专利名称：一种制备盐酸阿夫唑嗪的方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸阿夫唑嗪(N-[3-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲 氨基]丙基)四氢-2-呋喃甲酰胺盐酸盐)的化学合成方法，属于药物合成领域。
背景技术：
盐酸阿夫唑嗪(Alfuzosin hydrochloride)是N_[3_(4-氨基_6，7_ 二甲氧 基-2-喹唑啉基)甲氨基]丙基)四氢-2-呋喃甲酰胺盐酸盐的通用名称，其结构式为
h3co h3co 阿夫唑嗪是一种喹唑啉衍生物，属肾上腺素a 「受体拮抗剂，能高选择性地与前 列腺、前列腺囊、近体侧尿道和膀胱底的a「受体竞争性结合，拮抗a「受体介导的平滑 肌收縮，能显著减轻良性前列腺增生患者的排尿障碍，增加尿流量，有效改善患者的生活质 量。阿夫唑嗪由德国Beiezsdozf公司研发，1988年在法国首次上市，目前已广泛用于治疗 良性前列腺增生和高血压。 专禾U Ger. Pat. 2904445、 U. S. Pat. 4315007、 C. N. Pat. 1616438A、 U. S. Pat. 6313293B1、 C. N. Pat. 1935806A公开的盐酸阿夫唑嗪的主要制备方法是以藜芦酸 为原料，经硝化，还原，环合，氯化，氨解，得中间体2-氯-4氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉，然 后与N-3-甲氨基丙基-2-四氢呋喃甲酰胺縮合，最后与盐酸成盐得到产物。如下方法
H3COy<^COOH HN03 H3CO-y^/COOH PCI3 HsCO^^/COOCHs
HsCO^^^ H3CO^"^"N03 CH3OH HsCCT^^^^NOs
H3CO、 H3CO'
,N、丫CI
CI
NH3
Ni, H2
Pt02, H2
N O
■HCI 也有文献报道(Journal of Labelled compands andRadiopharmaceuticals， 20(11) :1283-1286，1983)通过如下方法合成阿夫唑嗪，其关键中间体6， 7-二甲氧基-喹 唑啉-2 ，4- 二酮的合成中使用剧毒的氰酸钾
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GB2231571A为了避免使用成本高、合成步骤复杂的2_氯_4氨基_6，7_ 二甲氧基
喹唑啉，采用如下方法合成，但起始原料不易获取，且不稳定
<formula>formula see original document page 4</formula> 为了确保终产物的产率，阿夫唑嗪的合成大都涉及邻氨基苯甲酰胺再与氰酸钠
(或钾)的环化。这里氰酸钠(或钾)都是剧毒药品，其使用和后处理都要格外小心，也会 对环境造成影响。
发明内容
本发明的目的是为了解决传统盐酸阿夫唑嗪合成方法存在合成步骤复杂、成本
高、收率低、试剂毒性大等缺点，而提供一种制备制备盐酸阿夫唑嗪的方法。 本发明的目的是通过以下方案来实现的 本发明的一种制备盐酸阿夫唑嗪的方法，合成路线如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
其具体制备步骤如下 1)、6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮(II)的合成密闭条件下，将2_氨 基-4，5-二甲氧基苯甲腈、催化剂、无水二甲基甲酰胺(DMF)、酸或碱、溶剂按摩尔比为
i : o.i 5 : 2 : o. 2 o. 5 : io 20的比例，分别加入高压釜中，反应温度19(TC以
上，搅拌1 5小时；反应结束后，放置冷却至室温用蒸馏水稀释，析出白色沉淀，过滤，重结
晶，得到白色晶体为6， 7- 二甲氧基-IH， 3H-喹唑啉-2， 4- 二酮。 其中，第1)步所述的溶剂为以下的任意一种DMF、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯 苯、环丁砜、二甲基亚砜(DMS0)。 第1)步所述的催化剂为以下的任意一种氯化锌、三氧化铝、氯化铜、氯化亚铜、 甲基苯磺酸、对甲基苯磺酸、氯化荥、氯化亚铜、四氯化钛、氯化锡。 第1)步所述的酸为以下的任意 一 种:HC1 、 H2S04、 H3P04、醋酸、(CH2) 3_S03H、 Si02-(CH2)3-S-(CH2)3—N^^rfe VS03H ,第d步所述的碱为以下的任意一种甲醇钠、乙
醇钠、吡啶、氨水、NaOH、 KOH、 Na2C03、 NaHC03、 K2C03、 KHC03。
2)、6，7-二甲氧基-2，4-二氯喹唑啉(III)的合成 将第l)步制得的6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮、三氯氧磷和DMF按 摩尔比为1 : 5 15 : 0. 5 1的比例，依次加入反应容器，搅拌并加热到回流5 10小 时，得到6，7- 二甲氧基-2，4- 二氯喹唑啉。 3)、2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(IV)的合成 将第2)步制得的6，7-二甲氧基-2，4-二氯喹唑啉、氨气和四氢呋喃依次加入密 闭容器，各反应物摩尔比为1 : 1 10 : 40 120。反应温度10 3(TC，反应时间为8 24h。过滤得粗品，重结晶得白色片状晶体为2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉。
4)、盐酸阿夫唑嗪(I)的合成 将第3)步制得的化合物2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、^3-甲氨基丙 基-2-四氢呋喃甲酰胺、有机碱或无机碱和催化剂加入溶剂中，各反应物摩尔比为l : l 1.5 : 2 : 0. 03 0.05 : 30 IOO发生縮合反应，反应温度为0 120。C，反应时间3 24小时。反应完成后，反应液稀盐酸溶解，二氯甲烷萃取，碱中和，再用二氯甲烷萃取，无水 硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂使用无水乙醇溶解，通入干燥氯化氢气体，放置结晶，得到白色 结晶性固体，即目标产物盐酸阿夫唑嗪。 步骤4)中所用的有机碱或无机碱为去酸剂，有机碱为醇钠、三乙胺、三正丁胺、吡 啶、三丙基胺的任意一种；无机碱为NaOH、KOH、KHC03、K2C03、NaC03的任意一种；
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步骤4)中所用的溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲 苯、DMF、 DMS0、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙二醇、二乙醚的任意一种；
步骤4)中所用的催化剂为碘化钾、碘化钠中的一种或两者任意比例混合。
有益效果 本发明的盐酸阿夫唑嗪的合成方法与传统方法相比縮减合成步骤1 2步，工 艺简单；避免了剧毒氰化物的使用，减少了对实验操作人员的危害；原料为邻氨基腈化物、 DMF等，简单易得；产率有较大幅度提高，可达42. 77% ，优势明显。
具体实施方式
实施例1 1)、6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮(II)的合成 2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲腈(1.78g，0. Olmol)，无水氯化锌(1. 36g，0. Olmol)
和过量DMF(8. 0ml)加入高压釜中，滴加两滴浓盐酸，油浴加热，19(TC反应5小时。停止
加热，冷却，l，4-二氧六环萃取，合并有机相，浓縮，然后用无水甲醇和四氢呋喃重结晶，得
到白色晶体，即6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮，m. p.为30(TC以上，分子量为
223. 1，理论值222. 2，产率88%。 2)、2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(III)的合成 将第1)步制得的6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮(1. 0g， 4. 5mmo1)，过 量三氯氧磷(10ml)和DMF(0.6ml)加热回流5h。将反应液浓縮得深棕色偏黑物质，冰浴析 出大量深棕色沉淀。抽滤得到泥土黄色固体，用三氯甲烷溶解。再次抽滤除去不溶物，滤液 用5%的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，再用20ml水洗一次。合并有机层，无水硫酸钠干燥后加 入适量活性碳脱色，浓縮。柱层析条件为石油醚乙酸乙酯为5 : l，分离得到米色固体，即 为2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.9g，77.6% )。 m. p.为170 173。C。
3)、2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(IV)的合成 将第2)步制得的2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 9g， 3. 5mmo1)、四氢呋喃 (10ml)投入压力锅，通入氨气，室温放置8小时。过滤得粗品，以95%乙醇重结晶，得白色片 状晶体2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉IV(O. 58g，69. 2% )， m.p.为278_280°C (分 解)。 4)、盐酸阿夫唑嗪a) 三口瓶中加入第3)步制得的2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 5g，2mmo1) 和N-3-甲氨基丙基-2-四氢呋喃甲酰胺(0. 5g， 2. 6mmo1)，无水碳酸钾(0. 7g， 5mmo1)，碘化 钠(0.01g)，正丁醇(20ml)，加热回流6小时，过滤，减压回收溶剂，把所得残余物用氯仿溶 解，水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，回收溶剂，无水乙醇溶解，通入干 燥HC1气体，放置析晶，得到白色结晶固体盐酸阿夫唑嗪。收率90.5X，m.p.为234-235。C。
实施例2 1)、6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮(II)的合成 2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲腈a.78g，0. Olmol)，无水氯化锌(1. 36g，0. Olmol)
和过量DMF(8.0ml)加入高压釜中，加入0. 05g甲醇钠，油浴加热，190°C反应5小时。停止
加热，冷却，l，4-二氧六环萃取，合并有机相，浓縮，然后用无水甲醇和四氢呋喃重结晶，得到白色晶体，即6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮，m. p.为30(TC以上，分子量为 223. l，理论值222. 2，产率81%。 2)、2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(III)的合成 将第1)步制得的6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮(1. Og， 4. 5mmo1)，过 量三氯氧磷(10ml)和DMF(0.6ml)回流5小时。将反应液浓縮得深棕色偏黑物质，冰浴析 出大量深棕色沉淀。抽滤得到泥土黄色固体，用三氯甲烷溶解。再次抽滤除去不溶物，滤液 用5%的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，再用20ml水洗一次。合并有机层，无水硫酸钠干燥后加 入适量活性碳脱色，浓縮。柱层析条件为石油醚乙酸乙酯为5 : l，分离得到米色固体，即 2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 9g，77. 6% ) 。 m. p.为170 173。C。
3)、2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(IV)的合成 将第2)步制得的2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 9g， 3. 5mmo1)、四氢呋喃 (10ml)投入压力锅，通入氨气，室温放置12小时，过滤，以95%乙醇重结晶，得白色片状晶 体，即2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 58g，69. 2% )，m.p.为278_280°C (分解)。
4)、盐酸阿夫唑嗪(I)的合成 三口瓶中加入第3)步制得的2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 5g，2mmo1) 和N-3-甲氨基丙基-2-四氢呋喃甲酰胺(0. 5g， 2. 6mmo1)，无水碳酸钾(0. 7g， 5mmo1)，碘化 钠(0.01g)，正丁醇(20ml)，加热回流7小时，过滤，减压回收溶剂，把所得残余物用氯仿溶 解，水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，回收溶剂，无水乙醇溶解，通入干 燥HC1气体，放置析晶，得到白色结晶固体盐酸阿夫唑嗪。收率90.5X，m.p.为234-235。C。
实施例3 1)、6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮(II)的合成 2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲腈(1.78g，0. Olmol)，无水氯化铜(1. 36g，0. Olmol)
和过量DMF(8. 0ml)加入高压釜中，滴加浓盐酸2滴，油浴加热，19(TC左右反应5小时。停
止加热，冷却，l，4-二氧六环萃取，合并有机相，浓縮，然后用无水甲醇和四氢呋喃重结晶，
得到白色晶体，即6， 7- 二甲氧基-IH， 3H-喹唑啉-2， 4- 二酮，m. p.为300°C以上，分子量为
223. 1，理论值222. 2，产率72%。 2)、2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(III)的合成 将第1)步制得的6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮II(1.0g，4. 5mmo1)， 过量三氯氧磷(10ml)和DMF(0.6ml)回流5小时。将反应液浓縮得深棕色偏黑物质，冰浴 析出大量深棕色沉淀。抽滤得到泥土黄色固体，用三氯甲烷溶解。再次抽滤除去不溶物，滤 液用5%的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，再用20ml水洗一次。合并有机层，无水硫酸钠干燥 后加入适量活性碳脱色，浓縮。柱层析条件为石油醚乙酸乙酯为5 : l，分离得到米色固 体，艮卩2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.9g，77.6% )。 m. p.为170 173。C。
3)、2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(IV)的合成 将第2)步制得的2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 9g， 3. 5mmo1)、四氢呋喃 (10ml)投入压力锅，通入氨气，室温放置24小时。过滤得粗品，以95%乙醇重结晶，得白色 片状晶体，即2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 58g，69. 2%)，m.p.为278_280°C (分 解)。 4)、盐酸阿夫唑嗪a)的合成
三口瓶中加入第3)步制得的2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 5g，2mmo1) 和N-3-甲氨基丙基-2-四氢呋喃甲酰胺(0. 5g， 2. 6mmo1)，无水碳酸钾(0. 7g， 5mmo1)，碘 化钠(0.01g)，正丁醇(20ml)，加热回流8小时，过滤，减压回收溶剂，把所得残余物用氯 仿溶解，水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，回收溶剂，无水乙醇溶解， 通入干燥HC1气体，放置析晶，得到白色结晶固体盐酸阿夫唑嗪I。收率90.5X，m.p.为 234-235 。C。
权利要求
一种制备盐酸阿夫唑嗪的方法，其特征在于具体制备步骤如下1)、密闭条件下，将2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲腈、催化剂、DMF、酸或碱、溶剂按摩尔比为1∶0.1～5∶2∶0.2～0.5∶10～20的比例，分别加入高压釜中，反应温度190℃以上，搅拌1～5小时；反应结束后，放置冷却至室温用蒸馏水稀释，析出白色沉淀，过滤，重结晶，得到白色晶体为6，7-二甲氧基-1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮；其中，第1)步所述的溶剂为以下的任意一种DMF、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、环丁砜、DMSO；第1)步所述的催化剂为以下的任意一种氯化锌、三氧化铝、氯化铜、氯化亚铜、甲基苯磺酸、对甲基苯磺酸、氯化汞、氯化亚铜、四氯化钛、氯化锡；第1)步所述的酸为以下的任意一种HCl、H2SO4、H3PO4、醋酸、(CH2)3-SO3H、第1)步所述的碱为以下的任意一种甲醇钠、乙醇钠、吡啶、氨水、NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3；2)、将第1)步制得的6，7-二甲氧基-1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮、三氯氧磷和DMF按摩尔比为1∶5～15∶0.5～1的比例，依次加入反应容器，搅拌并加热到回流5～10小时，得到6，7-二甲氧基-2，4-二氯喹唑啉；3)、将第2)步制得的6，7-二甲氧基-2，4-二氯喹唑啉、氨气和四氢呋喃依次加入密闭容器，各反应物摩尔比为1∶1～10∶40～120；反应温度10～30℃，反应时间为8～24h；过滤得粗品，重结晶得白色片状晶体为2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉；4)、将第3)步制得的化合物2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、N-3-甲氨基丙基-2-四氢呋喃甲酰胺、有机碱或无机碱和催化剂加入溶剂中，各反应物摩尔比为1∶1～1.5∶2∶0.03～0.05∶30～100发生缩合反应，反应温度为0～120℃，反应时间3～24小时；反应完成后，反应液稀盐酸溶解，二氯甲烷萃取，碱中和，再用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂使用无水乙醇溶解，通入干燥氯化氢气体，放置结晶，得到白色结晶性固体，即目标产物盐酸阿夫唑嗪；其中步骤4)中所用的有机碱或无机碱为去酸剂，有机碱为醇钠、三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺的任意一种；无机碱为NaOH、KOH、KHCO3、K2CO3、NaCO3的任意一种；步骤4)中所用的溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙二醇、二乙醚的任意一种；步骤4)中所用的催化剂为碘化钾、碘化钠中的一种或两者任意比例混合。F2009102374249C00011.tif
全文摘要
本发明涉及一种制备盐酸阿夫唑嗪的方法，属于药物合成领域。本发明以2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲腈为原料，经与DMF缩合，得到关键中间产物6，7-二甲氧基喹唑啉二酮，再经氯化、胺化得到2-氯-4氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉二酮，最后与N-3-甲氨基丙基-2-四氢呋喃甲酰胺缩合，再酸化得到盐酸阿夫唑嗪，总产率42.77％。本发明在提高总产率的同时避免了使用传统方法中剧毒的氰化物。
文档编号C07D405/12GK101747323SQ20091023742
公开日2010年6月23日 申请日期2009年11月6日 优先权日2009年11月6日
发明者史大昕, 张奇, 李加荣, 李英, 陈霰 申请人:北京理工大学