专利名称：一种合成1h，3h-喹唑啉-2，4-二酮的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮(英文名lH，3H-quinazoline-2，4-diones)化合物的方法，属于药物合成领域。
背景技术：
1H，3H_喹唑啉_2，4- 二酮类杂环化合物具有良好的生物活性和药物活性，是一类重要的医药和精细化工中间体，可用于各种药物的合成，如经由1H，3H-喹唑啉-2，4_ 二酮可合成强抗分枝杆菌活性、治疗分枝杆菌引起的结核病的N-苯基-1H-喹唑啉-2，4-二酮类化合物(Farmaco，2001，56 :803-807)，合成一系列具有PDE-4 (磷酸二酯酶IV)选择性抑制剂的母环物质3-N-乙基-1-N- (2-硝基)-苯基-IH， 3H-喹唑啉-2， 4- 二酮(Eur. J. Med. Chem， 2000， 35 (5) :4632-480);经由7-氯_1H， 3H-喹唑啉-2， 4- 二酮合
成具有还原酶抑制剂和糖尿病并发症的？1(366，261^^81&1@以及用于治疗心脏病药物KF31327 (Tetrahedron, 2002， 58 :3155)，而6，7_ 二甲氧基_1H，3H_喹唑啉_2，4_ 二酮可用于合成a r肾上腺素能受体阻滞剂药物Prazosin (Minipress) 、 Bunazosin (Detantol)禾口 Doxazosin(Cardenalin)(Tetrahedron Letter,2004，45 :7073)， Alfuzosin(J. Med.Chem. 1986,29 :19-25.) 、 IAAP(J. Org. Chem. 2002,67(23) :8284-8286.)以及盐酸特拉唑嗪(中国医药工业杂志，2000，31 (9) :385) ; 1H， 3H-喹唑啉-2， 4-二酮类化合物也可用于合成ADP核糖聚合酶抑制剂的8-羟基-l-(3-N-吗啉基)_正丙基-1H，3H-喹唑啉-2，4- 二酮，8-羟基-l-(3-苯氧基)-正丙基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮(Biochimica et BiophysicaActa, 2006， 17 (4) :913-919);此外，1H， 3H-喹唑啉-2， 4-二酮还可用于合成具有较高除草
活性和作物安全性的农药SYP-298(ZL00123348. 3,2000-11-30 ;现代农药，2004， 3 (6) :14)等。 已知的1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮化合物的合成方法主要有1)用茴酸和尿素反应制得(Pharmazie， 1982， 37 :115-117) ;2)用邻氨基苯甲酰胺和光气反应制得(Org.Pr印.Proced. Int. ，1978,10 :13-16) ;3)用茴酸和氰化钾反应制得(Org. Synth. ，1943,2 :79-80) ;4)用茴酸和氯磺酰基异氰酸苯酯反应制得(Tetrahedron, 1994， 50 :6549-6558);5)用2-氨基苯甲腈与等量的异氰酸苯酯反应再用酸水解制得(J. Amer. Chem. Soc. ， 1961，27 :2622-2627) ;6)用2-氨基苯甲腈及其衍生物和C02在过量催化剂催化下以DMF为溶剂反应24小时(Tetrahedron, 2002， 58 :3155-3158)或无溶剂高压下用超临界的C02 (scC02)反应4小时(Tetrahedron Letter, 2004，45 :7073-7075)制得；7)用临氨基苯甲腈和DMF在密封容器中，ZnCl2催化的条件下环化(Org. Lett. ，2009,11(6) :1193-1196.)制得。这些合成方法都存在不足，如试剂昂贵或毒性高、反应条件过于剧烈、操作危险、产率太低等。
综上所述，这些方法或者试剂的价格过于昂贵、毒性高，或者反应条件过于剧烈操作危险，或者操作复杂，或者产率太低，这些不足对于它们的合成特别是工业生产都有不便。
发明内容
本发明的目的是为了解决传统合成1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮的方法操作复杂、产
率低，试剂价格昂贵、毒性大等问题，而提出一种用邻氨基芳香腈与N-烷基甲酰胺反应合
成1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮的方法。 本发明的目的是通过以下技术方案实现的。 本发明的一种合成1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮的方法，其具体步骤为将邻氨基 芳香腈、Lewis催化剂、酸或碱、N-烷基甲酰胺、溶剂按摩尔比为l : 0.1 5 : 0. 2 0. 5 : 2 : 10 20的比例，分别加入高压反应釜中，反应温度190。C以上，反应时间为1 5小时。反应结束后，放置冷却至室温用蒸馏水稀释，析出白色沉淀、过滤、重结晶，得到白色 晶体为1H， 3H-喹唑啉-2， 4- 二酮。
其反应通式为
<formula>formula see original document page 4</formula>
酸或碱催化
其中，所述的邻氨基芳香腈结构如下式所示 式中，HR3、R4为H、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、硝基、4，5-0CH20-、四次甲基。R5 为H、烷基、苯基。 所述的N-烷基甲酰胺结构如下式所示
O Rfi
HC—N、 式中，Re、R,同为甲基或同为乙基。
所述的N-烷基甲酰胺为以下任意一种二甲基甲酰胺(DMF)或二乙基甲酰胺。
所述溶剂为以下任意一种苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、环丁砜、DMS0、二甲基 甲酰胺(DMF)或二乙基甲酰胺等。 所述Lewis催化剂为以下任意一种氯化锌、三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、甲基苯
磺酸、对甲基苯磺酸、氯化汞、氯化亚铜、四氯化钛、氯化锡等。 所述的酸为以下任意一种HC1、H2S(VH3P04、醋酸、(CH2)3_S03H、
<formula>formula see original document page 4</formula> 所述的碱为以下任意一种甲醇钠、乙醇钠、吡啶、氨水、NaOH、 K0H、 Na2C03、 NaHC03、K2C03、KHC03。 有益效果 本发明使用邻氨基腈化物为反应底物，经过与DMF縮合，一步反应即可得到1H， 3H-喹唑啉-2， 4- 二酮及其衍生物。使用Lewis酸与质子酸共同催化，避免了使用传统方法 中涉及的氰化物，减少对操作人员的伤害，降低了对环境的污染；同时产率有较大提高，降 低成本提高了生产效率。
具体实施例
实施例1 2-氨基苯甲腈(0.3g，0.002mo1)， DMF(8. OmL)，无水氯化锌(0. 27g， 0. 002mol)， 的混合液加入到高压釜中，滴加0. 1ml浓盐酸，油浴搅拌加热至19(TC反应5小时。停止加 热，反应结束，放置冷却至室温。将反应液用水稀释，析出白色沉淀。抽滤，水洗涤。再用1， 4- 二氧六环热溶，然后趁热过滤除去不溶杂质。所得滤液进行减压旋蒸，得到浅黄色固体， 然后用甲醇和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，产率为95%， m.p. > 300°C。反应式及其产物 的结构表征数据如下所示 产物的结构表征数据 IR(KBr)， o /cm—1:3302,3055，1701，1682，1617，1444，1300，1142,757 力画R(400MHz， DMSO) S :11.3(s，lH， -CO-NH-CO-) ， 11. 2 (s， 1H， Ar-NH-CO-)，
7. 91 (d， 1H， ArH) ， 7. 65 (d， 1H， ArH) ， 6. 94 (m， 2H， ArH) MS(m/z) :163(M+H+) 元素分析calcd. C 59. 25 H 3. 70N 17. 28 ;found C 58. 89H 3. 71N17. 17。
实施例2 2-氨基苯甲腈(0. 59g，0. 005mol) ， DMF (8. OmL)，无水氯化锌(0. 67g， 0. 005mol)， 的混合液加入到高压釜中，再加入0. 04gCH30Na，油浴搅拌加热至19(TC反应5小时。停止加 热，反应结束，放置冷却至室温。将反应液用水稀释，析出白色沉淀。抽滤，水洗涤。再用1， 4- 二氧六环热溶，然后趁热过滤除去不溶杂质。所得滤液进行减压旋蒸，得到浅黄色固体， 然后用甲醇和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，产率为93%， m. p. > 300°C。
实施例3 2-氨基苯甲腈(0. 59g， 0. 005mol) ， DMF (8. OmL)，无水氯化铜(0. 67g， 0. 005mol)， 的混合液加入到高压釜中，滴加0. 1ml浓盐酸，油浴搅拌加热至19(TC反应5小时。停止加 热，反应结束，放置冷却至室温。将反应液用水稀释，析出白色沉淀。抽滤，水洗涤。再用1， 4- 二氧六环热溶，然后趁热过滤除去不溶杂质。所得滤液进行减压旋蒸，得到浅黄色固体， 然后用甲醇和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，产率为78%， m. p. > 300°C。
权利要求
一种合成1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮的方法，其特征在于具体步骤为将邻氨基芳香腈、Lewis催化剂、酸或碱、N-烷基甲酰胺、溶剂按摩尔比为1∶0.1～5∶0.2～0.5∶2∶10～20的比例，分别加入高压反应釜中，反应温度190℃以上，反应时间为1～5小时；反应结束后，放置冷却至室温用蒸馏水稀释，析出白色沉淀、过滤、重结晶，得到白色晶体为1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮；其中，所述的邻氨基芳香腈结构如下式所示式中，R1、R2、R3、R4为H、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、硝基、4，5-OCH2O-、四次甲基；R5为H、烷基、苯基；所述的N-烷基甲酰胺结构如下式所示式中，R6、R7同为甲基或同为乙基；所述溶剂为以下任意一种苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、环丁砜、DMSO、DMF或二乙基甲酰胺等；所述Lewis催化剂为以下任意一种氯化锌、三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、甲基苯磺酸、对甲基苯磺酸、氯化汞、氯化亚铜、四氯化钛、氯化锡等；所述的酸为以下任意一种HCl、H2SO4、H3PO4、醋酸、(CH2)3-SO3H、所述的碱为以下任意一种甲醇钠、乙醇钠、吡啶、氨水、NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3。F2009102374234C0000011.tif,F2009102374234C0000012.tif,F2009102374234C0000013.tif
全文摘要
本发明涉及一种合成1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮的方法。属于有机合成领域。本发明以邻氨基腈化物为原料，在Lewis酸与质子酸共同催化下，经与N-烷基甲酰胺缩合，一步合成1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮及其衍生物。本方法避免了传统方法中对剧毒氰化物的使用，同时较大幅度的提高了产率。
文档编号C07D239/96GK101704791SQ20091023742
公开日2010年5月12日 申请日期2009年11月6日 优先权日2009年11月6日
发明者史大昕, 李加荣, 李英, 李青, 陈霰, 马淑玲 申请人:北京理工大学