专利名称：作为hcv ns3蛋白酶抑制剂的大环喹喔啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作丙型肝炎病毒(HCV) NS3蛋白酶抑制剂的大环化合物，这些化合物的合成和这些化合物用于治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或严重性的用途。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)感染是在相当大量的感染个体中引起慢性肝脏疾病例如肝硬变和肝细胞癌的主要健康问题。HCV感染的当前治疗包括单独使用或与核苷类似物利巴韦林联合使用的重组干扰素-α的免疫治疗。几种病毒编码的酶是治疗干预的公认靶，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶 (赂3)、解旋酶(赂3)和RNA依赖的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白质的N-末端结构域。NS4A为NS3活性提供辅助因子。已经在不同参考文献中论述了 HCV感染的潜在治疗，包括Balsano，Mini Rev. Med. Chem. 8(4) :307-318, 2008，R5nn等人，Current Topics in Medicinal Chemistry ":533-562, 2008, Sheldon 等人，Expert Opin. Investig. Drugs 16(8) -.mi-llSl, 2007 禾口 De Francesco 等人，Antiviral Research ^:1-16, 2003。发明概述
本发明涉及式(I)的大环化合物及其可药用盐。该化合物及其盐是HCV NS3蛋白酶抑制剂。该化合物及其盐具有治疗和研究用途。因此，本发明的第一方面描述了式(I)的化合物或其可药用盐⑴。本发明还包括含有本发明的化合物的药物组合物和制备此类药物组合物的方法。 本发明进一步包括治疗或降低HCV感染的可能性或严重性的方法。在随后的说明书、实施例和所附权利要求中进一步描述或显而易见本发明的其它实施方案、方面和特征。发明详述
本发明包括式(I)的化合物及其可药用盐。该化合物及其可药用盐可用于抑制HCV NS3 蛋白酶、治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或严重性。预防用途包括，例如，在怀疑曾通过如输血、体液交换、咬伤、意外针刺伤或术中接触患者血液之类的途径暴露于HCV下后的处理。作为药物组合物成分，该化合物和盐可以是主要的活性治疗剂。如果适当，该化合物可以与其它治疗剂，包括但不限于，其它HCV抗病毒剂、抗感染药、免疫调节剂、抗生素或
疫苗结合。NS3抑制剂还可用于抗病毒化合物的筛选化验的准备和实施。例如，此类化合物可用于分离酶突变体，它们是更有力的抗病毒化合物的优异筛选工具。此外，这些化合物可用于建立或测定其它抗病毒剂与HCV蛋白酶的结合位点，例如通过竞争性抑制。如实施例2中进一步描述，将式(I)化合物与WO 2008/057209的实施例110和118 的化合物进行比较，并具有若干优点。并非承认WO 2008/057209是要求保护的本发明的现有技术。I.组合物和方法
不同实施方案包括下列
(a)药物组合物，其包含有效量的式(I)的化合物和可药用载体。(b) (a)的药物组合物，其进一步包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。(c) (b)的药物组合物，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B 聚合酶抑制剂的抗病毒剂。(d)药物组合，其是(i)式(I)的化合物和(ii)选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂；其中式(I)的化合物和第二治疗剂各自以使该组合有效抑制 HCV NS3蛋白酶或有效治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或严重性的量使用。(e) (d)的组合，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。(f)在需要其的对象中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，其包括向该对象给药有效量的式(I)的化合物。(g)在需要其的对象中治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或严重性的方法，其包括向该对象给药有效量的式(I)的化合物。(h) (g)的方法，其中式(I)的化合物与有效量的至少一种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂联合给药。(i) (h)的方法，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。(j)在需要其的对象中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，其包括向该对象给药(a)、 (b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。(k)在需要其的对象中治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或严重性的方法，其包括向该对象给药(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。(1)式(I)的化合物，其用在药物中，用于预防或治疗HCV感染，或(i)用于(a)抑制HCV NS3蛋白酶或(b)治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或严重性，(ii)用作 (a)抑制HCV NS3蛋白酶或(b)治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或严重性的药物，或(i i i )用于制备(a)抑制HCV NS3蛋白酶或(b )治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或严重性的药物的用途。在这些用途中，本发明的化合物可任选与一种或多种选自HCV抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂的第二治疗剂联合使用。在所有这些实施方案中，该化合物任选以可药用盐形式使用。本文所用的术语“或”是指备选项，如果适当，它们可以组合。因此，术语“或”包括分开的各个所列备选项以及它们的组合，只要该组合不是相互排斥的。提到的化合物还包括该化合物的稳定络合物，如稳定水合物。“稳定”化合物是可被制备和分离并且其结构和性质在足以将该化合物用于本文所述的用途(例如治疗性或预防性给药于对象)的时间内保持基本不变或可以被引起保持基本不变的化合物。II.给药和组合物
术语“给药”及其变型(例如“给予”化合物)是指向需要治疗的个体提供该化合物或该化合物的前药。当本发明的化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如可用于治疗HCV 感染的抗病毒剂)联合提供时，“给药”及其变型各自理解为包括同时和相继提供该化合物或盐和其它药剂。本发明的化合物可以以可药用盐形式给药。术语“可药用盐”是指具有活性并且在生物学或其它方面不是不理想的(例如，对其接受者而言既无毒也在其它方面无害)的母体化合物的盐。合适的盐包含酸加成盐，其可例如通过将化合物溶液与可药用酸溶液，例如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸混合形成。带有酸性部分的化合物可以与合适的可药用盐混合以提供，例如，碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)和与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。而且，在酸(-C00H)或醇基存在的情况下，可以使用可药用酯改变该化合物的溶解性或水解特征。本文所用的术语“前药”意在包括在向其给药的个体体内通过酶、化学品或代谢过程的作用转化成活性药物形式或化合物的无活性药物形式或化合物。本文所用的术语“组合物”意在包括包含指定成分的产物以及通过合并指定成分而直接或间接产生的任何产物。“可药用”是指该药物组合物的成分必须彼此相容并对其接受者无害。本文所用的术语“对象”(在本文中也称作“患者”)是指作为治疗、观察或实验目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。术语“有效量”是指足以发挥治疗或预防作用的量。对HCV感染患者而言，有效量足以实现一个或多个下列作用降低HCV复制能力，降低HCV负荷和提高病毒清除率。对未感染HCV的患者而言，有效量足以实现下列一项或多项降低的HCV易感染性和降低的感染病毒建立慢性病持续感染的能力。为了抑制HCV NS3蛋白酶和治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状的可能性或严重性，任选为盐形式的本发明的化合物可通过使活性剂与药物的作用位点接触的方式给药。它们可作为独立治疗剂或治疗剂的组合通过可与药物联合使用的常规方式给药。它们可独自给药，但通常与根据所选给药途径和标准药物实践选择的药物载体一起给药。化合物可例如以含有有效量化合物和常规无毒可药用载体、佐剂和赋形剂的药物组合物的单位剂量形式通过一种或多种下列途径给药口服、肠胃外(包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输液技术)、通过吸入(例如以喷雾形式)或直肠给药。适于口服的液体制剂(例如悬浮液、糖浆、酏剂等等)可根据本领域已知技术制备并可采用任何常用介质，例如水、二醇、油、醇等等。适于口服的固体制剂(例如粉剂、丸剂、胶囊和片剂)可根据本
5领域已知技术制备并可采用固体赋形剂，如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。 肠胃外组合物可根据本领域已知技术制备并通常采用无菌水作为载体和任选采用其他成分，例如溶解助剂。注射液可根据本领域已知方法制备，其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或含有盐水和葡萄糖的混合物的溶液。适用于制备本发明的药物组合物的方法和适用在所述组合物中的成分的讲一步指导可见于Remington’ s Pharmaceutical Sciences,第20版 (编者 A. R. Gennaro, Mack Publishing Co. , 2000)。本发明的化合物可以以单剂量或分剂量在每天0.001至1000 mg/kg哺乳动物(例如人)体重的剂量范围内口服。一个剂量范围是以单剂量或分剂量每天口服0. 01至500 mg/kg体重。另一剂量范围是以单剂量或分剂量每天口服0.1至100 mg/kg体重。用于口服时，该组合物可以以含有1.0至500毫克活性成分，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、 150、200、250、300、400、500和750 mg活性成分的片剂或胶囊形式提供，以便依症状调节给予所治疗的患者的剂量。用于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可变，并取决于各种因素，包括所用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物组合、特定病症的严重性和经受治疗的宿主。III.联合治疗
本文所述的喹喔啉大环化合物可用在涉及一种或多种附加治疗剂的联合治疗中。附加治疗剂包括也靶向HCV、靶向不同致病剂的那些或增强免疫系统的那些。增强免疫系统的药剂包括通常增强免疫系统功能的那些和针对HCV产生特异性免疫响应的那些。靶向HCV的附加治疗剂包括靶向NS3的药剂和靶向其它HCV活性，如NS5A和NS5B的药剂，和靶向HCV 复制中涉及的宿主细胞活性的药剂。在不同出版物中描述了不同HCV抑制剂。在WO 06/119061、WO 7/015785、WO 7/016441、WO 07/148135、WO 08/051475、WO 08/051477、WO 08/051514、WO 08/057209 中描述了可用作HCV蛋白酶抑制剂的大环化合物。在国际专利申请公开WO 98/22496、 WO 98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 99/38888、WO 99/50230、WO 99/64442、WO 00/09543、WO 00/59929, WO 02/48116、WO 02/48172、英国专利 No. GB 2 337 262 和美国专利No. 6，323，180中公开了附加的HCV NS3蛋白酶抑制剂。组合中可能存在的治疗剂的其它实例包括利巴韦林、levovirin、viramidine、胸腺素α-l、干扰素-β、干扰素-a、PEG化的干扰素-a (peg干扰素_ α )、干扰素_ α和利巴韦林的组合、peg干扰素-α和利巴韦林的组合、干扰素-α和levovirin的组合以及peg干扰素-α和levovirin的组合。干扰素-α包括重组干扰素-ah (如可获自 Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ 的 Roferon 干扰素)、PEG 化的干扰素 _ α 2a(Pegasys)、干扰素-α 2b (如可获自 Schering Corp.，Kenilworth, NJ 的 htron-A 干扰素)、PEG 化的干扰素- a 2b (Peghtron)、重组复合干扰素(如干扰素alphacon-l)和纯化的干扰素-α 产品。Amgen的重组复合干扰素的商标名为hfergen。Levovirin是利巴韦林的L-对映异构体，其已表现出与利巴韦林类似的免疫调节活性。Viramidine代表WO 01/60379中公开的利巴韦林类似物。该组合的各个组分可以在治疗过程的不同时间分别给药或以分开的或单个的组合形式同时给药。利巴韦林、levovirin和viramidine可通过抑制细胞内酶肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)来调节鸟嘌呤核苷酸的细胞内汇集(intracellular pools)以发挥它们的抗HCV 作用。IMPDH是在鸟嘌呤核苷酸重新生物合成中对生物合成途径起限速作用的酶。利巴韦林在细胞内易于磷酸化，单磷酸盐衍生物是IMPDH的抑制剂。因此，抑制IMPDH代表可用于发现HCV复制抑制剂的另一靶。因此，本发明化合物还可与IMPDH抑制剂，如国际专利申请公开 WO 97/41211 和 WO 01/00622 中公开的 VX-497 ；另一 IMPDH抑制剂，如 WO 00/25780 中公开的那种；或霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)联合给药。参见A.C. Allison和E.M. Eugui, 44 (Supp1.) Agents Action 165 (1993)。为了治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与抗病毒剂金刚胺(1-氨基金刚烷)联合给药。关于该药剂的全面描述，参见J. Kirschbaum, 12 Anal. Profiles Drug Subs. 1-36 (1983)。为了治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与抗病毒剂聚合酶抑制剂R7U8 (Roche)联合给药。本发明的化合物还可以与R. E. Harry-0，Kuru等人，62 J. Org. Chem. 1754-59 (1997) ；Μ. S. Wolfe 等人，36 Tet. Lett. 7611-14 (1995)；美国专利 No. 3，480, 613 ；和国际专利申请公开 WO 01/90121、WO 01/92282, WO 02/32920、WO 04/002999,WO 04/003000和WO 04/002422 (它们各自的内容全部经此引用并入本文)中公开的抗病毒剂2’ -C-支链核糖核苷联合用于治疗HCV感染。此类2’ -C-支链核糖核苷包括，但不限于，2’ -C-甲基-胞苷、2’ -C-甲基-尿苷、2’ -C-甲基-腺苷、2’ -C-甲基-鸟苷和9-甲基- β -D-呋喃核糖基)_2，6- 二氨基嘌呤以及核糖C-2’、C-3’和C-5’羟基的相应氨基酸酯，以及5’ -磷酸酯衍生物的相应的任选取代的环状1，3-丙二醇酯。本发明的化合物还可以与其它具有抗-HCV性质的核苷，如国际专利申请公开 WO 02/51425、WO 01/79246, WO 02/32920、WO 02/48165 和 W02005/003147 (包括 R1656，(2’ 7 )-2’ -脱氧-2’ -氟-2’-C-甲基胞苷，作为在第77页中的化合物3_6显示)；W0 01/68663 ；WO 99/43691 ；WO 02/18404 和 W02006/021341 和美国专利申请公开 US 2005/0038240 (包括4，-叠氮核苷，如R1626，4，-叠氮胞苷)；美国专利申请公开US 2002/0019363、US 2003/0236216、US 2004/0006007 和 US 2004/0063658 ；和国际专利申请公开 WO 02/100415、WO 03/026589, WO 03/026675, WO 03/093290, WO 04/011478、WO 04/013300和WO 04/028481 (它们各自的内容全部经此引用并入本文)中公开的那些联合用于治疗HCV感染。为了治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与HCV NS5B聚合酶抑制剂联合给药。可用作联合治疗的此类HCV NS5B聚合酶抑制剂包括，但不限于，国际专利申请公开 WO 02/057287, WO 02/057425、WO 03/068244、WO 2004/000858、WO 04/003138 和 WO 2004/007512 ；美国专利No. 6，777，392和美国专利申请公开US2004/0067901(它们各自的内容全部经此引用并入本文)中公开的那些。其它这样的HCV聚合酶抑制剂包括，但不限于， valopicitabine (NM-283 ;Idenix)和 2，-F-2，-β -甲基胞苷(也参见 WO 2005/003147)。在一个实施方案中，可以与本发明的HCV NS3蛋白酶抑制剂联合使用的核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂选自下列化合物4-氨基-7-(2-C-甲基-β _D_阿糖呋喃基)吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-甲基- β -D-呋喃核糖基)H吡咯并[2，3_ /]嘧啶；4-甲基氨基-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4- 二甲基氨基-7_(2-C-甲基-0-0-呋喃核糖基)-7#-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-环丙基氨基-7-(2-C-甲基- β -D-呋喃核糖基吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7_(2_C-乙烯基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (2-C-羟甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (2-C-氟甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-5-甲基-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯并[2，3_ /]嘧啶-5-羧酸；4-氨基-5-溴-7-(2-C-甲基- β -D-呋喃核糖基)H吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-5-氯-7-(2-C-甲基- β -D-呋喃核糖基)H吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-5-氟-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯并[2，3_ /]嘧啶；2，4- 二氨基-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯并[2，3- /]嘧啶；2-氨基-7- (2-C-甲基- β -D-呋喃核糖基)H吡咯并[2，3- /]嘧啶；2-氨基-4-环丙基氨基-7-(2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯并[2，3- /]嘧啶；2-氨基-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基吡咯并[2，3- /]嘧啶-4(3功-酮；4-氨基-7-(2-C-乙基-β -D-呋喃核糖基吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7-(2-C，2-0-二甲基-β -D-呋喃核糖基吡咯并[2，3- /]嘧啶；7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯并[2，3_ /]嘧啶-4 (3功-酮； 2-氨基-5-甲基-7- (2-C, 2-0- 二甲基-β -D-呋喃核糖基)-IH-吡咯并[2，3- /]嘧啶-4 m -酮；4-氨基-7- (3-脱氧-2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯并[2，3_ /] 嘧啶；4-氨基-7- (3-脱氧-2-C-甲基-β -D-阿糖呋喃基)- Η-吡咯并[2，3_ /]嘧啶； 4-氨基-2-氟-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯并[2，3_ /]嘧啶；4-氨基-7- (3-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (3-C-甲基-β -D-呋喃木糖基)-W-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (2，4- 二 -C-甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (3-脱氧-3-氟-2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基吡咯并[2，3- /]嘧啶；和相应的5’-三磷酸酯；或它们的可药用盐。本发明的化合物还可以与HCV聚合酶的非核苷抑制剂，如国际专利申请公开WO 01/77091 ；WO 01/47883 ；WO 02/04425 ；WO 02/06246 ；WO 02/20497 ；WO 2005/016927 (特别是JTK003)(它们各自的内容全部经此引用并入本文)和HCV-796 (Viropharma he.)中公开的那些联合用于治疗HCV感染。在一个实施方案中，可以与本发明的HCV NS3蛋白酶抑制剂联合使用的非核苷 HCV NS5B聚合酶抑制剂选自下列化合物14-环己基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a] [2，5]苯并二吖辛因(benzodiazocine) -11-羧酸； 14-环己基-6-(2-吗啉-4-基乙基)-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，l~a] [2，5]苯并二吖辛因-11-羧酸；14-环己基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a] [2，5]苯并二吖辛因-11-羧酸；14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，l~a] [2, 5]苯并二吖辛因-11-羧酸；({[(14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a] [2, 5]苯并二吖辛因-11-基)羰基]氨基}磺酰基) 乙酸甲酯；({[(14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，l~a] [2, 5]苯并二吖辛因-11-基)羰基]氨基}磺酰基)乙酸；14-环己基-#-[( 二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-甲基_5，6，7，8_四氢吲哚并[2，l-a] [2，5]苯并二吖辛因_11_甲酰胺；3-氯-14-环己基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a] [2，5]苯并二吖辛因11-羧酸 ’双(三氟乙酸-(11-羧基-14-环己基-7，8- 二氢吲哚并[l，2-e][l，5]甲苯噁唑辛-7-基)-#，#-二甲基乙烷-1，2-二铵；14-环己基-7，8-二氢吲哚并[l，2-e] [1,5]甲苯噁唑辛-11-羧酸；14-环己基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8_四氢吲哚并[2，1-a] [2, 5]苯并二吖辛因_11_羧酸；14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，l~a] [2，5]苯并二吖辛因_11_羧酸；14-环己基-6-[2- (二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，l~a] [2，5] 苯并二吖辛因-11"羧酸；14-环己基-6- [3- ( 二甲基氨基)丙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a] [2, 5]苯并二吖辛因-11-羧酸；14-环己基-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a] [2，5]苯并二吖辛因_11_羧酸；14-环己基-6-(2-吗啉-4-基乙基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，l~a] [2，5]苯并二吖辛因_11_羧酸； 14-环己基_6-[2-( 二乙基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，l~a] [2，5] 苯并二吖辛因-11-羧酸；14-环己基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7-氧代-5，6，7,8-四氢吲哚并[2，1-a] [2，5]苯并二吖辛因-11-羧酸；14-环己基-#-[( 二甲基氨基)磺酰基]-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)_5，6，7，8-四氢吲哚并[2，l~a] [2，5]苯并二吖辛因-11-甲酰胺；14-环己基-6- [2- (二甲基氨基)乙基][ ( 二甲基氨基)磺酰基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a] [2，5]苯并二吖辛因_11_甲酰胺；14-环戊基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-7-氧代_5，6，7，8-四氢吲哚并[2, 1-a] [2, 5]苯并二吖辛因_11_羧酸；14-环己基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a] [2, 5]苯并二吖辛因_11_羧酸；6-烯丙基-14-环己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，l~a] [2，5]苯并二吖辛因_11_羧酸； 14-环戊基_6-[2-( 二甲基氨基)乙基]_5，6，7，8-四氢吲哚并[2，l~a] [2, 5]苯并二吖辛因-11-羧酸；14-环己基_6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，l~a] [2，5]苯并二吖辛因-11-羧酸；13-环己基-5-甲基-4，5，6，7-四氢呋喃并[3’ ,2' :6, 7] [1,4] 二吖辛因[l，8-a]吲哚-10-羧酸；15-环己基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-7-氧代-6，7，8，9-四氢吲哚并[2，1-a] [2，6]benzodiazonine_12-羧酸；15-环己基-8-氧代-6，7，8，9-四氢吲哚并[2，1-a] [2，5]benzodiazonine_12-羧酸；13-环己基-6-氧代_6，7- 二氢-5//-吲哚并[1，2~d\ [1，4]苯并氮杂Ι-ΙΟ-羧酸；及其可药用盐。IV.化合物评测
可以使用本领域公知的技术评测本文所述的化合物的不同活性，例如抑制HCV NS3 活性、HCV复制子活性和HCV复制活性的能力(参见例如Carroll等人，J. Biol. Chem. 2双11979 - 11984，2003)。一种这样的化验法是如下文和Mao等人Jft3/. Biochem. 373:1-8, 2008和国际专利申请公开WO 2006/102087中所述的HCV NS3蛋白酶时间分辨荧光(TRF)化验法。可以例如在含有 50 mM HEPES pH 7. 5,150 mM NaCl、15% 甘油、0. 15% TRIton X-100U0 mM DTT和0. 1% PEG 8000的100微升最终体积的化验缓冲液中进行NS3蛋白酶化验。NS3和 NS4A蛋白酶用DMSO中各种浓度的抑制剂预培育30分钟。通过加入TRF肽底物(最终浓度 100 nM)，引发反应。在室温下1小时后用100微升500 mM MES, pH 5. 5淬灭NS3介导的底物水解。使用 Victor V2 或 Fusion 荧光光度计(Perkin Elmer Life and Analytical kiences)，以在；340 nm的激发和在615 nm的发射以及400 Ps延迟，检测产物荧光。选择不同酶形式的测试浓度以产生10-30的信号/背景比(S/B)。使用对数据的标准四参数拟合推导IC5。值。使用下式由IC5。值推导Ki值，
IC50 = Ki (1 + [S] / KM),Eqn (1)，
其中[S]是该反应中底物肽的浓度，Km是米氏常数。参i P. (iallinari等人，38 Biochem. 5620-32(1999) ；P. Gallinari 等人，72 J. Virol. 6758-69 (1998) ；Μ. Taliani 等人，240 Anal. Biochem. 60—67 (1996) ；Mao等人，Analytical Biochemistry 373·. 1-8，2008。V. 一般化合物制造
本发明还包括制造式(I)的化合物的方法。根据下列反应流程图和实施例或其修改， 使用易得的原材料、试剂和常规合成程序，可容易制备本发明的化合物。在这些反应中，也可以利用本身为本领域普通技术人员已知的变体。本领域普通技术人员根据下列反应流程图和实施例容易看出制备本发明的化合物的其它方法。除非另行指明，所有变量都如上定义。下列反应流程图和实施例仅用于举例说明本发明及其实践。烯烃复分解催化剂包括下列钌基物类F. Miller等人，118 J. Am. Chem. Soc. 9606 (1996) ；G. Kingsbury 等人，121 T. Am. Chem. Soc. 791 (1999) ；H. Scholl 等人，1 Org. Lett. 953 (1999)；美国专利申请公开 US2002/0107138 ;Κ· Furstner 等人， 64 J. Org. Chem. 8275 (1999)。这些催化剂在闭环复分解中的用途是文献中公知的(例如 Trnka 禾口 Grubbs, 34 Acc. Chem. Res. 18 (2001) 下列实施例仅用于举例说明本发明及其实践。这些实施例不应被视为限制本发明的范围或精神。缩写表 DCM/CH2C12 DCE DIEA DMF DMSO Dppf Et2O EtOAc HATU
鐵
HCl TMSCl TBAF DMAP MeCN MeOH Pd/C TBTU TFA
10
二氯甲烷
1，2_ 二氯乙烷
二异丙基乙基胺二甲基甲酰胺二甲亚砜
二苯基膦基二茂铁二乙醚乙酸乙酯
O- (7-氮杂苯并三唑-1-基)%-四甲基六氟磷酸脲
盐酸氯三甲基硅烷四丁基氟化铵二甲基氨基吡啶乙腈甲醇碳载钯
O-苯并三唑-1-基-N,N,N，,N，-四甲基四氟硼酸脲鐺
三氟乙酸THF 四氢呋喃
快速色谱法使用Biotage Horizon使用硅胶筒和指定的流动相梯度提纯
HPLC 使用酸化MeCN和H2O梯度作为流动相的自动化质量或UV触
发的高效液相色谱法
MHz 兆赫
中间体合成
中间体A
权利要求
1.式(I)的化合物或其可药用盐
2.药物组合物，其包含有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
3.权利要求2的药物组合物，其进一步包含选自HCV蛋白酶抑制剂和HCVNS5B聚合酶抑制剂的第二治疗剂。
4.权利要求1的化合物，用在药物中。
5.权利要求1的化合物，用于预防或治疗HCV感染。
6.根据权利要求1-3任一项的化合物或组合物用于制备用于在需要其的对象中抑制 HCV NS3蛋白酶活性的药物的用途。
7.根据权利要求1-3任一项的化合物或组合物用于制备用于在需要其的对象中预防或治疗HCV感染的药物的用途。
8.治疗感染HCV的患者的方法，包括向所述患者给药有效量的权利要求1-3任一项的化合物或组合物的步骤。
全文摘要
本发明涉及式(I)的大环化合物及其作为丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂和用于治疗或预防HCV感染的用途。
文档编号C07K5/08GK102159285SQ200980137118
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月17日 优先权日2008年7月22日
发明者A. 麦考利 J., J. 利弗顿 N., 哈珀 S., 萨马 V. 申请人:P. 安杰莱蒂分子生物学研究所, 默沙东公司