专利名称：制备取代的7-烯丙基-6-羟基-茚满的方法
技术领域：
本发明涉及制备式(I)的取代的7-烯丙基-6-羟基-茚满及其对映体的新方法
<formula>formula see original document page 3</formula> (I)其中R是直链或支链(C1-C6)烷基，且X是选自由F、Cl、Br和I组成的组的卤素。
背景技术：
式⑴的化合物属于已知的一类与褪黑激素激动剂有关的化合物。例如，式(I)的 取代的7-烯丙基-6-羟基-茚满(其中R是乙基且X是溴)和它们的(S)-对映体是制备 雷美替胺(即，N-[2-[(8S)-l，6，7，8-四氢-2H-茚[5，4_b]呋喃_8_基)乙基]-丙酰胺， 它是一种公知的褪黑激素激动剂)的过程中的关键中间体，而且已经由相应的取代的6-烯 丙氧基-茚满(II)制备，制备方法是在200-205°C下、氩气氛下、进行N，N-二乙基苯胺中 的烯丙基重排达2. 5小时，收率为80% (US6034239 ；US6218429 ；以及Uchikawa等，J. Med. Chem. 2002，45，4222-4239)。此外，W02007109141公开了雷美替胺的氟类似物，该类似物可 以从相应的式(I)的7-烯丙基-6-羟基-茚满(其中R是乙基或丙基，且X是氟)获得，而 所述相应的式(I)的7-烯丙基-6-羟基-茚满进而是采用相同过程由适当的中间体(II) 制备的。发明概述根据本发明，已经发现了式(I)的化合物可以按如下方式便利地制备在极性溶 剂中，将相应的式(II)的取代的6-烯丙氧基-茚满<formula>formula see original document page 3</formula>
(II)其中R和X定义如上，暴露在微波的影响下，同时保留茚满环中1位处碳原子上的 立体化学性质。发明详述与现有技术方法相比，本发明的方法以更高的收率、在更短的反应时间内进行，在 数分钟内以高于90%的收率产生所需的产物。此外，本发明方法还具有无需惰性气氛这一 优点。本文中所用的术语“微波”是指额定功率范围为约100W至约400W的电磁频谱 区域。在本发明的一个优选实施方案中，微波源特别是指这样的额定功率，明确地说是从 100 (士 10) W至400 (士 10) W。在一个更优选的实施方案中，采用300 (士 10) W的微波源。
本文中所用的“极性溶剂”是指介电常数为6德拜(25°C )或更大的溶剂。在本发 明的一个优选实施方案中，所述溶剂选自乙酸、丙酮、乙腈、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、甲酸、六甲基磷酰胺、异丙醇、甲醇、叔丁醇、四氢呋喃 等、及其混合物。在一个更优选的实施方案中，选择二甲基甲酰胺。 所述反应在封闭的容器内、在从约100至约250°C范围内的温度下迅速地进行。在 一个优选的实施方案中，所述温度在从220至240°C的范围内。在一个优选的实施方案中，R是乙基。然而，其中R是低级烷基的任何通式(I)的 化合物都可以用本发明的方法制备。本文中所用的术语“低级烷基”表示具有至多6个碳 原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正 己基及其异构体。在一个优选的实施方案中，X选自F和Br。在一个优选的实施方案中，式⑴的化合物是N-[2_(7-烯丙基-5-溴-6-羟 基-茚满-1-基)-乙基]-丙酰胺且式(II)的化合物是N-[2-(6-烯丙氧基-5-溴-茚 满-1-基)_乙基]-丙酰胺。在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是(S)-N-[2_(7-烯丙 基-5-溴-6-羟基-茚满-1-基)-乙基]-丙酰胺且式(II)的化合物是⑶-N-[2-(6-烯 丙氧基-5-溴-茚满-1-基)-乙基]-丙酰胺。在一个优选的实施方案中，式⑴的化合物是N-[2_(7-烯丙基-5-氟-6-羟 基-茚满-1-基)-乙基]-丙酰胺且式(I I)的化合物是N-[2-(6-烯丙氧基-5-氟-茚 满-1-基)_乙基]-丙酰胺。在另一个优选的实施方案中，式⑴的化合物是(S)-N-[2_(7-烯丙 基-5-氟-6-羟基-茚满-1-基)-乙基]-丙酰胺且式(II)的化合物是⑶-N-[2-(6-烯 丙氧基-5-氟-茚满-1-基)-乙基]-丙酰胺。可以按照US 6034239、US 6218429 以及 Uchikawa 等，J. Med. Chem. 2002，45， 4222-4239获得本发明中的中间体化合物(II)。当反应完成时，用本领域技术人员公知的任何方法从反应混合物中分离出所得产 物。当采用的极性溶剂是二甲基甲酰胺时，可以通过蒸发从反应混合物中轻易地分离出最 终产物。此外，本发明方法的优点是，就蒸发而言，与现有技术中采用的那些溶剂(例如N， N-二乙基苯胺)相比，二甲基甲酰胺是更好的溶剂。已经概括性地描述了本发明，通过参照具体实施例可以对本发明有进一步的理 解，这里提供的实施例仅仅是处于阐释的目的，而不是限制性的，除非另有说明。实施例1<image>image see original document page 4</image>将N-[2-(6-烯丙氧基-5-溴-茚满基)_乙基]_丙酰胺(II，R = C2H5，X = Br)(2. 39g，6. 78mmol)在17mL无水二甲基甲酰胺中的溶液置于密封的小瓶中并在微波(300w， 5min,230°C )下照射。让所得溶液冷却，添力50mL的水。用3x30mL的乙酸乙酯萃取所述 混合物，用水洗涤合并后的有机萃取物。将得到的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，在真空中 脱除溶剂，从而得到2. 3g的N-[2-(7-烯丙基-5-溴-6-羟基-茚满-1-基)-乙基]-丙 酰胺(I，R = C2H5，X = Br)(收率 91%)，其为发黄的固体。纯度95%。LCMS :353 (M+1)。
权利要求
制备式(I)的化合物及其对映体的方法其中R是直链或支链的(C1-C6)烷基，X是选自由F、Cl、Br和I组成的组的卤素；该方法包括在极性溶剂中，将式(II)的化合物其中R和X定义如上，暴露在微波的影响下，所述极性溶剂在25℃下测量时介电常数为6德拜或更大，所述方法保留了茚满环中1位处碳的立体化学完整性。FPA00001091681400011.tif,FPA00001091681400012.tif
2.权利要求1的方法，其中采用从100(士 10) W至400 (士 10) W的微波源。
3.权利要求2的方法，其中采用300(士 10) W的微波源。
4.权利要求1的方法，该方法在从100至250°C的温度下进行。
5.权利要求4的方法，该方法在从220至240°C的温度下进行。
6.权利要求1的方法，其中所述溶剂选自乙酸、丙酮、乙腈、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰 胺、二甲亚砜、二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、甲酸、六甲基磷酰胺、异丙醇、甲醇、叔丁醇、四氢 呋喃和水、及其混合物。
7.权利要求6的方法，其中所述溶剂是二甲基甲酰胺。
8.权利要求1的方法，其中在式(I)和(II)的化合物中，R是乙基。
9.权利要求1的方法，其中在式⑴和(II)的化合物中，X选自由F和Br组成的组。
10.权利要求1的方法，其中式⑴的化合物是N-[2-(7-烯丙基-5-溴-6-羟 基-茚满-1-基)-乙基]-丙酰胺且式(II)的化合物是N-[2-(6-烯丙氧基-5-溴-茚 满-1-基)_乙基]-丙酰胺。
11.权利要求1的方法，其中式(I)的化合物是(S)-N-[2-(7-烯丙基-5-溴-6-羟 基-茚满-1-基)-乙基]-丙酰胺且式(II)的化合物是(S) -N- [2- (6-烯丙氧基-5-溴-茚 满-1-基)_乙基]-丙酰胺。
12.权利要求1的方法，其中式⑴的化合物是N-[2-(7-烯丙基-5-氟-6-羟 基-茚满-1-基)-乙基]-丙酰胺且式(II)的化合物是N-[2-(6-烯丙氧基-5-氟-茚 满-1-基)_乙基]-丙酰胺。
13.权利要求1的方法，其中式(I)的化合物是(S)-N-[2-(7-烯丙基-5-氟-6-羟 基-茚满-1-基)-乙基]-丙酰胺且式(II)的化合物是(S) -N- [2- (6-烯丙氧基-5-氟-茚 满-1-基)_乙基]-丙酰胺。
全文摘要
本发明涉及工业生产式(I)的取代的7-烯丙基-6-羟基-茚满及其对映体的新方法，其中R是直链或支链(C1-C6)烷基且X是卤素。
文档编号C07C231/12GK101821230SQ200880111273
公开日2010年9月1日 申请日期2008年10月29日 优先权日2007年10月31日
发明者A·古格莱塔, A·帕洛莫, J·L·法尔科 申请人:菲尔若国际公司