滤并用曱基异丁基酮(2x200pl)洗涤。产物在WC真空干燥，得到227mgN-(2-叔丁基-l-[(4+二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺乙磺酸盐晶体(收率85%)。实施例7将N-卩-叔丁基-l-[(+4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基》乙基磺酰胺(193mg)在40。C溶于乙酸异丙酯(3ml)中。向所得透明溶液中加入乙磺酸(lO(il)。结晶立即开始。50分钟后加入第二份酸(10^1)。最后，在IO分钟后加入第三份酸(10。所得浆液在搅拌下放置2.5天，然后过滤并用乙酸异丙酯(2x200pl)洗涤。晶体在40。C真空干燥。总共得到213mg乙磺酸盐，对应于大约87%的收率。以下NMR数据得自实施例2的N-^-叔丁基-l-[(《冬二氟环己基)甲基]-lH-苯并咪唑-5-基)乙基磺酰胺乙磺酸盐。!HNMR(500MHz,DMSO-d6):14.1(1H,br),10.2(1H，br，s),8.0(1H，d)，7.7(1H,裂分单峰)，7.4(1H,裂分双峰)，4.5(2H,d)，3.1(2H，q)，2.4(2H,q),2.2(1H,brt),2.0(2H,brt),1.7(4H,m),1.6(9H，s),1.5(2H,m)，1.2(3H,t),1.1(3H，t)。实施例3的晶体通过XRPD分析，结果列于下表(表l)并且如图l所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>相对强度的可靠性低并且没有使用数值，使用以下定义:相对强度％*:定义>80vs(非常强)37-80s(强)9-37m(中等)5-9w(弱)<5vw(非常弱)*相对强度得自使用可变扫描狭缝测量的衍射图。^{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-旧-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺硫酸盐的制备实施例8将N-P-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基)乙基磺酰胺(132mg)在45。C溶于乙酸乙酯(1,2ml)中。向溶液中加入浓石克酸(17pl)。立即开始结晶。温度立即升温到55。C，然后冷却到20。C并放置整夜。滤出晶体，用乙酸乙酯(l.Oml)洗涤，得到147mg石克酸盐。实施例9将N-卩-叔丁基-l--lH-苯并咪唑-:5-基)乙基磺酰胺(139mg)在室温溶于乙酸乙酯(2ml)中。向溶液中加入浓碌u酸(18pi)。所得浆液蒸发至干燥并且浆化在乙醇(1.05ml)和乙酸乙酯(1.35ml)的混合物中。滤出晶体并干燥，得到87mg硫酸盐。实施例IO将N-(2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基)乙基磺酰胺(177mg)溶于曱基异丁基酮(1.8ml)中。向溶液中加入水(77(il)和浓硫酸(24pl)。开始观察到一些油状物生成。进行种晶后开始结晶。浆液放置整夜。然后滤出晶体，用曱基异丁基酮(0.5ml)洗涤并且在40。C真空干燥。总共分离出182mg结晶硫酸盐。实施例ll将N-p-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-S-基)乙基磺酰胺(104mg)溶于乙酸乙酯(1.5ml)中。向溶液中加入水(40|al)和浓硫酸(13pl)。开始观察到一些油状物生成。将溶液加热至50。C以引发结晶。l小时后冷却至室温。浆液放置整夜。然后滤出晶体，用乙酸乙酯(1ml)洗涤并且在40°C真空干燥。总共分离出110mg结晶」琉酸盐。以下NMR数据得自实施例11的N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-lH-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺硫酸盐。!HNMR(500MHz，DMSO-d6):14.1(1H,brs)，10,2(1H，s)，8.0(lH，d)，7.7(1H,d),7.4(1H,dd),4.5(2H，d)，3.1(2H，q)，2.2(lH，m),2.0(2H，m),1.7-1.8(4H,m)，1.6(9H,s),1.5(2H，m),1.2(3H,t)实施例11的晶体通过XRPD分析，结果列于下表(表2)并且如图2所示。表2D值相对强度D值相对强度D值相对强度(A)(A)(A)14.3w5.6s3.76m11.7s5.4s3.69w11.3s4.93m3.39w10.7w4.84m3.34w10.3m4.78m3.28w8.5m4.61m3.21w20D值相对强度D值相对强度D值相对强度(A)(A)(A)8.2w4.55m3.17w7.2m4.35m3.10w6.9m4.15m3.00w5.8s4.09w2.92w5.6s3.89m2.89w相对强度的可靠低并且没有使用数值，使用以下定义:相对强度％*:定义>60s(强)17-60m(中等)5-17w(弱)<5vw(非常弱)*相对强度得自使用可变扫描狭缝测量的衍射图。N-(2-叔丁基-H(4，4-二氟环己基)甲基-lH-苯并咪唑-5-基)乙基磺酰胺乙二磺酸盐的制备实施例12将^(2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基]-1&苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺(21mg)和l，2-乙二磺酸(13mg)在40。C溶于乙酸乙酯(200(il)。几分钟后盐的结晶开始。将浆液冷却并且在室温放置。浆液在以下试验中用作种曰曰曰,实施例13将N-(2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基]-1&苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺(108mg)溶于乙酸乙酯(lml)。然后加入l，2-乙二磺酸(49.5mg)。结晶立即开始。溶液使用少量得自实施例ll的浆液对溶液进行晶种。然后加入乙酸乙酯(0.4ml)并将浆液放置整夜。滤出晶体，用乙酸乙酯(0.4ml)洗涤并且在40。C真空干燥。总共得到123mg晶体物质。实施例13的晶体通过XRPD分析并且结果如图3所示。^{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-旧-苯并咪唑-5-基}乙基磺踩马来酸盐的制备21实施例14将N-口-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)甲基]-lH-苯并咪唑-S-基)乙基磺酰胺(263mg)溶于乙酸乙酯(2.5ml)和水(60|il)中。向透明溶液中加入马来酸(74.5mg)。结晶立即开始并且得到浓浆液。浆液放置整夜然后过滤，使用乙酸乙酯(2xlml)洗涤并在40。C真空干燥。总共得到276mg晶体物质。实施例14的晶体通过XRPD分析并且结果如图4所示。缩写-.br=宽峰(与NMR有关)d=双峰(与NMR有关)DCM=二氯甲烷DMSO=二曱亚石风dd=双二重峰(与NMR有关)Et=乙基h=小时HCl=盐酸m=多重峰(与NMR有关)Me=甲基min.=分钟MS=质谱Pd/C=把/碳q=四重峰(与NMR有关)rt=室温s=单峰(与NMR有关)t=三重峰(与NMR有关)uv=紫外线前缀正-、仲-、异-、叔(t和tert-)具有其通常含义，即正、仲、异和权利要求1.化合物N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的盐，其中所述盐为所述化合物的乙磺酸盐、硫酸盐、乙二磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。2.权利要求l所述的盐，其为所迷化合物的乙磺酸盐、硫酸盐或乙二磺酸盐。3.权利要求l所述的盐，其为N-(2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的乙磺酸盐，该盐具有特征峰在d值14.0、7.0、4.99和4.62A处的X射线粉末衍射图谱和/或具有基本上如表1中所定义的X射线粉末衍射图谱和/或具有基本上如图1所定义的X射线粉末衍射图谱。4.权利要求l所述的盐，其为]^-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基]-1&苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的硫酸盐，该盐具有特征峰在d植il.7、11.3、5.8、5.6、5.6和5.4A处的X射线粉末衍射图语和/或具有基本上如表2中所定义的X射线粉末衍射图i普和/或具有基本上如图2所定义的X射线粉末衍射图谱。5.权利要求l所述的盐，其为1^{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-111-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的乙二磺酸盐，该盐具有基本上如图3所定义的X射线粉末衍射图谱。6.权利要求l所述的盐，其为N-口-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的马来酸盐，该盐具有基本上如图4所确定的X射线粉末衍射图谱。7，权利要求l所述的盐，其为基本上结晶形式。8.权利要求l所述的盐，其为部分结晶形式。9.一种药物组合物，其包括权利要求l-8中任意一项所述盐和药学上可接受的稀释剂或载体。10.制备权利要求l-8中任意一项所述盐的方法，所述方法包括向N-(2-叔丁基_1—[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基》乙基磺酰胺的溶液或浆液中加入合适的酸。11.权利要求10所述的方法，其中将所述合适的酸加到溶于下述溶剂中的N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基〉乙基磺酰胺中，所述溶剂选自乙酸酯、低级烷醇、脂肪族和芳香族烃、二烷基醚、二烷基酮、乙腈、氯代烷烃、含水溶剂或它们的混合物。12.权利要求10所述的方法，其中所述溶剂选自乙酸cl6-烷基酯、直链或支链C,-6-烷醇、(36-12-脂肪族烃、(:6.1()-芳香族烃、二-Q-6-烷基醚、二-Cl6-烷基酮、氯代曱烷或氯代乙烷、乙腈、水，或它们的混合物。13.权利要求10所述的方法，其中所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、曱醇、乙醇、异丙醇、正庚烷、乙醚、丙酮、二氯曱烷、水，或它们的混合物。14.权利要求10所述的方法，其中所述溶剂选自乙酸乙酯、曱基异丁基酮和乙酸异丙酯。15.权利要求10所述的方法，其中将合适的酸加入到浆化在选自下列液体中的N-{2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-1&苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺中乙酸酯、低级烷醇、脂肪族和芳香族烃、二烷基醚、二烷基酮、乙腈、氯代烷烃、含水液体，或它们的混合物。16.权利要求10所述的方法，其中所述液体选自乙酸Q《烷基酯、直链或支链d-6-烷醇、Cw2-脂肪族烃、C6-k)-芳香族烃、二-d-6-烷基醚、二-Cw-烷基酮、氯代甲烷或乙烷、乙腈、水，或它们的混合物。17.权利要求10所述的方法，其中所述液体选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、曱醇、乙醇、异丙醇、正庚烷、乙醚、丙酮、二氯甲烷、水，或它们的混合物。18.权利要求10所述的方法，其中所述液体为甲基叔丁基醚。19.根据权利要求l-8任意一项所述的盐，该盐用作药物。20.根据权利要求l-8任意一项的盐在制备用于治疗疼痛的药物中的应用。21.根据权利要求l-8任意一项的盐在制备用于治疗焦虑症的药物中的应用。22.根据权利要求l-8任意一项的盐在制备用于治疗癌症、多发性硬化、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、胃肠道疾病和心血管疾病的药物中的应用。23.根据权利要求l-8任意一项的盐在制备用于治疗胃食管返流疾病(GERD)的药物中的应用。24.根据权利要求l-8任意一项的盐在制备用于治疗胃肠道功能紊乱(FGD)的药物中的应用。25.根据权利要求l-8任意一项的盐在制备用于治疗机能性消化不良(FD)的药物中的应用。26.根据权利要求l-8任意一项的盐在制备用于治疗过敏性肠综合征(IBS)的药物中的应用。27.—种治疗温血动物疼痛的方法，包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的根据权利要求l-8任意一项所述的盐的步骤。28.—种用于治疗疼痛的方法，其中将药学和药理学有效量的根据权利要求l-8任意一项所述的盐给药到需要这种治疗的主体。29.—种用于治疗焦虑症的方法，其中将药学和药理学有效量的根据权利要求l-8任意一项所述的盐给药到需要这种治疗的主体。30.—种用于治疗癌症、多发性硬化、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、胃肠道疾病和心血管疾病的方法，其中将药学和药理学有效量的根据权利要求1-8任意一项所述的盐给药到需要这种治疗的主体。31.—种用于治疗胃食管返流疾病(GERD)的方法，其中将药学和药理学有效量的根据权利要求l-8任意一项所述的盐给药到需要这种治疗的主体。32.—种用于治疗胃肠道功能紊乱的方法，其中将药学和药理学有效量的根据权利要求l-8任意一项所述的盐给药到需要这种治疗的主体。33.—种用于治疗机能性消化不良的方法，其中将药学和药理学有效量的根据权利要求l-8任意一项所述的盐给药到需要这种治疗的主体。34.—种用于治疗过敏性肠综合征(IBS)的方法，其中将药学和药理学有效量的根据权利要求l-8任意一项所述的盐给药到需要这种治疗的主体。全文摘要本发明涉及N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的盐，其所述盐为所述化合物的乙磺酸盐、硫酸盐、乙二磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。文档编号C07D235/08GK101454293SQ200780018953公开日2009年6月10日申请日期2007年3月22日优先权日2006年3月23日发明者马丁·博林申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司