专利名称：哒嗪酮衍生物的制作方法
哒嗪酮衍生物
背景技术：
本发明的目的是发现一些具有有价值性质的新化合物，特别是那些可用于制备 药物的化合物。本发明涉及抑制、调节和/或调控激酶的信号转导，特别是酪氨酸激酶和/或丝 氨酸/苏氨酸激酶的信号转导来发挥作用的化合物及其应用，本发明还涉及包含这些化 合物的药物组合物及这些化合物用于治疗激酶诱导的疾病的应用。特别地，本发明涉及抑制、调节和/或调控Met激酶的信号转导来发挥作用的化 合物及其应用。细胞调节进行的主要机制之一是通过细胞外信号的跨膜传导，从而在细胞内调 节生化途径。蛋白磷酸化作用代表了细胞外信号从分子到分子传递，最终导致细胞响应 的一个过程。正如多种蛋白激酶和磷酸酶的存在所证明的那样，这些信号转导级联是被 高度调控和经常重叠的。蛋白的磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因 此将蛋白激酶根据其磷酸化位点的特异性进行划分，即丝氨酸/苏氨酸激酶类和酪氨酸 激酶类。由于磷酸化作用是细胞内普遍存在的过程并且由于细胞表型极大地受到这类途 径的活性影响，目前认为很多疾病状态和/或疾病源于激酶级联的分子成分的异常激活 或功能突变。因此，这些蛋白的特征和能够调节其活性的化合物引起了大量的关注(参 见Weinstein-Oppenheimer 等人，Pharma.&.Therap.，2000，8，229-279)。S.Berthou 等人在 Oncogene，Vol.23, No.31,第 5387-5393 页(2004)中描述 了受体酪氨酸激酶Met在人的肿瘤形成中的作用和抑制HGF (肝细胞生长因子)的可能 性。其中所描述的抑制剂SU11274，一种吡咯-二氢吲哚化合物，有可能适于对抗癌症。 J.G.Christensen 等人在 Cancer Res.2003，63(21)，7345-55 中描述了另一种用于癌症治疗 的 Met 激酶抑制剂。H.Hov 等人在 Clinical Cancer Research Vol.10, 6686-6694 (2004)中 报道了另一种用于对抗癌症的酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752是针对HGF受体 c-Met的一种吲哚衍生物。在其中进一步报道了 HGF和Met促成多种类型的癌症例如多 发性骨髓瘤的恶化过程。因此，需要合成特异性地抑制、调控和/或调节酪氨酸激酶类和/或丝氨酸/苏 氨酸激酶类的信号转导、特别是Met激酶的信号转导的小分子化合物，并且是本发明的 目的。已经发现，本发明的化合物及其盐具有很高价值的药理学特性同时又耐受良 好。本发明特别涉及抑制、调控和/或调节Met激酶的信号转导的式I化合物，涉 及包含这些化合物的药物组合物和它们用于治疗哺乳动物Met激酶诱导的疾病和病患 (complaint)的方法，如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和增殖、动脉硬化、眼部疾 病如年龄诱发性黄斑变性、脉络膜新血管生成和糖尿病性视网膜病变、炎性疾病、关节 炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经变性、银屑病、再狭窄、创伤愈合、移植排 斥、代谢性疾病和免疫系统疾病，还有自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管疾病，
7以及不稳定性和通透性等。实体瘤，尤其是生长快速的肿瘤，可以用Met激酶抑制剂进行治疗。这些实 体瘤包括单核细胞性白血病、脑癌、泌尿生殖系统、淋巴系统、胃邻、喉部和肺部的癌 症、包括腺癌和小细胞肺癌。本发明涉及调控、调节或抑制Met激酶来预防和/或治疗与失控或紊乱的Met激 酶活性有关的疾病的方法。特别地，式I化合物也可用于治疗某些类型的癌症。式I化 合物还可以用于在某些现存的癌症化学疗法中提供额外的或协同的作用，和/或可用于 恢复某些现存癌症化学疗法和放射疗法的效力。式I化合物还可用于分离和研究Met激酶的活性或表达。而且，它们尤其适用 于与失控或紊乱的Met激酶活性有关的疾病的诊断方法。根据本发明的化合物在异种移植物肿瘤模型中可以显示具有体内抗增殖作用。 将本发明化合物施用于患有过度增殖疾病的患者，例如以抑制肿瘤生长、减少与淋巴组 织增生疾病有关的炎症、抑制移植排斥或由组织修复引起的神经病学损伤等。本发明化 合物适于预防性或治疗性目的。本文所用的术语“治疗”用于指疾病的预防和已有病症 的治疗。预防增殖是在明显的疾病发展之前施用根据本发明的化合物来完成，例如预防 预防肿瘤生长、预防转移性生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或者，所述化合 物用于稳定或改善患者的临床症状来治疗正在发生的疾病。宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类，尤其是人类；啮齿类，包 括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型对于实验性的研究而言是很有 价值，提供了治疗人类疾病的模型。特定的细胞对于用根据本发明的化合物治疗的敏感性可通过体外试验测定。通 常，将细胞培养物与不同浓度的根据本发明的化合物混合一段时间，该时间足以使活性 剂诱导细胞死亡或抑制迁移，一般在1小时和一周之间。体外试验可使用来自活检样本 的培养细胞进行。接着对处理后所剩余的活细胞计数。剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、病人状态等变化。治疗剂量通常大到 足够减少靶组织中不希望的细胞群体，同时又保持病人的生存力。治疗通常持续到发生 大量的减少，例如细胞负荷减少至少约50%，并且可以持续到体内基本上检测不到不希 望的细胞为止。为了鉴定信号转导通路和为了检测不同信号转导通路之间的相互作用，许多 科学家已经开发了合适的模型或模型系统，例如细胞培养物模型(例如Khwaia等人， EMBO, 1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如 White 等人，Oncogene，2001， 20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中某些阶段，可以使用相互作用的化合物以便 调节信号(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000, 351，95-105)。根据本发明的化 合物也可以在动物和/或细胞培养物模型或本申请所述的临床疾病中用作检测激酶依赖 性信号转导通路的试剂。所述激酶活性的测定是本领域技术人员熟知的技术。使用底物例如组蛋白(例 如Alessi等人，FEBS Lett. 1996, 399，3，第333-338页)或碱性髓磷脂蛋白来测定激 酶活性的普遍检测体系描述于文献中(例如Campos- Gonzalez, R.和Glenney，Jr., J.R.1992, J.Biol.Chem.267,第 14535 页)。
为了鉴定激酶抑制剂，可采用多种检测体系。在闪烁亲近测定法(Sorg等 人，J.of Biomolecular Screening，2002，7，11-19)禾日闪板法(fiashplateassay)中，测 定YATP对作为底物的蛋白或肽的放射性磷酸化作用。在抑制性化合物的存在下，可 检测到放射性信号降低或根本没有信号。而且，均相时间分辨的荧光共振能量转移技 术(HTR-FRET)和荧光极化(FP)技术适于作为检测方法(Sills等人，J.offiiomolecular Screening, 2002，191—214)。其它非放射性的ELISA检测方法使用特异性磷酸化抗体(phospho-AB)。该磷 酸化-AB仅结合已磷酸化的底物。这种结合可通过使用过氧化物酶轭合的抗绵羊第二抗 体的化学发光检测(Ross等人，2002，Biochem.J.) 有许多疾病与细胞增殖和细胞死亡(凋亡)的失控有关。这些令人关注的病症 包括但不限于以下所述。根据本发明的化合物适用于治疗存在平滑肌细胞和/或炎症细 胞增殖和/或迁移进入血管内膜层、造成血流通过该血管受限的多种病症，例如在新生 内膜闭塞性损伤的情况下。令人关注的移植物阻塞性血管疾病包括动脉粥样硬化、移 植后的冠脉疾病、静脉移植物狭窄、周围吻合修复性再狭窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis) >血管成形术或安放支架后的再狭窄等。
现有技术用于对抗癌症的二氢哒嗪酮类描述于WO 03/037349A1。其它用于治疗免疫系统疾病、局部缺血和炎症疾病的哒嗪类由EP 1043 317 Al 和 EP 1 061 077 Al 可知。EP O 738 716 A2和EP O 711 759 Bl描述了其它作为杀菌剂和杀虫剂的二氢哒嗪
酮类和哒嗪酮类。其它哒嗪酮类在US 4,397,854中描述为强心药。JP 57-95964公开了其它哒嗪酮类。发明_既述本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比 例的混合物，
权利要求
1.式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1 表示 H、A、Ar 或 Het,R2 表示 H、A、Hal、OR3、N(R3)2、N = CR3N(R3)2^ SR3、NO2> CN、 COOR3> CON (R3)2> NR3COA> NR3S02A、SO2N(R3)2^ S(0)mA、Het> -[C (R3)2] nN (R3)2> -[C (R3)2]nHet、0[C (R3) 2]nN (R3)2> 0[C (R3) 2]nHet、S[C (R3) 2]nN (R3) 2、 S[C(R3)2]nHet、 -NR3[C (R3) 2]nN (R3) 2> _NR3[C (R3) 2]nHet、 NHCON(R3)2^ NHCONH[C (R3) 2]nN (R3) 2> NHCONH[C (R3) 2]nHet> NHCO[C (R3) 2]nN (R3) 2、 NHCO[C (R3)2]nHet、CON(R3)2、CONR3[C(R3)2]nN (R3)2、CONR3[C (R3) 2]nHet、COHet 或 COA，R3表示H或A，W表示具有1至3个N、O和/或S原子的五元或六元不饱和或芳香族杂环，其可 以是未被取代的或被Hal和/或A单-、二-或三取代，D表示具有1至3个N、O和/或S原子的五元或六元不饱和或芳香族杂环，其可以 是未被取代的或被Hal和/或A单-、二-或三取代，A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被OH、F、Cl 和/或Br替代，和/或其中一个或两个CH2基团可以被O、NH、S、SO、SO2和/或 CH = CH基团替代，或表示具有3-7个C原子的环状烷基，Ar表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未被取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2, SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N (R3) 2 和 / 或 S (O) mA单-、二-或三取代，Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单_、二-或三环的饱和、不饱和或 芳香族杂环，其可以是未被取代的或被以下基团单_、二-或三取代Hal、A、OR3、 N(R3)2、SR3、NO2> CN、COOR3> CON(R3)2、NR3COA> NR3S02A、SO2N(R3)2^ S(0)mA、CO-Het1、Het1、[C (R3) 2]nN (R3) 2、[C (R3)2]nHet\ 0[C (R3) 2]nN (R3) 2、 0[C (R3) ^nHet1 > NHCOOA、NHCON(R3)2^ NHCOO[C (R3)2]nN (R3)2、NHC00[C (R3)2] nHet\ NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHC0NH[C (R3)2]nHet\ 0C0NH[C (R3) 2]nN (R3) 2、 0C0NH[C (R3)^nHet1 > CO-Het1、CHO> COA、= S、= NH、=嫩和/或=0(羰基 氧)，Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A、OA、OH、 Hal和/或=0(羰基氧)单_或二取代，Hal 表示 F、Cl、Br 或 I，m表示0、1或2,η表示1、2、3或4。
2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比 例的混合物，其中A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所 有比例的混合物，其中Ar表示被Hal和/或CN单_、二-或三取代的苯基。
4.根据权利要求1-3中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构 体、包括其所有比例的混合物，其中R1表示Ar。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构 体、包括其所有比例的混合物，其中R2表示H、A、-[C(R3)2L1Het或0[C(R3)2]nHet。
6.根据权利要求1-5中一项或多项的化合物及可药用盐、互变异构体和立体异构体、 包括其所有比例的混合物，其中R3表示H。
7.根据权利要求1-6中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构 体、包括其所有比例的混合物，其中W表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡啶二基 或嘧啶二基，其中所述基团还可以被Hal和/或A单-、二-或三取代。
8.根据权利要求1-7中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异 构体、包括其所有比例的混合物，其中D表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡咯 二基、噁唑二基、异噁唑二基、吡唑二基、咪唑二基、噻二唑二基、哒嗪二基、吡嗪二 基、吡啶二基或嘧啶二基，其中所述基团还可以被Hal和/或A单-、二-或三取代。
9.根据权利要求1-8中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构 体、包括其所有比例的混合物，其中Het表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁唑 烷基或咪唑烷基，其中所述基团还可以被=O和/或A单-或二取代。
10.根据权利要求1-9中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构 体、包括其所有比例的混合物，其中Het1表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁 唑烷基或咪唑烷基，其中所述基团还可以被=O和/或A单-或二取代。
11.根据权利要求1-10中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构 体、包括其所有比例的混合物，其中R1表示Ar，R2 表示 H、A、-[C (R3) 2]nHet 或 0[C (R3) 2]nHet，R3表示H，W表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡啶二基或嘧啶二基，其中所述基团还可 以被Hal和/或A单-、二-或三取代，D表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡咯二基、噁唑二基、异噁唑二基、吡唑 二基、咪唑二基、噻二唑二基、哒嗪二基、吡嗪二基、吡啶二基或嘧啶二基，其中所述 基团还可以被Hal和/或A单-、二-或三取代，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，Ar表示被Hal和/或CN单_、二-或三取代的苯基，Het表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基或咪唑烷基、其中所述基团 还可以被=O和/或A单-或二取代，Hal 表示 F、Cl、Br 或 I，η 表示 0、1、2、3 或 4。
12.根据权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有 比例的混合物，其选自下组
13.制备根据权利要求1-12的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的 方法，其特征为， a)将式II化合物
14.药物，其包含至少一种根据权利要求1-12的式I化合物和/或其可药用盐、互变 异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，并任选地包含赋形剂和/或佐剂。
15.根据权利要求1-12的化合物及可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有 比例的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗其中激酶信号转导的抑制、调控 和/或调节起作用的疾病。
16.根据权利要求15的根据权利要求1-12的化合物及其可药用盐、互变异构体和立 体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗受根据权 利要求1-16的化合物对酪氨酸激酶的抑制的影响的疾病。
17.根据权利要求15的用途，用于制备药物，所述药物用于治疗受根据权利要求 1-12的化合物对Met激酶的抑制的影响的疾病。
18.根据权利要求16或17的用途，其中所述待治疗的疾病为实体瘤。
19.根据权利要求18的用途，其中所述实体瘤源自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和 颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和/ 或肺的肿瘤。
20.根据权利要求18的用途，其中所述实体瘤源自单核细胞性白血病、肺腺癌、小细 胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。
21.根据权利要求19的用途，其中所述实体瘤源自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成 胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
22.根据权利要求16或17的用途，其中待治疗的疾病是血液和免疫系统的肿瘤。
23.根据权利要求22的用途，其中所述肿瘤源自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、 急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
24.药物，其包含至少一种根据权利要求1-12中一项或多项的式I化合物和/或其可 药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，并包含至少一种其它药 物活性成分。
25.套药包(药盒)，由以下分立的药包组成(a)有效量的根据权利要求1-12中一项或多项的式I化合物和/或其可药用的盐、互 变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物；和(b)有效量的其它药物活性成分。
全文摘要
式(I)化合物其中R1、R2和R3、W、D具有权利要求1所示的含义，是酪氨酸激酶、特别是Met激酶的抑制剂，可尤其用于治疗肿瘤。
文档编号C07D403/14GK102015694SQ200980114115
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月24日 优先权日2008年4月21日
发明者A·布劳卡特, D·多施, F·施蒂贝尔, O·沙特 申请人:默克专利有限公司