杂环衍生物的制作方法

专利名称：杂环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及有用于制备治疗尿酸相关疾病的药物的新杂环衍生物化合物。更 具体而言，这些新杂环衍生物有用于制备治疗属于用靶向人尿酸根阴离子转运蛋白 1 (hURATl)的排尿酸剂治疗的疾病领域的疾病的药物。这些药物有用于治疗尿酸相关的 心血管疾病及代谢综合征，例如，尤其是，高尿酸血症，急性痛风关节炎，慢性痛风关 节炎，痛风石，痛风肾病，肾炎，慢性肾衰竭，肾结石，尿毒症，尿路结石症，高脂血 症，缺血性心脏病，心肌梗塞，脑梗死，脑血管病，糖尿病或高血压。
背景技术：
尿酸是嘌呤代谢的最终氧化产物，且主要在尿中排出。已报道具有抗氧 化活性及保护神经元细胞的功能[Ames, B.N.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，78， 6858-6862(1981) ； Becker, B.F., et al.，Free Racical Biol.Med. 14，p615-631 (1993)； Keller, J.N.etal.，J.Neurosci.p687_697 (1998)。由存在于构成活体的细胞中的核苷酸生成的嘌呤，及过量自由摄取的嘌呤通 过体内生物合成过程产生中间体黄嘌呤，及通过与黄嘌呤氧化酶(肝脏中使嘌呤转 变为尿酸的关键酶)的酶反应最终产生尿酸F.Borges et al.Current Medi.Chem.，9， pl95-217(2002)。身体中每日尿酸产生水平为约700mg。共60 70% ( 500mg/ 日)通过肾排出，及余量( 200mg/日)通过小肠排出[Japan Clinic History, JapanClinic Hyperuricemia Hypouricemia, pl61, 166(2003)。高尿酸血症是血中尿酸异常高水平。人中，这是血清尿酸浓度高于正常(男性 为7 8mg/dl，女性为6mg/dl)的确定疾病。这与肾中尿酸降低排出或肝脏中尿酸过量 产生相关。痛风患者具有比正常(男性为7 8mg/dl，女性为6mg/dl)显著更高水平的 血中尿酸。痛风常与高尿酸血症相关。痛风是由关节-多数周边(如脚趾及手指)内尿 酸结晶引发的一种类型的炎性关节炎。急性痛风一般为间歇性的，是人能经历的最厉害 的疼痛之一。慢性痛风通常在急性间歇性痛风数年之后发病。针样尿酸单钠(MSU)结 晶可沉积于结缔软组织，例如关节中的关节软骨，腱及韧带。这些结晶刺关节周边的肌 肉或软骨细胞，然后引发炎性关节炎，其导致关节肿胀，发红，发热，疼痛，及发硬。 尿酸盐结晶由于其刺激炎性介质释放的能力，能直接起始，扩大，及维持强烈的炎症。 尿酸盐结晶主要沉积于大趾的跖趾关节，及罕见于腰椎VervaeckM.，et al., Clinical Neurology and Neurosurgery, 93, p233_236 (1991)。痛风由于可导致各种代谢疾病的并发症(例如，糖尿病，高血压，心脏病，肥 胖症，肾结石，尿路结石症等)，所以是非常危险的因素。痛风高发主要见于四十多岁 五十多岁的男性，而女性患者在绝经期后增加。此外，发病频率在肥胖的人及过度运动 的人中高。痛风症的发病率与曾有数年高尿酸血症的患者紧密相关。已报道，当身体中尿 酸水平是9mg/dl或更高时，痛风症的发病率是4.9%;当身体中尿酸水平是7.0 8.9mg/dl时，痛风症的发病率是0.5%;及当身体中尿酸水平是7.0mg/dl或更低时，痛风症的发 病率是0.1%;及在具有9mg/dl或更高的身体中尿酸水平的患者中，痛风症的5年累计发 病率为约 22%Campion E.W.etal.，Am.J.Med., 82，p421_426 (1987)。如上所述，身体中尿酸盐的量依赖于饮食摄取，合成，及排出速度之间的 平衡。对于具有高水平血中尿酸的患者而言，高尿酸血症及痛风的发病由尿酸盐降 低排出(90%)，过量产生(10% )或两者之结合所致Choietal.，Ann.Intern.Med. p499-516(2005)。考虑到高尿酸血症及痛风的所述病因，在开发排尿酸剂中，管理高 尿酸血症/痛风比抑制尿酸产生更有效。人血浆尿酸盐水平高于大多数其他哺乳动物血浆尿酸盐水平。人是已知唯一 的自发发生痛风的哺乳动物。这是由于在进化过程中，人及灵长类动物丢失了已知 为尿酸降解酶的肝脏中尿酸酶(尿酸酶；催化尿酸转变为更可溶的化合物_尿囊素) 基因Fields，M.et al.，FreeRadical Biol.Med.，20，p595(1996) ； Haliwell, B.Uric acid anexample of antioxidant evaluation, E.Cadenas and L.Packer Editors, Handbook of Antioxidants, Marcel Dekker New York (1996)，而肾中有尿酸重摄入系统，通过所述系 统，大部分从肾小球滤过的尿酸盐通过肾小管被重吸收。最近文献报道了编码人尿酸根阴离子转运蛋白1 (hURATl)的基因 (SLC22A12)，所述蛋白是在肾中特异负责滤过的尿酸盐重吸收功能的阴离子交换膜转运 蛋白。所述转运蛋白(hURATl)属于有机阴离子转运蛋白家族(OAT)，且已通过免疫化 学实验报道了人尿酸根阴离子转运蛋白存在于近端肾小管中，及通过使用人肾刷状缘膜 囊(BBMV)的尿酸根吸收实验报道了尿酸根重摄入的重要作用。因此，人尿酸根阴离子 转运蛋白1 (hURATl)被证明为开发尿酸相关疾病(例如高尿酸血症及痛风)的治疗剂的 有用的靶分子Enomoto A.etal.，Nature, 417，p447_452 (2002)。作为物理化学性质，尿酸具有5.75的酸度(pKa)，且依赖于pH以酸形式(尿 酸)或阴离子形式(尿酸盐)存在。因此，具有功能相似性的人尿酸根阴离子转运蛋白 1 (hURATl)的蛋白结构预计与属于有机阴离子转运蛋白家族(OAT)的蛋白具有相似结构 特征。实际上，已报道，存在于近端小管顶膜的负责转运阴离子的有机阴离子转运蛋白 (OAT)家族中OAT4(SLC22A12)与人尿酸根阴离子转运蛋白1 (hURATl)蛋白的氨基酸序 列具有 42% 的同一性Enomoto A.etal.，Nature, 417，p447_452 (2002)。迄今为止，已在活体中鉴定6种转运蛋白(OAT1 4及URAT1，及啮齿类 的OAT5)，它们参与肾中由各种内源性物质，异生物质及药物产生的阴离子物质的吸 收及排出。它们的主要靶底物各不相同而多样。同时，作为人尿酸根阴离子转运蛋白 1 (hURATl)的主要底物，仅已知尿酸Nahohiko Anzai，et al.，J phamacol.Sci., 100， p411-426(2006)]。作为高尿酸血症及痛风的治疗或预防剂，目前正在使用苯溴马隆(具有抑制 hURATl介导的尿酸根重吸收的活性的排尿酸剂)，以及丙磺舒及磺吡酮。但是，这些 药物不具有对于URATl足够的活性。尤其是，苯溴马隆从其不利作用开看，具有一些 缺点。苯溴马隆呈现对细胞色素P450(CYP450)蛋白中2C9蛋白的强烈的抑制功能，从 而具有引起药物-药物相互作用的可能性。也已由谷胱甘肽(GSH)缀合物形成实验报 道了反应性代谢物的形成Dermot F.McGinnity etal., Drug Metabolism and Disposition,33，pl700-1707(2005)。而且，由于苯溴马隆具有类似于被报道显示肝毒性的药物 (苯碘达隆，苯扎隆及胺碘酮)的药物结构的苯并呋喃骨架，其具有由肝毒性诱导以及 肝脏损伤的不利作用所致的死亡问题。因此，欲采用此药物的患者必需在施用前(甚至 在施用期间)检验肝脏功能，推荐治疗时确认是否诱导肝毒性一定时间(6个月)。由 于这些原因，仍待开发治疗尿酸相关疾病(例如高尿酸血症及痛风)的药物Hautekeete M.L., etal.，Liver, 15, p25-29 (1995) ； MakotoArai, etal.，JoumalofGastroenterology and Hepatology 17, p625-626 (2002) ； Saitamamedical college magazine, 30, 187-194(2003) ； Priska Kaufmann, etal., HEPATOLOGY, 41，p925_935 (2005)。苯溴马隆的药物代谢动力学数据如下有关血中浓度，当给健康及禁食的成人 1次施用2片(50mg/片)时，未经修饰的苯溴马隆的血中最大药物浓度时间(Tmax)是 2.7士 1.0小时，药物的半衰期是5.4士 1.9小时，曲线下面积(AUC)是15.9士3.3 μ g · h/ ml,及药物最大浓度(Cmax)是2.3士0.8yg/ml。在6-羟基苯溴马隆(苯溴马隆的 代谢物)的情况中，血中最大药物浓度时间(Tmax)是4.8士 1.3小时，药物半衰期是 18.0士2.9小时，曲线下面积(AUC)是39.9士4.4yg · h/ml，及药物最大浓度(Cmax)是 1.7士0.4yg/ml。有关药物排出部位及量，施用后直到72小时在尿中6-羟基苯溴马隆的 排出率是施用量的1.2%。但是，在尿中根本未检测到苯溴马隆Urinome international interview(2005) ； Oikawa Tosihiroet al.，New drag and Clinic, 53, p682(2004)。最近日本烟草(JT，Japan Tobacco)公开并注册了作为排尿酸剂抑制人尿酸根阴 离子转运蛋白l(hURATl)及对细胞色素P450(CYP450)2C9具有弱抑制作用的化合物的 专利W02006/057460 及 JP3988832B2]。

发明内容
技术课题本发明旨在解决上述现有技术的问题。因此，本发明的目的是提供对高尿 酸血症具有治疗活性的新杂环衍生物化合物，其相比常规的人尿酸根阴离子转运蛋白 1 (hURATl)活性抑制剂显示强烈的对hURATl的抑制活性，对细胞色素P450 (CYP450) (尤其是CYP2C9)无药物-药物相互作用，及显示有机阴离子转运蛋白之间的选择性， 及由于具有更高溶解度及代谢稳定性而显示有利的药物代谢动力学，从而可以更低剂量 及长期治疗施用；及含所述化合物的药物组合物。由于本发明的新杂环衍生物化合物 及含所述化合物的药物组合物显示强烈的对人尿酸根阴离子转运蛋白1 (hURATl)的抑制 活性，它们控制尿酸重摄入，从而有用于治疗或预防高尿酸血症，急性痛风关节炎， 慢性痛风关节炎，痛风石，痛风肾病，肾炎，慢性肾衰竭，肾结石，尿毒症，尿路结石 症，及被报道伴随血中尿酸增加的并发症，例如高脂血症，缺血性心脏病，心肌梗 塞，动脉硬化，脑梗死，脑血管病，糖尿病及高血压。技术方案本发明提供具有以下式I的结构的杂环衍生物化合物，或者所述化合物的外消旋 体，异构体或药学可接受盐式I
权利要求
1.杂环衍生物化合物，其具有式I:式I
2.权利要求1的化合物，其中L是羰基基团(_C(= O)-)，磺酰基基团(_S( = O)2")，或亚硫酰基基团(-C( = S)"),或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
3.权利要求1的化合物，其中，R5,R6, R7及R8中的每一个可相同或不同，且独立 地选自氢；羟基；未取代或取代的C1 C4烷基；未取代或取代的C1 C4卤代烷基； 未取代或取代的C1 C4烷氧基；未取代或取代的C1 C4卤代烷氧基；未取代或取代的 C2 C5烷酰基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；及羧酸基；或R5及R6可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C = O)或亚硫酰基基团(C = S)，或R7及R8可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C = O)或亚硫酰基基团(C =S)，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
4.权利要求1的化合物，其中Y选自被R9,Rki及R11取代的饱和或不饱和的C5 C6碳环基；及含1 3个杂原子及被R9, R10及R11取代的饱和或不饱和的5 6元杂环 基，其中R9, Rltl及R11如同权利要求1中所定义，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
5.权利要求1的化合物，其中R9,Rltl及R11中的每一个独立地选自氢；羟基；未 取代或取代的C1 C4烷基；未取代或取代的C1 C4卤代烷基；未取代或取代的C1 C4烷氧基；未取代或取代的C1 C4卤代烷氧基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基； 硝基；氨基；羧酸基；酰胺；C1-C6烷基酰胺；未取代或取代的C2 C5烷酰基；醛； 未取代或取代的C3 C7酯；未取代或取代的C3 C7酯氧基；未取代或取代的C1 C4 烷基磺酰基；未取代或取代的C1NC4E烷基；未取代或取代的C1 C4氨基烷基；未取 代或取代的C3 C7烷基羰基烷基；磷酸基；及氧化物，前提是 ■当Y是苯基时，OR9, Rltl及R11中的至少一个是羟基，或者 ii)如果R9, Rltl及R11均不为羟基，则R9, R1。及R11均不是氢，及 ■当Y是吡啶基时，R9, Rltl及R11中的至少一个不是氢， 或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
6.权利要求1的化合物，其中R1-R2,R2-R3及R3-R4对中的每一个独立地稠合形成 饱和或不饱和的5 6元碳环或杂环，其中所述杂环优选含1 3个选自N，O及S的杂 原子，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
7.权利要求1的化合物，其中R1,R2, R3及R4中的每一个可相同或不同，且独立地 选自氢；羟基；未取代或取代的C1 C4烷基；未取代或取代的C1 C4卤代烷基；未 取代或取代的C1 C4烷氧基；未取代或取代的C1 C4卤代烷氧基；卤素；未取代或取 代的苯基；氰基；硝基；氨基；羧酸基；未取代或取代的C2 C5烷酰基；未取代或取 代的C2 C5烷氧基羰基；未取代或取代的C2 C5烷酰基氧基；未取代或取代的C3 Cltl单或双环烷基；未取代或取代的C4 C11环烷基烷基；未取代或取代的C6 Cltl芳 基；未取代或取代的、饱和或不饱和的C3 Cltl单或多碳环基；及含1 3个杂原子的 未取代或取代的、饱和或不饱和的3 10元单或多杂环基，前提是 当X1是氮时，R2不存在； 当X2是氮时，R3不存在；及 当X3是氮时，R4不存在，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
8.权利要求1的化合物，其中所述C3 C12单或双环烷基是单环烷基，其选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基及环壬 基，或双环烷基，其由所述单环烷基中相同或不同的2个稠合得到， 或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
9.权利要求1的化合物，其中所述C3 C12单或多碳环基是单环烷基，其选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基及环壬 基，或多环烷基，其由所述单环烷基中相同或不同的2个或多个稠合得到，或 碳芳基，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
10.权利要求1的化合物，其中所述含1 3个杂原子的饱和或不饱和的3 12元 单或多杂环基是噻吩基，噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，三唑基，四氢吡喃基，吡啶基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，吡唑基，吡嗪基，嘧啶基，异噻唑基，异噁唑基，哒嗪 基，异苯并吡喃基，苯并吡喃基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，嘌呤基，吡咯啉基，苯并 二氢吡喃基，吡唑烷基，哌啶基或哌嗪基，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
11.权利要求1的化合物，其中X2是碳，及X1及X3中的每一个独立地是碳或氮，前 提是X1及X3中的至少一个是氮，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
12.权利要求1的化合物，其中R1,R2, R3及R4中的每一个可相同或不同，且独立 地选自氢；未取代或取代的C1 C4烷基；未取代或取代的C1 C4卤代烷基；卤素； 未取代或取代的苯基；氰基；及含1 3个杂原子的未取代或取代的、饱和或不饱和的 3 10元单或多杂环基；或R1-R2, R2-R3及R3-R4对中的每一个可独立地稠合形成饱和 或不饱和的5 6元碳环，前提是 当X1是氮时，R2不存在； 当X2是氮时，R3不存在；及 当X3是氮时，R4不存在，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
13.权利要求1的化合物，其中Y是被R9,Rltl及R11取代的芳族5 6元碳环或杂 环，其中R9, Rltl及R11如同权利要求1中所定义，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
14.权利要求1的化合物，其中R9,Rlt^R11中的每一个独立地选自氢；羟基；未 取代或取代的C1 C4烷基；未取代或取代的C1 C4卤代烷基；未取代或取代的C1 C4烷氧基；未取代或取代的C1 C4卤代烷氧基；卤素；硝基；羧酸基；及未取代或取 代的酯氧基，前提是■当Y是苯基时，OR9, Rltl及R11中的至少一个是羟基，或者 ii)如果R9, Rltl及R11均不为羟基，则R9, R1。及R11均不是氢，及 ■当Y是吡啶基时，R9, Rltl及R11中的至少一个不是氢， 或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
15.权利要求1的化合物，其中， Xi; X2及X3中的每一个独立地是碳或氮，前提是X1, X2及X3中的至少一个是氮， R1; R2, R3及R4中的每一个可相同或不同，且独立地选自氢；羟基；未取代或 取代的C1 C4烷基；未取代或取代的C1 C4卤代烷基；未取代或取代的C1 C4烷氧 基；未取代或取代的C1 C4卤代烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；羧酸基；未取代 或取代的C2 C5烷酰基；未取代或取代的C2 C5烷氧基羰基；未取代或取代的C2 C5烷酰基氧基；C6 C12芳基；及未取代或取代的、饱和或不饱和的C3 C12单或多碳 环基或杂环基，前提是■当X1是氮时，R2不存在； ■当X2是氮时，R3不存在；及■当X3是氮时， R4不存在，或 R1-R2, R2-R3及R3-R4对中的每一个可独立地稠合形成饱和或不饱和的5 6元 碳环或杂环， R5，R6, R7及R8中的每一个可相同或不同，且独立地选自氢；羟基；未取代 或取代的C1 C4烷基；未取代或取代的C1 C4卤代烷基；未取代或取代的C1 C4烷 氧基；未取代或取代的C1 C4卤代烷氧基；未取代或取代的C2 C5烷酰基；卤素；氰 基；硝基；氨基；及羧酸基，或者R5及R6可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C = O)，或 R7及R8可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C = O)， 眷L可形成羰基基团(-C( = 0)_)，磺酰基基团(-S( = 0)2_)或亚硫酰基基团 (_C( = S)_)，及 Y选自被R9, Rltl及R11取代的饱和或不饱和的C3 C12单或多碳环基；及含 1 3个杂原子及被R9, R10及R11取代的饱和或不饱和的3 12元单或多杂环基，其中 所述杂环优选含1 3个选自N，O及S的杂原子，其中R9, Rltl及R11中的每一个独立地选自氢；羟基；未取代或取代的Ci C4烷 基；未取代或取代的C1 C4卤代烷基；未取代或取代的C1 C4烷氧基；未取代或取 代的C1 C4卤代烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；羧酸基；及未取代或取代的C3 C7酯氧基，前提是 ■当Y是苯基时，OR9, Rltl及R11中的至少一个是羟基，或者ii)如果R9, Rltl及R11均不为羟基，则R9, R1。及R11均不是氢，及■当Y是吡啶基时，R9, Rltl及R11中的至少一个不是氢，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
16.权利要求1的化合物，其中， Xi; X2及X3中的每一个独立地是碳或氮，前提是X1, X2及X3中的至少一个是氮， R1; R2, R3及R4中的每一个可相同或不同，且独立地选自氢；未取代或取代 的C1 C4烷基；未取代或取代的C1 C4卤代烷基；未取代或取代的C1 C4烷氧基； 卤素；氰基；硝基；氨基；及未取代或取代的、饱和或不饱和的C5 C6碳环基或杂环 基，前提是■当X1是氮时，R2不存在； ■当X2是氮时，R3不存在；及 ■当X3是氮时， R4不存在，或 R1-R2, R2-R3及R3-R4对中的每一个可独立地稠合形成苯基或含1 2个氮或氧 原子的6元杂环， R5，R6, R7及R8中的每一个可相同或不同，且独立地选自氢；未取代或取代 的C1 C4烷基；未取代或取代的C1 C4烷氧基；卤素；氰基；硝基；及氨基， L是羰基基团(_C( = O)-)或亚硫酰基基团(-C( = S)-),及 Y是苯基，其在对于L连接位点的对位具有羟基基团，且还被1 3个独立地选 自卤素及硝基的取代基取代，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
17.权利要求1的化合物，其选自(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][l， 酮(化合物1)；(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l， 酮(化合物2)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l， 酮溴酸盐(化合物3)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l， 酮(化合物4)；(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][l， 酮(化合物5)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][l， 酮(化合物6)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(6_甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b][l，4]噁 嗪-1-基)_甲酮(化合物7)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，2-二甲基-2，3-二氢-吡啶并[4，3_b][l，4]噁 嗪-4-基)_甲酮(化合物8)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7_环丙基-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b][l，4]噁 嗪-1-基)_甲酮(化合物9)；(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-甲酮溴 酸盐(化合物10)；(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-甲酮溴 酸盐(化合物11)；(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-(4_羟基-3-三氟甲基-苯基)-甲 酮(化合物12)；(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-甲 酮溴酸盐(化合物I3)；(3-氯-4-羟基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-甲 酮(化合物14)；(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][l，4]噁嗪-1-基)-甲 酮溴酸盐(化合物I5)；(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][l，4]噁嗪-1-基)-甲酮溴 酸盐(化合物16)；(3-氯-4-羟基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][l，4]噁嗪-1-基)-甲 酮溴酸盐(化合物I7)；4]噁嗪-1-基)_甲 4]噁嗪-4-基)-甲 4]噁嗪-4-基)-甲 4]噁嗪-4-基)-甲 4]噁嗪-1-基)_甲 4]噁嗪-1-基)_甲(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][l，4]噁嗪-1-基)-甲酮溴 酸盐(化合物18)；(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][l，4]噁嗪-1-基)-(4_羟基-3-三氟甲基-苯基)-甲 酮(化合物19)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7_苯基-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b][l，4]噁 嗪-1-基)_甲酮(化合物20)；.2，6-二氯-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯酚(化合物.21)；(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7_三氟甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b][l，4] 噁嗪-1-基)_甲酮(化合物22-1)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-三氟甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b][l，4]噁 嗪-1-基)_甲酮(化合物22-2)；.2，5-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-羰基)-苯甲酸(化合物.23)；(2，6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-羰基)-苯氧基]-乙酸 甲酯(化合物24)；(7-溴-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-1-基)-(3，5-二溴-4-羟基-苯 基)_甲酮(化合物25)；(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲酮(化 合物26)；(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7_甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b][l，4]噁 嗪-1-基)_甲酮(化合物27-1)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7_甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b][l，4]噁 嗪-1-基)_甲酮(化合物27-2)；(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-甲 酮(化合物28)；(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-甲 酮(化合物29)；(5-氯-2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-(3，5-二溴-4-羟基-苯 基)_甲酮(化合物30)；(2，6-二氯-吡啶-4-基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-甲酮 (化合物31)；(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-(6_羟基-吡啶-3-基)-甲酮(化 合物32)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-甲 酮盐酸盐(化合物33)；(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][l，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化 合物34)；.4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯酚(化合物35-1)；(2，6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯酚(化合物 35-2)；(3-氯-4-羟基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][l，4]噁嗪-1-基)-甲 酮(化合物36)；(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化 合物37)；(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化 合物38)；(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-甲 酮(化合物39)；(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][l，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化 合物40)；(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][l，4]噁嗪-1-基)-甲 酮(化合物41)；2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-1-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][l，4]噁嗪-4-基)-乙 酮(化合物42)；(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][l，4]噁嗪-4-基)-(3-甲氧基-异噁唑-5-基)-甲酮 (化合物43)；(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-(3_羟基-异噁唑-5-基)-甲酮 (化合物44)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b] [1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物45)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b] [1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物46)；1-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-IH-吡啶并[2，3_b][l，4]噁 嗪-7-腈(化合物47-1)；1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-IH-吡啶并[2，3_b][l，4]噁 嗪-7-腈(化合物47-2)；(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b] [1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物48)；(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b] [1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物49)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-二甲基氨基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2， 3-b][l，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物50)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-甲 硫酮(化合物51)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-吡啶-3-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b][l，4] 噁嗪-1-基]-甲酮(化合物52)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b][l，4]噁嗪-1-基h甲酮(化合物53)；1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][l，4]噁嗪-4-基)-乙 酮(化合物54)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-4-氧杂-1，9-二氮杂-菲-1-基)-甲 酮(化合物55)；4-[2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-氧代-乙基)]-4H-吡啶并[4，3_b][l，4]噁 嗪-3-酮(化合物56)；4-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-4H-吡啶并[4，3_b][l，4]噁嗪-3-酮(化 合物57)；(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(6_甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b][l，4]噁 嗪-1-基)_甲酮(化合物58)；(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-(2，4-二羟基-嘧啶-5-基)-甲 酮(化合物59)；(2，3-二-氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-(2，6-二羟基-嘧啶-4-基)-甲 酮(化合物60)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-异喹啉-4-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b][l， 4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物61)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(6，7-二氢-嘧啶并[4，5-b][l，4]噁嗪-5-基)-甲 酮(化合物62)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b] [1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物63)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b] [1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物64)；4-[1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-IH-吡啶并[2，3_b][l，4]噁 嗪-7-基h苯甲腈(化合物65)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2， 3-b][l，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物66)；1-{4-[1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-IH-批啶并[2，3_b][l，4] 噁嗪-7-基]_苯基}_乙酮(化合物67)；(3，5-二溴4-羟基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-吡啶并[2， 3-b][l，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物68)；(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-(7_甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][l，4]噁 嗪-1-基)_甲酮(化合物69)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3_b] [1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物70)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-甲 酮硫酸盐(化合物71)；(2，6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-羰基)-苯酚钠盐(化 合物72)；(2，6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-羰基)-苯酚钾盐(化 合物73)；(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-4-基)-甲 硫酮三氟乙酸盐(化合物74)；及1-[1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-IH-吡啶并[2，3_b][l，4]噁 嗪-7-基h吡咯烷-2-酮(化合物75)，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
18.制备式II化合物，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐的方法， 包括下列步骤a)还原式VII化合物，以获得式VI化合物，b)环化所获得的式VI化合物与式V化合物，以获得式IV化合物，及 C)肽键键合所获得的式IV化合物与式III化合物，以获得式II化合物
19.制备式II化合物，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐的方法， 包括下列步骤a)卤化式VII化合物，以获得式X化合物，然后使所获得的式X化合物与式IX化合 物反应，以获得式VIII化合物，或进行式VII化合物与式IX化合物的Mitsunobu反应， 以获得式VIII化合物，b)环化所获得的式VIII化合物，以获得式IV化合物，及C)肽键键合所获得的式IV化合物与式III化合物，以获得式II化合物式II
20.制备式XI化合物，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐的方法， 包括使式II化合物与劳森试剂反应的步骤式XI其中，在式II及XI中，X1, X2, x3，R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 及 Y 如同权利要求 1 中所定义。
21.制备式XII化合物，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐的方 法，包括在碱存在下酰胺键键合式IV化合物与式XIII化合物的步骤式XII式II
22.制备式XIV化合物，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐的方 法，包括在碱存在下烷基化式IV化合物与式XV化合物的步骤式XIV
23.药物组合物，其含 有效量的权利要求1 17中任一项定义的化合物或者所述化合物的外消旋体，异 构体或药学可接受盐作为活性成分，及 眷药学可接受载体。
24.权利要求23的药物组合物，其用于治疗或预防高尿酸血症，痛风病，肾炎， 慢性肾衰竭，肾结石，尿毒症，尿路结石症，或尿酸相关疾病。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述痛风病是急性痛风关节炎，慢性痛风关 节炎，痛风石或痛风肾病。
26.权利要求24的药物组合物，其中所述尿酸相关疾病是高脂血症，缺血性心脏 病，心肌梗塞，脑梗死，脑血管病，糖尿病或高血压。
27.权利要求23的药物组合物，其被配制成用于口服施用。
全文摘要
本发明涉及杂环衍生物，及更优选涉及有用于制备治疗尿酸相关疾病的药物的新杂环衍生物。
文档编号C07D498/04GK102015726SQ200980113926
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月31日 优先权日2008年3月31日
发明者任峻桓, 安成梧, 朴瓒熙, 李元一, 李庚埈, 李顺玉, 赵成郁, 韩善荣, 高广硕 申请人:C&C新药研究所