专利名称：用作治疗剂的大环前药化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及天然产物根赤壳菌素和pochonin的新的衍生物、类似物和中间体的 前药，以及它们的合成。本发明进一步涉及这些化合物在包括自身免疫疾病、炎性疾 病、神经疾病或神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘、与激素相关的疾 病，以及由神经纤维瘤病导致的肿瘤或症状在内的多种疾病的治疗中的用途。
背景技术：
在20世纪50年代中期，已发现磷酸化可以通过催化磷酸化的蛋白激酶或通过涉 及脱磷酸化步骤的蛋白磷酸酶可逆地改变酶的功能。这些反应在调节许多细胞过程(特 别是信号转导途径)中起重要作用。在20世纪70年代后期，发现劳氏肉瘤病毒(v-Src) 转化因子是蛋白激酶，而且也发现肿瘤促进佛波醇酯是蛋白激酶C的有效激活剂，这揭 示了首次了解的疾病和异常蛋白质磷酸化之间的联系。从那以后，已经发现转导机理 的缺陷引起许多致癌过程并且在糖尿病、炎性病症和心血管疾病中起作用CTHunter， Cell, 100 113-127(2000) ； P.Cohen, Nat.Rev.Drag Discov., 1: 309(2002))。因此，选 择性的激酶和磷酸酶抑制剂已呈现为重要的药物靶，并且抑制激酶磷酸化活性是化学疗 法的最有希望的策略之一。已经批准了三种激酶抑制剂药物GleeVeC(其抑制Abl)以 及Iressa和Tarceva (后两者均抑制EGFR)。
权利要求
1.式I的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II的结构
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1是H、卤素或杂环基。
4.如权利要求2所述的化合物，其中R5是氢、烷基、芳基、杂芳基或芳基烷基。
5.如权利要求2所述的化合物，其中A1与A2—起为-CH = CH-。
6.如权利要求2所述的化合物，其中A1与A2—起 为-CH (OH) -CH (OH) _、-CH (OH) -CH (卤素)-或-CH (卤素)-CH (OH)-。
7.如权利要求2所述的化合物，其中A1与A2—起为1，2-环氧乙烷。
8.如权利要求2所述的化合物，其中 R1是H、Cl或杂环基；R5是氢、烷基、芳基或芳基烷基；A1 与 A2 一起为-CH = CH-或-C (OH) -C (OH)-；X1是氢、卤素或NH-OR ；并且R7 是=O、= S、= N-OR、= N-O-(CH2)nCOOR、= N-O-(CH2)nCONR2^ = N-NR2、=N-N_S0R、= N-N-SO2R。
9.如权利要求2所述的化合物，其中 R1是H、Cl或杂环基；R5是氢、烷基、芳基或芳基烷基； A1与A2—起为1，2-环氧乙烷； X1是氢、卤素或NH-OR ；并且R7 是=O、= S、= N-OR、= N-O-(CH2)nC00R、= N-O-(CH2)nCONR2^ = N-NR2、=N-N_S0R、= N-N-SO2R。
10.如权利要求2所述的化合物，其中 R1是H、Cl或杂环基；R5是氢、烷基、低级烷基、芳基或芳基烷基； A1 与 A2 一起为-CH = CH-或-C (OH) -C (OH)-；X1与X2 —起表示键；并且R7 是=O、= S、= N-OR、= N-O-(CH2)nC00R、= N-O-(CH2)nCONR2^ = N-NR2、=N-N_S0R、= N-N-SO2R。
11.如权利要求2所述的化合物，其中 R1是H、Cl或杂环基；R5是氢、烷基、低级烷基、芳基或芳基烷基； A1与A2—起为1，2-环氧乙烷； X1与X2 —起表示键；并且R7 是=O、= S、= N-OR、= N-O-(CH2)nC00R、= N-O-(CH2)nCONR2^ = N-NR2、=N-N_S0R、= N-N-SO2R。
12.如权利要求10所述的化合物，其中 R1是H或Cl ；R5是氢、甲基、丙基、异丙基或苯基；并且R7 是=N-OR、= N-O- (CH2) nC00R 或=N-O- (CH2) nC0NR2。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R1是Cl，且R5是氢。
14.如权利要求12所述的化合物，其中η为1。
15.如权利要求12所述的化合物，其中R5是氢，且R7是=N-O-(CH2)nCOOR或= N-O- (CH2) nC0NR2。
16.如权利要求12所述的化合物，其中R5是氢，且R7是=N-OR0
17.如权利要求8所述的化合物，其中R7是=O。
18.如权利要求8所述的化合物，其中R7是=N-OR、= N-O-(CH2)nCOOR或= N-O- (CH2) nCONR2。
19.如权利要求11所述的化合物，其中R7是=O。
20.如权利要求11所述的化合物，其中R7是=N-OR、= N-O-(CH2)nCOOR或= N-O- (CH2) nC0NR2。
21.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III
22.如权利要求21所述的化合物，其中R是氢或酰基；并且R1是H、卤素或杂环基。
23.如权利要求21所述的化合物，其中R5是氢、烷基、芳基、杂芳基或芳基烷基。
24.如权利要求21所述的化合物，其中X1与X2—起表示共价键。
25.如权利要求21所述的化合物，其中X1是氢、卤素、NH-OR、NH-O-(CH2) nC00R 或 NH-O- (CH2) nC0NR2。
26.如权利要求21所述的化合物，其中A1与A2—起为-CH = CH-
27.如权利要求21所述的化合物，其中A1与A2—起 为-CH (OH) -CH (OH) _、-CH (OH) -CH (卤素)-或-CH (卤素)-CH (OH)-。
28.如权利要求21所述的化合物，其中A1与A2—起为1，2-环氧乙烷。
29.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IV
30.如权利要求29所述的化合物，其中R是氢或酰基。
31.如权利要求29所述的化合物，其中R1是H、卤素或杂环基。
32.如权利要求29所述的化合物，其中R5是氢、烷基、芳基、杂芳基或芳基烷基。
33.如权利要求29所述的化合物，其中A1与A2—起为-CH = CH-
34.如权利要求29所述的化合物，其中A1与A2—起
35.如权利要求29所述的化合物，其中A1与A2—起为1，2-环氧乙烷。
36.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式V其中 R6 是(CH2) nC (O) OR 或-(CH2) nC (O) NR2 ；并且 η是1、2或3。
37.如权利要求36所述的化合物，其中R6是-CH2C(0)N(Me)0Me。
38.如权利要求36所述的化合物，其中R1是H、卤素或杂环基。
39.如权利要求36所述的化合物，其中R5是氢、烷基、芳基、杂芳基或芳基烷基。
40.如权利要求36所述的化合物，其中A1与A2—起为-CH = CH-
41.如权利要求36所述的化合物，其中A1与A2—起 为-CH (OH) -CH (OH) _、-CH (OH) -CH (卤素)-或-CH (卤素)-CH (OH)-。
42.如权利要求36所述的化合物，其中A1与A2—起为1，2-环氧乙烷。
43.如前述权利要求中的任意一项所述的化合物，其中R2和R4独立地为OR或选自 (Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的结构式；R独立地为烷基、酰基、芳基、烷芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、保 护基；条件是R2和R4中的至少一个为选自(la)、(lb)、(Ic), (Id)、(Ie)和(If)的结构式。
44.如权利要求43所述的化合物，其具有选自以下的结构式
45.如权利要求1-44中的任意一项所述的化合物，其中R2和R4中的一个具有结构式 (la), L1和L2中的至少一个是-0-，并且ρ是O或1。
46.如权利要求45所述的化合物，其中L1和L2均为-O-。
47.如权利要求1-44中的任意一项所述的化合物，其中R2和R4中的一个具有结构式(Ib)，并且R5a和R6a独立地为氢或低级烷基。
48.如权利要求1-44中的任意一项所述的化合物，其中R2和R4中的一个具有结构式 (Ic),并且R5a、Rfia和R7a独立地为氢或低级烷基。
49.如权利要求1-44中的任意一项所述的化合物，其中R2和R4中的一个具有结构式 (Id),并且 L1 为-O-。
50.如权利要求1-44中的任意一项所述的化合物，其中R2和R4中的一个具有结构式 (Ie)，并且 L1 为-O-。
51.如权利要求1-44中的任意一项所述的化合物，其中R2和R4中的一个具有结构式 (If),并且R5a和Rfia独立地为氢或低级烷基。
52.如权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的结构式
53.药物组合物，其包含权利要求1-44中的任意一项所述的化合物或其药学可接受的 盐、溶剂合物或酯；以及药学可接受的载体。
54.如权利要求53所述的药物组合物，其进一步包含至少一种其它生物活性剂。
55.至少一种如权利要求1-44中的任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂 合物或酯在制备用于治疗、预防或改善HSP90介导的病症的药物中的用途。
56.如权利要求55所述的化合物的用途，其中所述HSP90介导的病症选自自身免疫 疾病、炎性疾病、神经疾病或神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘、与激素相关的疾病以及由神经纤维瘤病导致的肿瘤或症状。
57.至少一种如权利要求1-44中的任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂 合物或酯在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防或改善患有II型神经纤维瘤病 (NF2)或与NF2功能丧失相关的病状、或者患有I型神经纤维瘤病(NFl)或与NFl功能 丧失相关的病状的个体中的由神经纤维瘤病导致的肿瘤或症状。
58.如权利要求57所述的化合物的用途，其中与未用所述至少一种式I的化合物治疗 的情形相比较，至少一种如权利要求1-50中的任意一项所述的化合物抑制或减缓一种或 多种缺乏NF2的肿瘤或缺乏NFl的肿瘤的生长、减少所述肿瘤的数量，或者抑制和/或 减少相关的症状。
59.如权利要求58所述的化合物的用途，其中至少一种如权利要求1-50中的任意一 项所述的化合物引起所述一种或多种缺乏NF2的肿瘤的大小和/或数量的下降。
60.如权利要求59所述的化合物的用途，其中所述一种或多种缺乏NF2的肿瘤选自 前庭神经鞘瘤、脊髓神经鞘瘤、散发性神经鞘瘤、外周神经鞘瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、 间皮瘤、室管膜瘤、神经胶质瘤和星形细胞瘤。
61.如权利要求60所述的化合物的用途，其中所述前庭神经鞘瘤包括单侧前庭神经鞘 瘤或双侧前庭神经鞘瘤。
62.如权利要求61所述的化合物的用途，其中至少一种如权利要求1-50中的任意一 项所述的化合物降低所述一种或多种缺乏NFl的肿瘤的大小和/或数量。
63.如权利要求62所述的化合物的用途，其中所述一种或多种缺乏NFl的肿瘤选自 皮肤神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤、视神经星形细胞瘤、视神经瘤、视神经胶质瘤、脑 星形细胞瘤、脑神经胶质瘤、室管膜瘤、嗜铬细胞瘤和神经节瘤、横纹肌肉瘤、神经纤 维肉瘤、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、恶性神经鞘瘤和JMML。
64.如权利要求63所述的化合物的用途，其中至少一种如权利要求1-50中的任意一 项所述的化合物改善所述个体的听力、平衡和视力中的至少一项；或增加肌肉质量；或 减少所述个体中的肿瘤负荷。
65.如权利要求64所述的化合物的用途，其进一步包含至少一种其它活性剂。
66.治疗HSP90介导的病症的方法，其包括向有此需要的患者给药至少一种如权利要 求1-44中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述HSP90介导的病症选自自身免疫疾病、炎 性疾病、神经疾病或神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘、与激素相关 的疾病以及由神经纤维瘤病导致的肿瘤或症状。
68.抑制或减少缺乏NF2的肿瘤细胞或缺乏NFl的肿瘤细胞的生长或数量的方法，其 包括使所述缺乏NF2的肿瘤细胞或缺乏NFl的肿瘤细胞与至少一种如权利要求1-44中的 任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯相接触。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述缺乏NF2的肿瘤细胞或缺乏NFl的肿瘤细 胞与所述至少一种式I的化合物的接触发生在体外、体内或离体。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述缺乏NF2的肿瘤细胞是缺乏Nf2的小鼠许 旺细胞或缺乏NF2的人神经鞘瘤细胞；并且所述缺乏NFl的肿瘤细胞是缺乏Nfl的小鼠 许旺细胞或缺乏NFl的人许旺细胞。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述缺乏NF2的肿瘤细胞或所述缺乏NFl的肿 瘤细胞来自于人类、犬、大鼠或小鼠。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述缺乏NF2的肿瘤细胞选自缺乏NF2的神经 鞘瘤细胞系细胞、缺乏NF2的脑膜瘤细胞系细胞和缺乏NF2的间皮瘤细胞系细胞。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述缺乏NF2的肿瘤细胞选自HEI193细胞、 SF1335细胞、BAR细胞和RAV细胞。
74.如权利要求68所述的方法，其中所述缺乏NFl的肿瘤细胞选自人MPNST细胞、 源自NFl患者的原发性神经纤维瘤细胞、由CisNfl ； p53小鼠建立的缺乏Nfl ； p53的 小鼠MPNST细胞系，以及Nfl-/-小鼠细胞，例如许旺细胞、小鼠胚胎细胞和白血病细 胞。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述缺乏NFl的肿瘤细胞选自ST88-14、88-3, 90-8 禾口 SNF96.2。
76.如权利要求68所述的方法，其中所述缺乏NF2的肿瘤细胞或所述缺乏NFl的肿 瘤细胞与所述至少一种式I的化合物的接触引起ErbB2和/或磷酸化ErbB2的降解；Akt 和/或磷酸化Akt的降解；Raf和/或磷酸化Raf的降解；或ErbB2、Akt或Raf信号途 径的下游蛋白质的磷酸化的减少。
77.如权利要求76所述的方法，其进一步包括使所述缺乏NF2的肿瘤细胞或缺乏NFl 的肿瘤细胞与至少一种其它活性剂相接触。
78.如权利要求77所述的方法，其中所述缺乏NF2的肿瘤细胞或缺乏NFl的肿瘤细 胞与至少一种其它活性剂的接触和所述缺乏NF2的肿瘤细胞或缺乏NFl的肿瘤细胞与至 少一种式I的化合物的接触同时或依次发生。
79.化合物，其具有选自以下的结构式
全文摘要
本发明包括大环前药化合物、包含它们的药物组合物。本发明还包括这些化合物在治疗多种疾病中的用途，所述疾病包括自身免疫疾病、炎性疾病、神经疾病或神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘、与激素相关的疾病以及由神经纤维瘤病导致的肿瘤或症状。
文档编号C07D313/00GK102015673SQ200980114040
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月23日 优先权日2008年2月21日
发明者A·鲁本施泰因, J·C·沙巴拉, J·赫克, J-C·于, N·温辛格尔, R·陈, S·巴尔吕埃娜 申请人:斯特拉斯堡大学, 耐克斯詹尼克斯医药有限公司