专利名称：苯胺取代的喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及苯胺取代的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
背景技术：
蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病一癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌症的作用。表皮生长因子受体(印idermal growth factor rec印tor, EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avian erythroblasticleukemia viral, v-erb-b)—入 EGFR/HERl/ErbB—l g HER2(human epidermal growth factor receptor-2)/ErbB-2/Teu/p 185, HER3/ErbB_3， HER4/ErbB-4等被归入HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。临床研究表明，EGFR 等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP竞争性结合胞内区激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER家族激活， 从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡发挥治疗作用。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，目前已有药物进入临床研究阶段，研究结果表明这种对HER/ErbB家族均有抑制作用的药物除了提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生。目前上市的药物包括选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinb， Iressa, ZD1839)、埃罗替尼(erlotinib，Tarceva, 0SI2774)以及 EGFR/HER2 双重抑制剂拉帕替尼(Lapatinib，Tykerb, GW572016)。研究发现，某些肿瘤初始对其产生良好的治疗反应，然而治疗几个月后又出现疾病进展，产生天然或继发性耐药。本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用和减少耐药性产生的药物为目标，发现了具有Pan-HER抑制作用的苯胺取代的喹唑啉衍生物。
发明内容
本发明提供了一类治疗肿瘤的化合物，具体技术方案如下通式(I)所示的化合物
权利要求
1.通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，R1选自未被取代或被1至2个取代基A取代的以下基团 6-10元饱和并环Cch4烷基、7-10元饱和螺环Cch4烷基或7-10元饱和桥环Cch4烷基，且所述并环、螺环或桥环中的碳原子可以被1 3f0、S(0)m、N(H)m、NCH3、C(0)替换，A选自卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，CV4烷基，Cp4烷氧基，CV4烷基胺基，二((V4 烷基)胺基，C1^4烷基羰氧基，C1^4烷基酰胺基，C1^4烷基磺酰基，C1^4烷基亚磺酰基，C1^4烷基磺酰胺基或C3_6环烷基；R2选自氢原子，未被取代或被1至2个取代基A取代的Ci_4烷基，CV4烷氧基，被1至 2个取代基A取代的羰基、N(H)m,A选自卤素原子，羟基，氨基，氰基，CV4烷基，CV4烷氧基，Ch烷基胺基，二((V4烷基) 胺基，C1^4烷基羰氧基，C1^4烷基酰胺基，C1^4烷基磺酰基，C1^4烷基亚磺酰基，C1^4烷基磺酰胺基，饱和的C3_6环烷基，不饱和的C5_7环烷基，饱和或不饱和的5-8元杂环基，所述饱和的C3_6环烷基、不饱和的C5_7环烷基、饱和或不饱和的5-8元杂环基可以进一步被1至2个取代基( 取代，A选自卤素原子，羟基，氨基，氰基，CV4烷基，CV4烷氧基，Ch烷基胺基，二((V4烷基) 胺基，C1^4烷基羰氧基，C1^4烷基酰胺基，C1^4烷基磺酰基，C1^4烷基亚磺酰基，C1^4烷基磺酰胺基或卤素原子取代的Ci_4烷氧基；R3选自卤素原子，氰基，硝基，Ci_4烷基，CV4烷氧基，卤素原子取代的Ci_4烷基、Ci_4烷氧基，C1^4烷基羰氧基，C1^4烷基酰胺基，C1^4烷基磺酰基，C1^4烷基亚磺酰基或Ci_4烷基磺酰胺基；R4> R5和R6分别独立的选自氢原子，卤素原子，CV4烷基，CV4烷氧基，卤素原子取代的 (V4烷基、C1^4烷氧基，CV4烷基胺基或二((V4烷基)胺基； L选自共价键，0，S(O)m或N(H)m; η选自1，2或3 ； m选自:0，1或2。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体其中，R1选自未被取代或被1至2个取代基A取代的，且环上的碳原子可以被1 3个O、'P . Wp .S(0)m、N(H)m、NCH3、C(0)替换， P选自0，1或2，A选自卤素原子，羟基，氨基，羧基，Ci_4烷基，Ci_4烷氧基，Ci_4烷基胺基，二(Ci_4烷基) 胺基或C3_6环烷基；R2选自未被取代或被1至2个取代基( 取代的Cy烷基，被1至2个取代基( 取代的羰基、N(H)m,%选自卤素原子，羟基，氨基，C^4烷基，C^4烷氧基，C"烷基胺基，二(C"烷基)胺基，C1^4烷基羰氧基，C1^4烷基酰胺基，C1^4烷基磺酰基，C1^4烷基磺酰胺基，饱和的C3_5环烷基，饱和或不饱和的5-8元杂环基，所述饱和的C3_5环烷基、饱和或不饱和的5-8元杂环基可以进一步被1至2个取代基 Q3取代，A选自卤素原子，羟基，氨基，(V4烷基，(V4烷氧基，C"烷基胺基，二((V4烷基)胺基，Cy烷基羰氧基，C1I烷基酰胺基，C1I烷基磺酰基，CV4烷基磺酰胺基或商素原子取代的Ci_4烷氧基；R3选自氟原子，氯原子，溴原子，Ci_4烷基，CV4烷氧基，卤素原子取代的CV4烷基、C乂 1-4烷氧基，Cy烷基羰氧基，Cy烷基酰胺基，Cy烷基磺酰基或Ci_4烷基磺酰胺基，氰基或硝基；R4、R5和R6分别独立的选自氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，二(甲基)胺基或二(乙基)胺基； L选自共价键，0，S(O)m或N(H)m; η选自1，2或3 ； m选自:0，1或2。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体其中，R1选自未被取代或被1至2个取代基A取代的
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体R2选自未被取代或被1至2个取代基％取代的甲基、乙基， A选自(1)二(Cy烷基)胺基，(2)哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基，所述％可以进一步被1至2个取代基A取代， A选自卤素原子，羟基、氨基，CV4烷基，CV4烷氧基，Cy烷基胺基，二((V4烷基)胺基或卤素原子取代的Ci_4烷氧基； R3选自氟原子，氯原子或溴原子； R4> R5和R6分别独立的选自氢原子或氟原子； L选自共价键川；⑴^或则!^; η选自1，2或3 ； m选自:0，1或2。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，R1 选自X^2rCH3’ —CH3 -h<>QNjCH3
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中化合物选自(E)-N-W-(3-氯-4-氟苯胺基)-7- -甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-基氧基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2- 丁烯酰胺，(E)-N-[7-(8-氧杂双环[3. 2. 1]辛烷-3-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2- 丁烯酰胺，(E)-N-[7-(7-氧杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2- 丁烯酰胺，或(E)-N44-(3-氯-4-氟苯胺基)-7- -甲基-2，7-二氮螺[4. 5]癸烷_7_基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2- 丁烯酰胺。
8.含有权利要求1 7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
9.如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的苯胺取代的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐或其立体异构体其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L或n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
文档编号C07D239/94GK102382106SQ20101026617
公开日2012年3月21日 申请日期2010年8月30日 优先权日2010年8月30日
发明者黄振华 申请人:黄振华