Il-22、il-17和il-1家族细胞因子在自身免疫疾病中的用途的制作方法

专利名称：：Il-22、il-17和il-1家族细胞因子在自身免疫疾病中的用途的制作方法IL-22、IL-17和IL-1家族细胞因子在自身免疫疾病中的用途本申请与2008年8月28日提交的美国临时申请61/092，743以及2008年10月27日提交的美国临时申请61/193，087相关，为了任何目的，这两份申请通过引用并入本文。领域提供了利用IL-I异构体检测炎性疾病的方法。还提供了利用抗IL-I抗体治疗炎性疾病的方法。并且提供了利用抗IL-I抗体和抗IL-22抗体、抗IL-17抗体或者抗TNFα抗体中的至少一种来治疗炎性疾病的方法。背景经典的白介素-I(IL-I)家族细胞因子IL-Ia、IL-Iβ和IL-18在炎症中有重要作用。通过在DNA数据库中检索IL-I同源体鉴定到几种IL-I家族细胞因子的新成员。IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9可由角质细胞产生，在发炎的皮肤中被上调。IL-22(Thl7细胞来源的促炎细胞因子)作用于角质细胞并诱导抗菌肽和促炎细胞因子的基因表达。白介素22(IL-22)是II型细胞因子中白介素10(IL-10)样亚群的成员(Renauld，J.-C.NatureReviewsImmunology3，667-76(2003))。该亚群的成员(即IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26)被认为具有保守的6个α-螺旋的结构和功能单元，该单元也是干扰素所具有的(Renauldetal.NatureReviewsImmunology3，667-76(2003)禾口Langeretal.Cytokine&GrowthFactorReviews15，33—48U004))。IL—22由活化的辅助T(Th)17⑶4+淋巴细胞以及单核细胞所产生，其表达高度依赖于IL-23(Liang，S.C.etal.JournalofExperimentalMedicine203，2271—9(2006)禾口Zheng，Y.etal.Nature445，648-51(2007))。已知IL-22虽然仅作用于非免疫细胞，但能调节局部组织炎症，在粘膜免疫系统以及自身免疫疾病中观察到的炎症失调中有重要作用(Wolk，K.etal.Immunity21,241-54(2004)；Wolketal.,Cytokine&GrowthFactorReviews17,367-80(2006)；Wolketal.JournalofImmunology168，5397-402(2002)；Panetal.Cellular&MolecularImmunology1,43-9(2004)；Zenewiczetal.Immunity27,647-59(2007)；Aujla,S.J.etal.NatureMedicinel4，275—81(2008)；以及Zheng,Y.etal.NatureMedicine14,282-89(2008))近年临床和临床前研究强烈暗示Thl7细胞和IL-22在人的皮肤自身免疫疾病-银屑病发展中的活性(Zhengetal.Nature445,648-51(2007)；Nickoloffetal.NatureMedicine13,242-244(2007)；Zabaetal.JournalofExperimentalMedicine204,3183-94(2007)；Maetal.JournalofClinicalInvestigationinpress(2008)；Lowesetal.Nature445,866-73(2007)；禾口Wolketal.EuropeanJournalofImmunology36，1309—23U006)。给予IL—22显示能够诱发银屑病皮损所特有的皮肤角质形成细胞增生以及由此造成的表皮增厚(Bonifaceetal.JournalofImmunology174，3695—702U005))。此外，给予IL—22显示诱导了角质形成细胞的基因表达，似乎参与免疫细胞的召集和银屑病组织炎症的持续(Wolketal.EuropeanJournalofImmunology36，1309-23(2006)；Bonifaceetal.JournalofImmunology174，3695—702(2005)；禾口Saetal.JournalofImmunology178，2229-4(K2007)[误编为JImmunol.2007Jun1；178(11):7487])。IL-9或ConA能够上调T细胞中的IL-22表达(DumoutierL.etal.(2000)ProcNailAcadSciUSA97(18)10144-9)。进一步研究显示在应答LPS给药时IL_22mRNA的体内表达被诱导，并且IL-22对指示急性期反应的参数有调节作用(DumoutierL.etal.(2000)supra；PittmanD.etal.(2001)Genesandlmmunity2:172)。综合起来,这些观察结果表明IL-22在炎症中发挥重要作用(KotenkoS.V.(2002)Cytokine&GrowthFactorReviews13(3):223-40)。IL-22的细胞表面受体据信是由IL-22受体(IL-22R)和IL-22受体2(IL_10R2)亚基构成的受体复合体，这两个亚基均是II型细胞因子受体家族(CRM)的成员(XieM.H.etal.(2000)JBiolChem275(40):31335-9；KotenkoS.V.etal.(2001)JBiolChem276(4):2725-32)。CRF2成员是IFNα/β、IFNγ；凝血因子Vila;IL_10和IL-10相关蛋白IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26；以及近期鉴定的IFN样细胞因子IL-28和IL-29(KotenkoS.V.(2002)Cytokine&GrowthFactorReviews13(3):223-40；Kotenko,S.V.etal.(2000)Oncogene19(21):2557-65；Sheppard,P.etal.(2003)NatureImmunology4(l):63-8；Kotenko,S.V.etal.(2003)NatureImmunology4(1):69-77)。IL-22受体复合体的每个亚基或者链位于多种组织的上皮细胞和某些成纤维细胞(Wolketal.JournalofImmunology168,5397-402(2002)；Xieetal.JournalofBiologicalChemistry275,31335-9(2000)；Kotenkoetal.JournalofBiologicalChemistry276,2725-32(2001)；Ikeuchietal.Arthritis&Rheumatism52,1037-46(2005)；Andohetal.Gastroenterology129,969-84(2005))IL-22受体复合体的两个链还在许多器官中组成型表达，来源于这些器官的上皮细胞已被证实在体外对IL-22应答(KotenkoS.V.(2002)Cytokine&GrowthFactorReviews13(3):223-40)。虽然IL-22R和IL-10R2亚基分别参与其他II型细胞因子的不同受体复合体的形成，这两个亚基一起形成的单个受体复合体是IL-22特异的。IL-22被认为首先与IL-22R的胞夕卜结构域(ECD)结合(Logsdonetal.Journaloflnterfron&CytokineResearch22，1099-112(2002)和Lietal.Internationallmmunopharmacology4,693-708(2004))U据提议IL-22R诱导了IL-22的构象变化，因此IL-10R2能够结合到IL-22/IL-22R表面(Lietal.Internationallmmunopharmacology4，693—708(2004)禾口Logsdonetal.JournalofMolecularBiology342,503-14(2004))这样得到的IL-22/IL-22R/IL-10R2复合体(异源三聚体或者该三聚体的多聚体)经由JAK/STAT和MAPK(例如ERK)信号传导途径发送信号到细胞内(Dumoutieretal.JournalofImmunology164,1814-9(2000).Dumoutieretal.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica97,10144-9(2000)；禾口Lejeuneetal.JournalofBiologicalChemtstry277,33676-82(2002))。IL-22诱导JAK/STAT3和MAPK(例如ERK)途径，以及其他MAPK途径中间体的激活(DumoutierL.etal.(2000)同前；XieM.H.etal.(2000)同前；DumoutierL.etal.(2000)JImmunol164(4):1814-9；KotenkoS.V.etal.(2001)JBiolChem276(4)2725-32；Lejeune,D.etal.(2002)JBiolChem277(37):33676-82)。利用生物素化的细胞因子和受体胞外结构域(ECD)Fc融合二聚体在基于ELISA的模式中表征了IL-22R和IL-10R2之间的相互作用。参见例如美国已公开专利申请2005-0042220。IL-22显示出对IL-22R的ECD有可测量的亲和力，对单独IL-10R2没有可检测到的亲和力。IL-22还显示出对以Fc异源二聚体递呈的IL-22R/IL-10R2E⑶有大得多的亲和力。IL-10R2似乎结合到IL-22和IL-22R之间的关联所形成的表面上，表明IL-10R2ECD进一步稳定了IL-22在其细胞因子受体复合体内的连接。参见例如美国已公开专利申请2005-0042220ο除了与IL-22受体复合体结合，IL-22还能够结合IL-22结合蛋白(IL-22BP)，该蛋白是IL-22特异的分泌性“受体”，并且与IL-22R的胞外结构域(EOT)有33%—级序列同一性(Dumoutier，L.，Lejeune,D.，Colau,D.&Renauld，J.C.CloningandcharacterizationofIL-22bindingprotein,anaturalantagonistofIL一10一relatedTcell-derivedinduciblefactor/IL-22.JournalofImmunology166，7090—5(2001))。虽然还未能在体外具体鉴定到IL-22BP的细胞表面形式，已有显示IL-22BP能够作为诱饵受体并阻断IL-22到胞内的信号传导(Dumoutieretal.JournalofImmunology166，7090-5(2001)禾口Xuetal.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica98，9511-6(2001))。中和抗IL-22抗体已被制备，并就其结合特异性、亲和力和IL-22中和能力进行了表征。参见例如美国已公开专利申请2005-0042220。在小鼠胶原诱导的关节炎(CIA)模型中体内给予IL-22显示诱发急性期反应参数，而给予中和抗IL-22抗体显示降低了IL-22活性并改善发炎症状。参见例如美国已公开专利申请2005-0042220。此外，显示发炎区域内IL-22mRNA的表达被上调。相应地，IL-22拮抗剂，象例如中和抗IL-22抗体及其片段可以用于体内诱导免疫抑制，这类拮抗剂提供了很有潜力的治疗各种炎性和/或自身免疫疾病的措施。Thl7细胞的界定是根据它们表达IL-17A和IL-17F的能力(Aggarwaletal.，J.Biol.Chem.，(2003)278:1910-14；Langrishetal.，J.Exp.Med.，(2005)201:233-40；Harringtonetal.,Nat.Immunol.,(2005)61123-32；Parketal.,Nat.Immunol.,(2005)6:1133-41；Veldhoenetal.，Immunity,(2006)24:179-89；Manganetal.，Nature,(2006)441:231-34；Bettellietal.,Nature,(2006)441:235-38)。Thl7细胞分化是在有促炎细胞因子，尤其是IL-6以及IL-Ιβ和TNF-α的情况下，由TGF-β信号传导引发。相反，Thl7细胞的维持和存活依赖于IL-23，后者是由IL-12p40和IL_23pl9亚基构成的IL-12家族成员。在多种小鼠疾病和感染模型中，IL-23缺陷小鼠产生显著减少的IL-17(Langrishetal.，J.Exp.Med.，(2005)201:233-40；Murphyetal.，J.Exp.Med.，(2003)198:1951-57；Happeletal.,J.Exp.Med.,(2005)202:761-69；Khaderetal.,J.Immunol.，(2005)175:788-95)。因此，Thl7分化由TGF-β和促炎细胞因子引发，随后由IL-23来维持。IL-17家族由5个家族成员构成-IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F-这些成员之间有17到55%的相对同源性(Aggarwaletal.，CytokineGrowthFactorRev.，(2003)14:155-74；Kollsetal.,Immunity,(2004)21:467-76)。IL-17家族成员的表达非常多元化。IL-17A和IL-17F同源性最高(55%)，在人1号染色体上彼此相邻。IL-17A和IL-17FmRNA在Thl7细胞中比在Thl或Th2细胞中表达水平更高。而IL-17B、IL-17C和IL-17D主要在非淋巴组织中表达。IL-17E(IL-25)在Th2细胞中表达(Fortetal.，Immunity,(2001)15:985-95)。除了IL-17A和IL-17F，TNF-α、IL-6和GM-CSF还被鉴定为能够由IL-23诱导的基因，可能由Thl7细胞表达(Langrishetal.，J.Exp.Med.，(2005)201:233-40；Infante-Duarteetal.，J.Immunol.，(2000)165:6107-15)。但是，因为Thl细胞可以表达TNF-α，Th2细胞可以表达IL-6和GM-CSF，IL_6、TNF_α和GM-CSF不局限于Thl7谱系。相反，人们认为Thl7细胞以谱系特异的方式产生IL-17A和IL-17F。CD4效应细胞亚群参与许多不同疾病。某些情况中，它们的活性对生物体是有用的。但在另一些疾病中，它们的活性是不需要的或者甚至是有害的。在CD4效应细胞群体中鉴定引起特定病理的细胞亚群就能够在避免不必要地抑制其他CD4效应细胞的情况下对这些细胞进行针对性的调节。同样地，了解细胞亚群所产生的细胞因子以及这些细胞因子如何相互作用是开发综合疗法来改善涉及这些细胞因子的疾病的管理的前提条件。IL-22还是一种Thl7细胞因子，可以与IL-17A或IL-17F共同作用，在某些情况中协同作用。参见美国已公开专利申请20080031882。此外，IL-22已显示可以被IL-23诱导。Id.概述某些实施方案中提供了检测炎性疾病的方法。某些实施方案中，所述鉴定炎性疾病的方法包括鉴定患者中(a)IL-I的至少一种同种型和(b)IL-lRrp2中的至少一种上调，其中IL-I的至少一种同种型是IL-1F6、IL-1F8或IL-1F9。某些实施方案中，实施炎性疾病是银屑病、狼疮或关节炎。某些实施方案中，(a)IL-I的至少一种同种型和(b)IL-lRrp2中的至少一种上调是通过检测mRNA水平确定的。某些实施方案中，(a)IL-I的至少一种同种型和(b)IL-lRrp2中的至少一种上调是通过检测蛋白质水平确定的。某些实施方案中，检测(a)IL-I的至少一种同种型和(b)IL-lRrp2中的至少两种上调是通过检测(a)IL-I的至少一种同种型和(b)IL-lRrp2中的至少一种的蛋白质水平以及检测(a)IL-I的至少一种同种型和(b)IL-lRrp2中的至少一种的mRNA水平来确定的。可以将患者中(a)IL-I的至少一种同种型和(b)IL-lRrp2中的至少一种的表达与对照样品中的表达水平进行比较，如果与对照样品的表达相比，IL-I的至少一种同种型或IL-lRrp2的表达提高表明患者中存在炎性疾病。某些实施方案中提供了治疗IL-22相关疾病的方法。某些实施方案中，治疗IL-22相关疾病的方法包括将IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9至少之一的至少一种抑制剂给予患有所述IL-22相关疾病的患者。某些实施方案中，所述至少一种抑制剂是抗IL-1F6抗体。某些实施方案中，所述至少一种抑制剂是抗IL-1F8抗体。某些实施方案中，所述至少一种抑制剂是抗IL-1F9抗体。某些实施方案中，所述至少一种抑制剂是抗IL-lRrp2抗体。某些实施方案中提供了治疗IL-I相关疾病的方法。某些实施方案中，治疗IL-I相关疾病的方法包括将IL-22的抑制剂给予患有所述IL-I相关疾病的患者。某些实施方案中，所述IL-22的抑制剂是抗IL-22抗体。某些实施方案中提供了治疗炎性疾病的方法。某些实施方案中，治疗炎性疾病的方法包括将(a)⑴抗IL-1F6抗体、(ii)抗IL-1F8抗体、(iii)抗IL-1F9抗体和(iv)抗IL-lRrp2抗体中的至少一种，和(b)抗IL-22抗体或IL-22拮抗剂的组合给予患有炎性疾病的患者。某些实施方案中，治疗炎性疾病的方法包括给予患有所述炎性疾病的患者抗IL-I抗体(比如抗IL-1F6抗体、抗IL-1F8抗体或抗IL—1F9抗体)，以及抗IL-17A抗体或IL-17A拮抗剂。某些实施方案中，治疗炎性疾病的方法包括将(a)⑴抗IL-1F6抗体、(ii)抗IL-1F8抗体、(iii)抗IL-1F9抗体和(iv)抗IL_lRrp2抗体中的至少一种；(b)抗IL-22抗体或IL-22拮抗剂；和(c)抗IL-17A抗体或IL-17A拮抗剂的组合给予患有炎性疾病的患者。在其他实施方案中，治疗炎性疾病的方法包括将(a)(i)抗IL-1F6抗体、(ii)抗IL-1F8抗体、(iii)抗IL-1F9抗体和(iv)抗IL_lRrp2抗体中的至少一种，和(b)抗IL-TNFa抗体或TNFa拮抗剂的组合给予患有炎性疾病的患者。某些实施方案中，所述炎性疾病是银屑病、狼疮或关节炎。某些实施方案中提供了确定治疗剂治疗、减轻、预防和/或改善受试对象中炎性疾病的药效的方法。某些实施方案中，确定治疗剂药效的方法包括检测与对照样本的基因表达水平相比，受试对象中的基因表达水平，其中所检测的基因表达是IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9、IL-IRrp中至少一种的基因表达；并且其中与对照相比，受试对象中基因表达水平较低表明治疗剂在治疗、减轻、预防和/或改善受试对象中炎性疾病的药效。附图简述图1显示在银屑病样小鼠耳组织中IL-I细胞因子IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9以及它们的受体IL-lRrp2表达增加。通过被动转移(adaptivetransfer)野生型CD4+CD25_CD45RBhiT细胞在scid/scid小鼠中诱发银屑病(I^so.)，而对照(Cont.)小鼠接受盐水注射。注射后70天采小鼠耳。图1(a)和(c)显示了通过定量RT-PCR评估的IL-I细胞因子及其受体IL-lRrp2的转录水平。Y轴表示假设每个细胞有1000拷贝GAPDHmRNA,与管家基因GAPDH相比，指定基因的相对mRNA拷贝数。统计分析使用未配对的双尾t检验。“*”表示统计意义上的显著性(P<0.001)。图1(b)显示通过其各自抗体(R&Dsystems)在western印迹中检测到的各个耳样品中的抗IL-1F6和α-肌动蛋白。图2显示系统性IL-22中和后，银屑病样小鼠耳组织中IL-I细胞因子表达下降。⑶4+CD25TD45RBhiT细胞受体小鼠(n=5)每周一次，共11周经腹膜内被给予16mg/kg的IL-22(IL22-104，Wyeth，实心符号)或同种型对照(空心圆圈)抗体。最后一次处理后48小时，收集小鼠耳，评估指定基因的转录拷贝，并显示为相对GAPDH的相对表达。“*”表示统计意义上的显著性(P<0.01)。图3显示用IL-22处理过的小鼠耳中IL-I细胞因子及其受体IL_lRrp2的表达增加。给BALB/c小鼠(n=4)耳经皮内以20ul总体积注射500ng重组小鼠IL-22(BDBiosciences)或盐水，隔天注射，共两周。最后一次处理后6小时，收集小鼠耳，评估指定基因的转录水平，并显示为相对GAPDH的相对表达。“*”表示统计意义上的显著性(ρ<0.1).图4显示在用指定量重组人IL-22处理48小时后，原代人角质形成细胞中IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9及其受体IL_lRrp2的转录水平。从细胞裂解物中纯化RNA，评估指定基因的转录拷贝，并显示为相对GAPDH的相对表达。图4(a)和4(b)中的数据代表独立试验。图5显示IL-22协同IL-17A诱导人原代角质形成细胞中IL-I同种型基因表达。在未进行处理、仅有200ng/ml重组人IL-22(Wyeth)、仅有20ng/ml重组人IL-17A(Wyeth)，或者200ng/mlIL-22和20ng/mlIL-17A处理48小时后收集细胞。图5(a)和5(c)显示细胞裂解物中IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9的转录水平。图5(b)显示利用抗各自蛋白的抗体(R&Dsystems)通过western印迹评估的细胞裂解物中IL-1F9和α-肌动蛋白的蛋白水平。图6显示银屑病患者的配对非皮损和皮损皮肤样品中IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9及其受体IL-lRrp2的转录水平。从冷冻的组织切片中纯化RNA，并通过定量RT-PCR评估基因表达。图6(a)显示每组中指定基因转录产物的平均拷贝数士标准差(n=11)。每个图中显示的P值表示统计学显著性。图6(b)和6(c)显示来自各个患者的非皮损和皮损皮肤样品中的基因表达。图7显示IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9，以及Thl7细胞因子IL-22和IL-17A之间的线性基因表达相关性。将来自人患者皮损皮肤活切片的IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9以及受体IL-lIL-lRrp2的转录拷贝对同一组织样品中的IL-22和IL17A转录拷贝做图。图7(a)银屑病皮损中IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9，与IL-22或IL-17A的基因表达之间存在正相关。每个图中还显示了R平方和P值。图7(b)显示银屑病皮肤皮损中受体IL-lRrp2的基因表达与IL-22或IL-17A之间没有相关性。每个图中还显示了R平方和P值。图8总结了人银屑病皮损中IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9，与其他促炎生物标记物之间的基因表达相关性。统计学分析使用双尾Pearson检验，置信区间为95%。ρ<0.05时认为有显著相关性。图9显示了胶原诱导关节炎小鼠白细胞中检测到的IL-1F8和IL-1F9基因表达增加。DBAl小鼠用乳化在CFA中的200ng牛II型胶原蛋白(Chondrex)经皮内免疫接种。第21天，所有小鼠接受200ng在IFA中的胶原蛋白的强化剂量。第35天，处死小鼠，采集血液进行基因表达分析。使用QIAGENRNeasybloodminikitOiIAGEN)从白细胞中纯化RNA,IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9的mRNA水平通过RT-PCR评估。对每组IL-1F8和IL-1F9的相对转录产物拷贝士标准差(n=5)做图。IL-lF6mRNA水平低于检测极限。图9中的数据显示了两个独立试验中的一个。图10显示在银屑病样小鼠的白细胞中检测到IL-1F6和IL-1F9基因表达增加。如图1所述在小鼠中诱发银屑病。被动T细胞转移后第70天采集小鼠血，按照对图9的描述进行基因表达分析。对每组IL-1F6、IL-1F9和受体IL_lRrp2的相对转录产物拷贝士标准差(n=5)做图。IL-IFSmRNA水平低于检测极限。图10中的数据显示了两个独立试验中的一个。图11显示在狼疮易感NZBWF/1小鼠的白细胞中检测到受体IL_lRrp2、IL-1F6和IL-1F9细胞因子基因转录产物增加。从10周和7个月大的NZBWF/1株小鼠采血，该株小鼠是自发发生狼疮的基因易感型。10周龄非自发发生狼疮易感的未处理C57BL/6小鼠作为对照。对每组IL-1F6、IL-1F9和受体IL_lRrp2的相对转录产物拷贝士标准差(n=5)做图。IL-IFSmRNA水平低于检测极限。图11中的数据显示了两个独立试验中的一个。图12显示了人IL-22核苷酸序列和人IL-22氨基酸序列。图13显示了小鼠IL-22核苷酸序列和小鼠IL-22氨基酸序列。图14显示了人IL-1F6核苷酸序列和人IL-1F6氨基酸序列。图15显示了人IL-1F8核苷酸序列和人IL-1F8氨基酸序列。图16显示了人IL-1F9核苷酸序列和人IL-1F9氨基酸序列。图17显示了人IL-lRrp2核苷酸序列和人IL_lRrp2氨基酸序列。图18显示了人IL-17AmRNA核苷酸序列和人IL-17A氨基酸序列。图19显示了与20ng/mlTNF-α以及IL-22(200ng/ml)和TNF-α(20ng/ml)的组合温育48小时后，角质形成细胞中IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9表达增加的倍数。集合来自3个供体的数据并对平均值士SD做图。图20显示了与指定浓度的IL-12在有或没有20ng/mlIFN-γ的情况下温育48小时后，角质形成细胞中IL-1F8和IL-1F9表达增加的倍数。没有检测IL-1F6表达增加的倍数。集合来自5个供体的数据并对平均值士SD做图。图21显示了与20ng/mlIL-17A、20ng/mlIFN-γ或者两者的组合温育小时后，角质形成细胞中IL-1F8表达增加的倍数。集合来自3个供体的数据并对平均值士SD做图。图22显示了与200ng/mlIL-21、或者200ng/mlIL-21和200ng/mlIL-22的组合温育48小时后，角质形成细胞中IL-1F8和IL-1F9相对GAPDH的表达。图中显示了来自2个供体的数据。图23显示了与IL-22(200ng/ml)、IL-17A(20ng/ml)、IL-22(200ng/ml)+IL-17A(20ng/ml)、IL-12(200ng/ml)、IFN-γ(20ng/ml)、或者IL_12(200ng/ml)+IFN-y(20ng/ml)温育48小时后，角质形成细胞中ilia和illb表达增加的倍数。集合来自5个供体的数据并对平均值士SD做图。图24显示了与1000ng/mlIL-1F6、F8和F9，或者与IL-17A(20ng/ml),IFN-y(20ng/ml)或TNF-α(20ng/ml)组合温育72小时后，角质形成细胞中ILla(a)、ILlβ(b)、IL-lF6(c)和IL-lF9(d)表达增加的倍数。图中显示了来自一个供体的数据。图25显示了与单独1000ng/mlIL-1F6、IL-1F8和IL-1F9，或者与IL_17A(20ng/ml)、IFNi(20ng/ml)或TNF-α(20ng/ml)组合温育6小时或72小时后，角质形成细胞中saal/2(a)、serpinel(b)、plau(c)、plat(d)、tnfa(e)和H6(f)表达的增加倍数。图中显示了来自一个供体的数据。图26显示了与单独1000ng/mlIL-1F6、IL-1F8和IL-1F9，或者与IL_17A(20ng/ml)、IFN-y(20ng/ml)或TNF-α(20ng/ml)组合温育72小时后，角质形成细胞中sl00a7和def4相对GAPDH的表达((a)和(c))，或者sl00a7和def4基因表达的增长倍数((b)和(d))。图中显示了来自一个供体的数据。某些实施方案的详细描述除非另有定义，本文使用的所有技术和科学名词与本领域技术人员通常理解的意义相同。尽管与本文描述相类似或等同的方法和材料可以用于权利要求的实施或测试，以下描述了合适的方法和材料。文中提到的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用全文并入本文。有冲突的情况中，由本说明书包括定义在内来决定。此外，这些材料、方法和实例仅用于说明并非意在限制。为了更易于理解本发明，首先定义一些名词。其他定义贯穿在详细描述中。除非给出具体定义，与本文相关的术语、实验程序和技术、文中描述的分析化学、有机合成化学以及医学和药物化学均是本领域公知和常用的。化学合成、化学分析、药物制备、成剂、递送以及患者的治疗均可以采用标准技术。本发明申请中除非特别另外指出，单数的使用包括复数。本申请中除非另外说明，使用“或者”意味着“和/或”。在多项从属权利要求的语境中，使用“或”是指在前面一个以上独立或从属权利要求中择一。此外，使用名词“包括”(“including”以及诸如“includes”和“included的其他形式)不是用来限制。还有，除非另外特别说明，诸如“元件”或“成分”的名词既涵盖包含一个单位的元件和成分，也涵盖包含一个以上亚单位的元件和成分。根据以下详细描述和权利要求，其他特征和优势是显而易见的。本申请至少部分提供了能够以高亲和力和特异性结合IL-22，特别是人IL-22的抗体和抗原结合片段。某些实施方案中，抗IL-22抗体或其片段可以用于诊断、治疗或预防IL-22相关疾病和/或炎性疾病，例如自身免疫疾病，例如关节炎(包括类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、狼疮相关关节炎或者强直性脊柱炎)、硬皮病、系统性红斑狼疮、HIV、修格兰氏症候群(Sjogren’ssyndrome)、血管炎、多发性硬化症、自身免疫性甲状腺炎、皮炎(包括异位性皮炎和湿疹性皮炎)、重症肌无力、炎性肠病(IBD)、克罗恩病(Crohn'sdisease)、结肠炎、糖尿病(I型)；例如皮肤(例如银屑病)、心血管系统(例如动脉粥样硬化)、神经系统(例如阿尔兹海默氏病)、肝(例如肝炎)、肾(例如，肾炎)和胰脏(例如胰腺炎)的炎性状况；心血管障碍，例如胆固醇代谢障碍、氧自由基损伤、局部缺血；伤口愈合相关的疾病；呼吸障碍，例如哮喘和COPD(例如，囊性纤维化)；急性炎性状况(例如内毒素血症、脓毒症和败血症、中毒性休克综合征和感染性疾病)；移植排斥和过敏。在一个实施方案中，所述IL-22相关疾病是关节炎性疾病，例如选自类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎或者强直性脊柱炎中的一或多种疾病；呼吸障碍(例如哮喘、慢性阻塞性肺病C0PD)；或者例如皮肤(例如银屑病)、心血管系统(例如动脉粥样硬化)、神经系统(例如阿尔兹海默氏病)、肝(例如肝炎)、肾(例如肾炎)和胰脏(例如胰腺炎)、以及胃肠器官(例如结肠炎、克罗恩病和IBD)的炎性状况。名词“白介素-22”或“IL-22”是指能够结合IL-22R禾口/或IL-22R禾口IL-10R2受体复合体的(可以是哺乳动物的)11型细胞因子，其具有以下特征中的至少一种(1)天然哺乳动物IL-22多肽(全长或成熟形式)的氨基酸序列或其片段，例如如SEQIDNO1(人)或SEQIDNO3(小鼠)所示的氨基酸序列或其片段；⑵与SEQIDNO=I所示的氨基酸序列或其氨基酸34-179(人)或者SEQIDNO:3(小鼠)所示的氨基酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列；C3)由天然哺乳动物IL-22核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO:2或核苷酸71到610(人)，或者SEQIDNO:4(小鼠)或其片段)编码的氨基酸序列；(4)由这样的核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述核苷酸序列与SEQIDNO:2所示的核苷酸序列或其核苷酸71-610(人)或者SEQIDNO:4(小鼠)所示的核苷酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同；(5)由这样的核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述核苷酸序列是天然IL-22核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO:2(人)或SEQIDNO:4(小鼠)或其片段)的简并序列；或者(6)与前述核苷酸序列之一在严紧条件，例如高严紧条件下杂交的核苷酸序列。IL-22可以结合来源于哺乳动物(例如人或小鼠)的IL-22R和/或受体复合体IL-22R和IL-10R2。人IL-22cDNA于1999年4月观日按照布达佩斯条约保存在美国典型培养物保藏中心(10801UniversityBoulevard,Manassas,Virginia,U.S.Α.20110-2209)，被给予登录号ATCC207231。短语“IL-22活性”或“IL-22相关活性”是指IL-22多肽，例如成熟IL-22多肽(例如哺乳动物的，例如分别具有如SEQIDNO2和4所示氨基酸序列的人或小鼠IL-22)的一或多种生物活性，所述活性包括但不限于(1)与IL-22受体(例如优选来源于哺乳动物，例如小鼠或人的IL-22R或IL-10R2或其复合体)相互作用，例如与之结合；(2)与一或多种信号传导分子关联；(3)刺激蛋白激酶(例如JAK/STAT3、ERK和MAPK)的磷酸化和/或活化；(4)调节(例如刺激或降低)IL-22应答细胞(例如来自例如肾、肝、结肠、小肠、甲状腺、胰、皮肤的上皮细胞)的增值、分化、效应细胞功能、溶细胞活性、细胞因子或趋化因子分泌，和/或存活；(5)调节急性期反应的至少一个参数，例如代谢、肝脏、造血(例如贫血、血小板升高)或神经内分泌变化；或者变化(例如急性期蛋白的增加或降低，例如纤维蛋白原和/或血清淀粉样蛋白A的增加，或者白蛋白的降低)；和/或(6)调节炎症状态的至少一个参数，例如调节细胞因子介导的促炎作用(例如，发烧和/或前列腺素合成，例如PGE2的合成)、调节细胞免疫反应、调节细胞因子、趋化因子(例如GR01)或淋巴因子的产生和/或分泌(例如促炎细胞因子的产生和/或分泌)。本申请至少部分提供了能够以高亲和力和特异性结合IL-1F6，特别是人IL-1F6的抗体和抗原结合片段。某些实施方案中，抗IL-1F6抗体或其片段可以用于诊断、治疗或预防IL-1F6相关疾病和/或炎性疾病，例如自身免疫疾病，例如关节炎(包括类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、狼疮相关关节炎或者强直性脊柱炎)、硬皮病、系统性红斑狼疮、HIV、修格兰氏症候群、血管炎、多发性硬化症、自身免疫性甲状腺炎、皮炎(包括异位性皮炎和湿疹性皮炎)、重症肌无力、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、结肠炎、糖尿病(I型)；例如皮肤(例如银屑病)、心血管系统(例如动脉粥样硬化)、神经系统(例如阿尔兹海默氏病)、肝(例如肝炎)、肾(例如，肾炎)和胰脏(例如胰腺炎)的炎性状况；心血管障碍，例如胆固醇代谢障碍、氧自由基损伤、局部缺血；伤口愈合相关的疾病；呼吸障碍，例如哮喘和COPD(例如，囊性纤维化)；急性炎性状况(例如内毒素血症、脓毒症和败血症、中毒性休克综合征和感染性疾病)；移植排斥和过敏。在一个实施方案中，所述IL-1F6相关疾病是关节炎性疾病，例如选自类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎或者强直性脊柱炎中的一或多种疾病；呼吸障碍(例如哮喘、慢性阻塞性肺病C0PD)；或者例如皮肤(例如银屑病)、心血管系统(例如动脉粥样硬化)、神经系统(例如阿尔兹海默氏病)、肝(例如肝炎)、肾(例如肾炎)和胰脏(例如胰腺炎)、以及胃肠器官(例如结肠炎、克罗恩病和IBD)的炎性状况。名词“IL-1F6”是指具有以下特征中的至少一种的IL-I细胞因子(1)天然哺乳动物IL-1F6多肽(全长或成熟形式)的氨基酸序列或其片段，例如如SEQIDNO6所示的氨基酸序列或其片段；(2)与SEQIDNO:6所示的氨基酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列；(3)由天然哺乳动物IL-1F6核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO:5或其片段)编码的氨基酸序列；(4)由这样的核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述核苷酸序列与如SEQIDN0:5所示的核苷酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同；(由这样的核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述核苷酸序列是天然IL-1F6核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO5或其片段)的简并序列；或者(6)与SEQIDNO:5在严紧条件，例如高度严紧条件下杂交的核苷酸序列。本申请至少部分提供了能够以高亲和力和特异性结合IL-1F8，特别是人IL-1F8的抗体和抗原结合片段。某些实施方案中，抗IL-1F8抗体或其片段可以用于诊断、治疗或预防IL-1F8相关疾病和/或炎性疾病，例如自身免疫疾病，例如关节炎(包括类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、狼疮相关关节炎或者强直性脊柱炎)、硬皮病、系统性红斑狼疮、HIV、修格兰氏症候群、血管炎、多发性硬化症、自身免疫性甲状腺炎、皮炎(包括异位性皮炎和湿疹性皮炎)、重症肌无力、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、结肠炎、糖尿病(I型)；例如皮肤(例如银屑病)、心血管系统(例如动脉粥样硬化)、神经系统(例如阿尔兹海默氏病)、肝(例如肝炎)、肾(例如，肾炎)和胰脏(例如胰腺炎)的炎性状况；心血管障碍，例如胆固醇代谢障碍、氧自由基损伤、局部缺血；伤口愈合相关的疾病；呼吸障碍，例如哮喘和COPD(例如，囊性纤维化)；急性炎性状况(例如内毒素血症、脓毒症和败血症、中毒性休克综合征和感染性疾病)；移植排斥和过敏。在一个实施方案中，所述IL-1F8相关疾病是关节炎性疾病，例如选自类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎或者强直性脊柱炎中的一或多种疾病；呼吸障碍(例如哮喘、慢性阻塞性肺病C0PD)；或者例如皮肤(例如银屑病)、心血管系统(例如动脉粥样硬化)、神经系统(例如阿尔兹海默氏病)、肝(例如肝炎)、肾(例如肾炎)和胰脏(例如胰腺炎)、以及胃肠器官(例如结肠炎、克罗恩病和IBD)的炎性状况。名词“IL-1F8”是指具有以下特征中的至少一种的IL-I细胞因子(1)天然哺乳动物IL-1F8多肽(全长或成熟形式)的氨基酸序列或其片段，例如如SEQIDNO8所示的氨基酸序列或其片段；(2)与SEQIDNO:8所示的氨基酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列；(3)由天然哺乳动物IL-1F8核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO:7或其片段)编码的氨基酸序列；(4)由这样的核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述核苷酸序列与如SEQIDN0:7所示的核苷酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同；(由这样的核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述核苷酸序列是天然IL-1F8核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO7或其片段)的简并序列；或者(6)与SEQIDNO:7在严紧条件，例如高度严紧条件下杂交的核苷酸序列。本申请至少部分提供了能够以高亲和力和特异性结合IL-1F9，特别是人IL-1F9的抗体和抗原结合片段。某些实施方案中，抗IL-1F9抗体或其片段可以用于诊断、治疗或预防IL-1F9相关疾病和/或炎性疾病，例如自身免疫疾病，例如关节炎(包括类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、狼疮相关关节炎或者强直性脊柱炎)、硬皮病、系统性红斑狼疮、HIV、修格兰氏症候群、血管炎、多发性硬化症、自身免疫性甲状腺炎、皮炎(包括异位性皮炎和湿疹性皮炎)、重症肌无力、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、结肠炎、糖尿病(I型)；例如皮肤(例如银屑病)、心血管系统(例如动脉粥样硬化)、神经系统(例如阿尔兹海默氏病)、肝(例如肝炎)、肾(例如，肾炎)和胰脏(例如胰腺炎)的炎性状况；心血管障碍，例如胆固醇代谢障碍、氧自由基损伤、局部缺血；伤口愈合相关的疾病；呼吸障碍，例如哮喘和COPD(例如，囊性纤维化)；急性炎性状况(例如内毒素血症、脓毒症和败血症、中毒性休克综合征和感染性疾病)；移植排斥和过敏。在一个实施方案中，所述IL-1F9相关疾病是关节炎性疾病，例如选自类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎或者强直性脊柱炎中的一或多种疾病；呼吸障碍(例如哮喘、慢性阻塞性肺病C0PD)；或者例如皮肤(例如银屑病)、心血管系统(例如动脉粥样硬化)、神经系统(例如阿尔兹海默氏病)、肝(例如肝炎)、肾(例如肾炎)和胰脏(例如胰腺炎)、以及胃肠器官(例如结肠炎、克罗恩病和IBD)的炎性状况。名词“IL-1F9”是指具有以下特征中的至少一种的IL-I细胞因子(1)天然哺乳动物IL-1F9多肽(全长或成熟形式)的氨基酸序列或其片段，例如如SEQIDNO10所示的氨基酸序列或其片段；(2)与SEQIDNO:10所示的氨基酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列；(3)由天然哺乳动物IL-1F9核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO:9或其片段)编码的氨基酸序列；(4)由这样的核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述核苷酸序列与如SEQIDNO9所示的核苷酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96197198%或99%相同；(5)由这样的核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述核苷酸序列是天然IL-1F9核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO9或其片段)的简并序列；或者(6)与SEQIDNO:9在严紧条件，例如高度严紧条件下杂交的核苷酸序列。本申请至少部分提供了能够以高亲和力和特异性结合IL_lRrp2，特别是人IL-lRrp2的抗体和抗原结合片段。某些实施方案中，抗IL_lRrp2抗体或其片段可以用于诊断、治疗或预防IL_lRrp2相关疾病和/或炎性疾病，例如自身免疫疾病，例如关节炎(包括类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、狼疮相关关节炎或者强直性脊柱炎)、硬皮病、系统性红斑狼疮、HIV、修格兰氏症候群、血管炎、多发性硬化症、自身免疫性甲状腺炎、皮炎(包括异位性皮炎和湿疹性皮炎)、重症肌无力、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、结肠炎、糖尿病(I型)；例如皮肤(例如银屑病)、心血管系统(例如动脉粥样硬化)、神经系统(例如阿尔兹海默氏病)、肝(例如肝炎)、肾(例如，肾炎)和胰脏(例如胰腺炎)的炎性状况；心血管障碍，例如胆固醇代谢障碍、氧自由基损伤、局部缺血；伤口愈合相关的疾病；呼吸障碍，例如哮喘和COPD(例如，囊性纤维化)；急性炎性状况(例如内毒素血症、脓毒症和败血症、中毒性休克综合征和感染性疾病)；移植排斥和过敏。在一个实施方案中，所述IL_lRrp2相关疾病是关节炎性疾病，例如选自类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎或者强直性脊柱炎中的一或多种疾病；呼吸障碍(例如哮喘、慢性阻塞性肺病C0PD)；或者例如皮肤(例如银屑病)、心血管系统(例如动脉粥样硬化)、神经系统(例如阿尔兹海默氏病)、肝(例如肝炎)、肾(例如肾炎)和胰脏(例如胰腺炎)、以及胃肠器官(例如结肠炎、克罗恩病和IBD)的炎性状况。名词“IL_lRrp2”是指具有以下特征中的至少一种的IL-1细胞因子受体(白介素1受体样2)⑴天然哺乳动物IL-lRrp2多肽(全长或成熟形式)的氨基酸序列或其片段，例如如SEQIDNO:12所示的氨基酸序列或其片段；(2)与SEQIDN0:12所示的氨基酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列；C3)由天然哺乳动物IL-lRrp2核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO:11或其片段)编码的氨基酸序列；(4)由这样的核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述核苷酸序列与如SEQIDNO:11所示的核苷酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同；(5)由这样的核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述核苷酸序列是天然IL-lRrp2核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO11或其片段)的简并序列；或者(6)与SEQIDNO11在严紧条件，例如高度严紧条件下杂交的核苷酸序列。本申请至少部分提供了能够以高亲和力和特异性结合IL-17A，特别是人IL-17A的抗体和抗原结合片段。某些实施方案中，抗IL-17A抗体或其片段可以用于诊断、治疗或预防IL-17A相关疾病和/或炎性疾病，例如自身免疫疾病，例如关节炎(包括类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、狼疮相关关节炎或者强直性脊柱炎)、硬皮病、系统性红斑狼疮、HIV、修格兰氏症候群、血管炎、多发性硬化症、自身免疫性甲状腺炎、皮炎(包括异位性皮炎和湿疹性皮炎)、重症肌无力、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、结肠炎、糖尿病(I型)；例如皮肤(例如银屑病)、心血管系统(例如动脉粥样硬化)、神经系统(例如阿尔兹海默氏病)、肝(例如肝炎)、肾(例如，肾炎)和胰脏(例如胰腺炎)的炎性状况；心血管障碍，例如胆固醇代谢障碍、氧自由基损伤、局部缺血；伤口愈合相关的疾病；呼吸障碍，例如哮喘和COPD(例如，囊性纤维化)；急性炎性状况(例如内毒素血症、脓毒症和败血症、中毒性休克综合征和感染性疾病)；移植排斥和过敏。在一个实施方案中，所述IL-17A相关疾病是关节炎性疾病，例如选自类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎或者强直性脊柱炎中的一或多种疾病；呼吸障碍(例如哮喘、慢性阻塞性肺病C0PD)；或者例如皮肤(例如银屑病)、心血管系统(例如动脉粥样硬化)、神经系统(例如阿尔兹海默氏病)、肝(例如肝炎)、肾(例如肾炎)和胰脏(例如胰腺炎)、以及胃肠器官(例如结肠炎、克罗恩病和IBD)的炎性状况。名词“IL-17A”是指具有以下特征中的至少一种的IL-17细胞因子(1)天然哺乳动物IL-17A多肽(全长或成熟形式)的氨基酸序列或其片段，例如如SEQIDN0:14所示的氨基酸序列或其片段；⑵与SEQIDNO:14所示的氨基酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列；(3)由天然哺乳动物IL-17A核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO:13或其片段)编码的氨基酸序列；(4)由这样的核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述核苷酸序列与如SEQIDNO:13所示的核苷酸序列或其片段基本相同，例如至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95196197198%或99%相同；(5)由这样的核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述核苷酸序列是天然IL-17A核苷酸序列或其片段(例如SEQIDNO13或其片段)的简并序列；或者(6)与SEQIDNO:13在严紧条件，例如高度严紧条件下杂交的核苷酸序列。名词“细胞因子活性”(无论是泛指还是用于具体细胞因子，比如但不限于IL-22、IL-17A、IL-1F6、IL-1F8或IL-1F9)是指由于细胞因子与它在细胞上的受体结合而引发或打断的至少一种细胞过程。IL-22的细胞因子活性包括但不限于以下中的至少一种(1)结合细胞受体亚基或复合体，比如IL-22R1、IL-10R2或IL-22R1/IL-10R2；(2)与信号传导分子(例如JAK1)关联；(3)刺激STAT蛋白(例如STAT5、STAT3或其组合)的磷酸化；(4)激活STAT蛋白；(诱导急性期反应的指示参数，包括调节急性期反应物(例如血清淀粉样蛋白A、纤维蛋白原、结合珠蛋白或血清白蛋白)和细胞(例如亲中性粒细胞、血小板或和细胞)；以及(6)调节(增加或降低)上皮细胞、成纤维细胞或免疫细胞的增值、分化、效应细胞功能、溶细胞活性、细胞因子分泌、存活或者它们的组合。上皮细胞包括，但不限于皮肤、肠、肝和肾的细胞以及内皮细胞。成纤维细胞包括，但不限于滑膜成纤维细胞。免疫细胞包括⑶8+和⑶4+T细胞、NK细胞、B细胞、巨噬细胞、巨核细胞和专门化的或组织免疫细胞，比如在发炎组织中可见的那些或者表达IL-22受体的那些免疫细胞。IL-17A和IL-17F的细胞因子活性包括但不限于以下中的至少一种(1)结合细胞受体，比如IL-17R、IL-17A、IL-17RC、IL-17RH1、IL-17RL、IL—17RD或IL—17RE；(2)抑制血管发生；C3)调节(例如提高或降低)造血细胞或存在于软骨、骨、半月板、脑、肾、肺、皮肤和小肠的细胞的增殖、分化、效应细胞功能、溶细胞活性、细胞因子分泌、细胞存活或它们的组合；⑷诱导IL-6和/或IL-8的产生；以及(5)刺激一氧化氮的产生。名词“诱导”、“减少”、“抑制”、“加强”、“提高”、“升高”、“降低”或类似的表示两个状态之间量的差异的名词，是指这两个状态之间至少有统计学显著差异。名词“特异结合”或“特异地结合”是指两个分子形成生理条件下相对稳定的复合体。特异结合特征在于高亲和力和低到中等的结合容量，而非特异结合通常具有低亲和力和中等到高的结合容量。一般来说，当结合常数Ka大于IO6M-1,即认为结合是特异的。如果需要，可以通过改变结合条件，在不明显影响特异结合的同时减少非特异结合。合适的结合条件，比如抗体浓度、溶液的离子强度、温度、允许结合的时间、阻断剂(例如血清白蛋白、乳酪)的浓度等，可以由本领域技术人员利用常规技术进行优化。名词“特异结合剂”是指与靶物质特异地结合的天然或非天然分子。特异结合剂的实例包括，但不限于蛋白质、肽、核酸、碳水化合物、脂质和小分子化合物。某些实施方案中，所述特异结合剂是抗体。某些实施方案中，所述特异结合剂是抗原结合区。名词“结构”涵盖生物分子(例如但不限于抗体及其片段)和小分子的结构。名词“抗体”是指免疫球蛋白及其片段，比如Fab、Fab，、F(ab，)2、Fc、Fd、Fd，、Fv、单链抗体(例如scFv)、单可变结构域抗体(Dab)、二体(二价和双特异性)以及嵌合(例如，人源化)抗体，可以通过整个抗体的修饰或利用重组DNA技术重新合成。这些功能抗体片段保留了与其各自抗原或受体选择性结合的能力。抗体和抗体片段可以来自任何抗体型，包括但不限于IgG,IgA、IgM,IgD和IgE,以及任何抗体亚型(例如IgGl、IgG2、IgG3和IgG4)。本发明的抗体可以是单克隆或多克隆的。抗体还可以是单特异性的、多特异性的、非特异性的、人源化的、人的、单链的、嵌合的、合成的、重组的、混杂的、突变的、CDR-移植的，和/或体外产生的抗体。抗体可以含有选自例如IgGl，IgG2，IgG3，orIgG4的重链恒定区。抗体还可以含有选自例如κ或λ的轻链。抗体的恒定区可以被改变，例如通过突变来改变抗体的特性(例如增加或减少Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数量、效应细胞功能或补体功能中的一或多种)。一般来说，所述抗体特异结合预先确定的抗原，例如与某疾病，例如神经退行性、代谢、炎性、自身免疫和/或恶性疾病。除非前面带有“完整”一词，除了完全抗体分子，名词“抗体”还包括诸如Fab、F(ab')2、Fv、scFv、Fd、dAb的抗体片段以及保留抗原结合功能的抗体片段。一般来说，这些片段包含抗原结合结构域。抗体还可以包括重链和轻链恒定区，从而分别形成重链和轻链免疫球蛋白链。某些实施方案中，抗体是两个重免疫球蛋白链和两个轻免疫球蛋白链的四聚体，其中重和轻免疫球蛋白链通过例如二硫键相互连接。重链恒定区包含三个结构域，即CH1、CH2和CH3。轻链恒定区包含一个结构域CL。重链和轻链的可变区含有与抗原发生相互作用的结合结构域。抗体的恒定区一般介导抗体与宿主组织或因子的结合，包括与免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)以及经典补体系统的第一成分(Clq)的结合。名词“抗原结合结构域”和“抗原结合片段”是指抗体分子的一部分，该部分包含负责抗体和抗原之间特异结合的氨基酸。抗原中被抗体特异识别并结合的部分被称为“表位”。抗原结合结构域可以包含抗体轻链可变区和抗体重链可变区(Vh)；但它不必这两者都含有。例如Fd片段含有两个Vh区，经常保留着完整抗原结合结构域的某些抗原结合功能。抗体的抗原结合片段实例包括(I)Fab片段，含有\、Vh、Q和ChI结构域的单价片段；)2片段，含有通过铰链区的二硫键连接在一起的两个Fab片段的二价片段；(3)Fd片段，含有两个Vh和ChI结构域；(4)Fv片段，含有抗体单个臂的Vl和Vh结构域；(5)dAb片段(Wardetal.，(1989)Nature341:544-546)，含有Vh结构域；(6)分离的补体决定区(CDR)；以及(7)单链Fv(SCFV)。虽然Fv片段的两个结构域八和Vh是由分开的基因编码的，利用重组方法，通过合成连接分子可以将它们连在一起，所述合成连接分子能够使它们形成单个蛋白链，其中区联合形成单价分子(称为单链Fv(SCFV)；参见例如Birdetal.(1988)Science242:423-426；禾口Hustonetal.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883)。利用本领域技术人员已知的常规技术获得这些抗体片段，并按照与完整抗体相同的方式对其进行功能评估。名词“免疫球蛋白”用在本文中是指由一或多个基本由免疫球蛋白基因编码的多肽组成的蛋白。已识别的人免疫球蛋白基因包括κ、λ、α(IgAl和IgA2)、y(IgGl、IgG2、IgG3、IgG4)、δ、ε和μ恒定区基因，以及无数免疫球蛋白可变区基因。全长免疫球蛋白“轻链”(大约25Kd或214个氨基酸)ΝΗ2端(大约110个氨基酸)是由可变区基因编码，COOH端由κ或λ恒定区基因编码。全长免疫球蛋白“重链”(大约50Kd或446个氨基酸)类似地由可变区基因(大约116个氨基酸)和其他前面提到的恒定区基因之一，例如Y(编码大约330个氨基酸)编码。“同种型”用于本文是指由重链恒定区基因编码的抗体型(例如IgM或IgGI)。名词“人抗体”包括含有与本领域已知的人种系免疫球蛋白序列基本对应的可变区和恒定区的抗体，包括例如Kabatetal.描述的那些(参见Kabat，etal.(1991)SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,FifthEdition,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,NIHPublicationNo.91-3242)。某些实施方案中，人抗体可能包括不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸(例如，通过体外随机或定点突变，或者通过体内体细胞突变引入的突变)，例如CDRs，特别是CDR3中的氨基酸。人抗体可以含有至少1、2、3、4、5或更多个位点被不是人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基所取代。名词“分离的”是指基本脱离其天然环境的分子。例如，分离蛋白基本不含该蛋白所来源的细胞或组织源中的细胞物质或其它蛋白质。该名词还指制品作为药物组合物其中的分离蛋白足够纯；或至少70-80%(w/w)纯；或至少80-90%(w/w)纯；或至少90-95%纯；或至少95%、96%、97%、98%、99%或100%(w/w)纯。名词“治疗剂”是治疗或协助治疗疾病的物质。治疗剂可以包括，但不限于以补充抗IL-22抗体的IL-22活性的方式调节免疫细胞或免疫应答的物质。文中描述了治疗剂的非限制性实例及用途。名词“疗法(treatment)”是指治疗或预防措施。疗法是为了预防、治愈、延缓、减轻疾病或复发疾病的严重程度和/或改善疾病或复发疾病的一或多个症状，或者为了使受试对象超过在没有该疗法的情况下的预期存活期，给予患有疾病或最终会患上该病的受试对象。名词“有效量”所指的剂量或用量足够调节某活性从而改善临床症状或取得希望的生物结果，例如T细胞和/或B细胞活性下降、自身免疫被抑制、移植排斥被抑制等。名词“组合”在使用了两种试剂的疗法的语境中意味着试剂被基本同期给予，即同时或顺序给予。如果顺序给予，当开始给予第二种化合物时，优选在治疗部位仍能检测到有效浓度的两种化合物中的第一种。短语“百分比相同”或“同一性百分比”是指至少两种不同序列之间的相似度。这种同一性百分比可以通过标准比对算法确定，例如，Altshul等描述的BasicLocalAlignmentTool(BLAST)((1990)J.Mol.Biol.,215:403-410)；Needleman^的算法((1970)J.Mol.Biol.,48:444-453)；或者Meyers等的算法((1988)Comput.Appl.Biosci.，4:11-17)。参数可以是Blosum62评分矩阵，空位罚分为12，空位延伸罚分为4，阅读框空位罚分为5。两个氨基酸或核苷酸序列间的同一性百分比还可以利用已被并入ALIGN程序(2.0版)的E.Meyers和W.Miller的算法((1989)CABI0S,411-17)，使用PAMl20残基加权表(weightresiduetable)，空位长度罚分为12和空位罚分为4来确定。同一性百分比通常是通过比较类似长度的序列计算的。某些实施方案中提供了与公开序列类似或同源(例如至少大约85%序列同一性)的序列。某些实施方案中，序列同一性可以是大约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97^^98^^99%或更高。替代地，当核酸区段在选择性杂交条件(例如高度严紧的杂交条件)下整个链发生杂交，即存在相当高的同一性。核酸可以存在于完整细胞中、在细胞裂解物中，或者处于部分纯化或基本纯的形式。分离多核苷酸可以作为杂交探针和引物用于鉴定和分离核酸，所述核酸具有与公开多核苷酸编码的序列相同或类似的序列。这样方式分离到的多核苷酸可以用来例如，但不限于产生抗IL-22或其它IL-10样细胞因子的抗体，或者用于鉴定表达所述抗体的细胞。用于鉴定和分离核酸的杂交方法，包括Southern杂交、原位杂交和Northern杂交是本领域技术人员熟知的。杂交反应可以在不同严紧度条件下进行。优选地，每个杂交多核苷酸与其对应多核苷酸在较低严紧度条件下杂交，更优选在严紧条件下杂交，最优选在高严紧度条件下进行。严紧条件的实例如下表1所示高严紧度条件至少与例如条件A-F—样严紧；严紧条件至少象例如条件G-L—样严紧；较低严紧度条件至少与例如条件M-R—样严紧。表权利要求1.检测炎性疾病的方法，所述方法包括鉴定患者中(a)IL-I的至少一种同种型和(b)IL-lRrp2中至少一种的上调，其中所述至少一种IL-I同种型是IL-1F6、IL-1F8或IL-1F9。2.权利要求1所述的方法，其中所述炎性疾病是银屑病、狼疮或关节炎。3.权利要求1所述的方法，其中(a)IL-I的至少一种同种型和(b)IL-lRrp2中至少一种的上调是通过检测mRNA水平确定的。4.权利要求1所述的方法，其中(a)IL-I的至少一种同种型和(b)IL-lRrp2中至少一种的上调是通过检测蛋白水平确定的。5.权利要求1所述的方法，其中检测(a)IL-I的至少一种同种型和(b)IL-lRrp2中的至少两种上调是通过检测(a)IL-I的至少一种同种型和(b)IL-lRrp2中的至少一种的蛋白质水平以及检测(a)IL-I的至少一种同种型和(b)IL-lRrp2中的至少一种的mRNA水平来确定的。6.治疗IL-22相关疾病的方法，所述方法包括将IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9中的至少一种的至少一种抑制剂给予患有所述IL-22相关疾病的患者。7.权利要求6所述的方法，其中所述至少一种抑制剂是抗IL-1F6抗体。8.权利要求6所述的方法，其中所述至少一种抑制剂是抗IL-1F8抗体。9.权利要求6所述的方法，其中所述至少一种抑制剂是抗IL-1F9抗体。10.权利要求6所述的方法，其中所述至少一种抑制剂是抗IL-lRrp2抗体。11.权利要求6-10中任一项所述的方法，其中所述IL-22相关疾病是银屑病、狼疮或关节炎。12.治疗炎性疾病的方法，所述方法包括将(a)⑴抗IL-1F6抗体、(ii)抗IL-1F8抗体、(iii)抗IL-1F9抗体和(iv)抗IL_lRrp2抗体中的至少一种，和(b)抗IL-22抗体的组合给予患有炎性疾病的患者。13.治疗炎性疾病的方法，所述方法包括给予患有所述炎性疾病的患者抗IL-I抗体和抗IL-17A抗体。14.治疗炎性疾病的方法，所述方法包括将(a)(i)抗IL-1F6抗体、(ii)抗IL-1F8抗体、(iii)抗IL-1F9抗体和(iv)抗IL_lRrp2抗体中的至少一种；(b)抗IL-22抗体；和(c)抗IL-17A抗体的组合给予患有炎性疾病的患者。15.确定治疗剂治疗、减轻、预防和/或改善受试对象中炎性疾病的药效的方法，所述方法通过检测与对照样本的基因表达水平相比，受试对象中的基因表达水平，其中所检测的基因表达是IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9、IL-IRrp中至少一种的基因表达；并且其中与对照相比，受试对象中基因表达水平较低表明治疗剂在治疗、减轻、预防和/或改善受试对象中炎性疾病的药效。16.权利要求12-15中任一项所述的方法，其中所述炎性疾病是银屑病、狼疮或关节炎。全文摘要本发明提供了利用IL-1同种型检测炎性疾病的方法。还提供了利用抗IL-1抗体治疗炎性疾病的方法。并且提供了利用抗IL-1抗体和抗IL-22抗体、抗IL-17抗体或者抗TNFα抗体中的至少一种来治疗炎性疾病的方法。文档编号C07K16/24GK102197051SQ200980142921公开日2011年9月21日申请日期2009年8月28日优先权日2008年8月28日发明者Y·卡里尔,基里亚基·杜努西-乔安诺波洛斯,奎因塔斯·G·梅德利,马克灵申请人:惠氏有限责任公司