专利名称：脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的制作方法
脂肪酸酰胺水解酶抑制剂交叉參考相关申请本申请要求2010年2月3日提交的申请号为61/301，181的美国临时申请以及2010年11月11日提交的申请号为61/412，734的美国临时申请的优先权，所述美国临时申请均以引用方式全部并入本文。
背景技术：
脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)(也称为油酰胺水解酶和花生四烯酸こ醇胺酰胺水解酶)是ー种整合膜蛋白，其负责几种重要的内源性调节神经的脂肪酸酰胺(FAA)(包含花生四烯酸こ醇胺、油酰こ醇胺和十六酰胺こ醇)的水解并密切參与其调节。因为这些FAA与大麻素和辣椒素受体相互作用，它们通常被称为“内源性大麻素”或者“内源性辣椒素”。在这方面最初的兴趣集中在开发FAAH抑制剂，以提高FAA的作用以及减轻疼痛。进ー步的研究发现FAAH抑制剂通过使FAA与独特的细胞外和细胞内受体相互作用，可以用来治疗各种疾 病，包括但不仅限于炎症、代谢紊乱(例如，与肥胖有关的疾病和消耗性疾病(如恶病质和厌食症))、中枢神经系统紊乱(例如，与神经毒性和/或神经外伤相关的紊乱、中风、多发性硬化症、脊髄损伤、运动障碍(例如基底神经节疾病、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏症、癫痫)、精神障碍(例如焦虑、抑郁症、学习障碍和精神分裂症)、睡眠障碍(例如失眠症)、恶心和/或呕吐以及药物成瘾)、心脏疾病(如高血压、循环性休克、心肌再灌注损伤和动脉粥样硬化)以及青光眼(Pacher 等人，“The Endocannabinoid System as an Emerging Targetof Pharmacotherapy” Pharmacological Reviews (2006) 58:389-462; Pillarisetti 等人，“Pain and Beyond:Fatty Acid Amides and Fatty Acid Amide Hydrolase Inhibitors inCardiovascular and Metabolic Diseases，，Drug Discovery Today(2009)597:1-14)。发明概述化合物I是ー种强效FAAH抑制剂，因此可用于治疗FAAH介导的疾病。此外，本文还提供晶体化合物I ;其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物和/或其酐；制造化合物I、包括化合物I和/或其酐的药物组合物的改进方法；以及将上述物质用于治疗FAAH介导的疾病的方法。本文对这类实施方式以及其他实施方式进行了描述。
权利要求
1.一种固体形式，其包括式I的晶体化合物
2.根据权利要求I所述的固体形式,其中该固体形式基本上不含式頂P-1、式頂P-2、式IMP-3或者式MP-4的化合物
3.根据权利要求2所述的固体形式，其中该固体形式基本上不含无定形化合物I。
4.根据权利要求2和3任意一项所述的固体形式，其中该固体形式基本上不含式IMP-I的化合物。
5.根据权利要求2-4任意一项所述的固体形式，其中该固体形式具有小于约O.05%a/a的式IMP-I的化合物。
6.根据权利要求2-5任意一项所述的固体形式，其中该固体形式基本上不含式MP-2的化合物。
7.根据权利要求2-6任意一项所述的固体形式，其中该固体形式具有小于约O.05%a/a的式IMP-2的化合物。
8.根据权利要求2-7任意一项所述的固体形式，其中该固体形式基本上不含式MP-3的化合物。
9.根据权利要求2-8任意一项所述的固体形式，其中该固体形式具有小于约O.05%a/a的式IMP-3的化合物。
10.根据权利要求2-9任意一项所述的固体形式，其中该固体形式基本上不含式MP-4的化合物。
11.根据权利要求2-10任意一项所述的固体形式，其中该固体形式具有小于约O.05%a/a的式IMP-4的化合物。
12.根据权利要求1-11任意一项所述的固体形式，其中式I的晶体化合物是晶体形态为形态A的化合物I。
13.根据权利要求1-12任意一项所述的固体形式，其中该固体形式基本上不含其他晶体形态的化合物I。
14.根据权利要求1-13任意一项所述的固体形式，其中该固体形式具有X射线粉末衍射图，该X射线粉末衍射图具有位于1、2、3、4、5、6个或者所有如下近似峰位的峰9.68 + 0. 10，17. 26±O. 10,21. 60 + 0. 10,24. 68 + 0. 10,25. 48±O. 10,27. 73±O. 10 和29. 08±0· 10 度 2 Θ。
15.根据权利要求1-13任意一项所述的固体形式，其中该固体形式具有包括大约17.26,21. 60和27. 73度2 Θ处的峰的X射线粉末衍射图。
16.根据权利要求15所述的固体形式，其中该固体形式具有进一步包括大约24.68和25.48度2 Θ处的峰的X射线粉末衍射图。
17.根据权利要求16所述的固体形式，其中该固体形式具有进一步包括大约9.68和29.08度2 Θ处的峰的X射线粉末衍射图。
18.根据权利要求1-13任意一项所述的固体形式，其中该固体形式具有与图I、
图19A、图22或者图23中所示的X射线粉末衍射图基本上类似的XRPD图。
19.根据权利要求1-18任意一项所述的固体形式，其具有与如下的近似晶胞参数一致的晶胞参数ο = 5.45 A;Z, = 5.16 = 36,12 A; α =90。； β =90 ° ； y =90 ° ；F- 1016.5 人'和 Z=4。
20.根据权利要求1-19任意一项所述的固体形式，其具有通过差示扫描量热法测定的选自128±5° C和约244±2° C的一种或多种转变温度。
21.根据权利要求1-20任意一项所述的固体形式，其具有与图2中所示的差示扫描量热法温谱图基本上类似的差示扫描量热法温谱图。
22.根据权利要求1-21任意一项所述的固体形式，其中该固体形式基本上不含化合物I的一种或多种酐。
23.根据权利要求22所述的固体形式，其中该一种或多种酐是化合物2
24.一种固体形式，其包括式2的晶体化合物
25.根据权利要求24所述的固体形式，其中该固体形式基本上不含式MP-I、式MP-2、式MP-3或者式MP-4的化合物
26.根据权利要求24和25任意一项所述的固体形式，其中该固体形式基本上不含无定形化合物2。
27.根据权利要求24-26任意一项所述的固体形式，其是晶体形态为形态I的化合物.2，其中该固体形式基本上不含其他晶体形态的化合物2。
28.根据权利要求24-27任意一项所述的固体形式，其中该固体形式基本上不含化合物I或者化合物I的其他酐。
29.根据权利要求24-28任意一项所述的固体形式，其中该固体形式具有包括大约.6.32、12. 69和26. 77度2 Θ处的峰的X射线粉末衍射图。
30.根据权利要求29所述的固体形式，其中该固体形式具有进一步包括大约6.32、.12. 69和26. 77度2 Θ处的峰的X射线粉末衍射图。
31.根据权利要求24-28任意一项所述的固体形式，其中该固体形式具有的X射线粉末衍射图具有至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少.12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30个或者全部的如下近似 XRPD 图峰6. 3,9. 6,11. 2,11. 5,12. 7,13. 1,14. 7,15. 2,16. 9,17. 3,17. 4,17. 7,18. O、.18.6,19. 0,19. 4,20. 4,20. 8,21. 6,22. 5,22. 7,23. 0,23. 4,24. 5,24. 7,25. 1,25. 5,26. 8、.27.7,28. 3,29. O 度 2 Θ。
32.根据权利要求24-31任意一项所述的固体形式，其中该固体形式具有与图8、图28或者图29中所示的X射线粉末衍射图基本上类似的XRPD图。
33.根据权利要求24-32任意一项所述的固体形式，其中该固体形式具有与图18中所示的差示扫描量热法温谱图基本上类似的差示扫描量热法温谱图。
34.根据权利要求24-33任意一项所述的固体形式，其中该固体形式具有通过差示扫描量热法测定的选自约112±5° C和约241±2° C的一种或多种转变温度。
35.包括权利要求1-34的任何固体形式和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
36.制备化合物I或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物，或者酐的方法 HOvd^OH
37.根据权利要求36所述的方法，其中该方法进一步包括使步骤(b)的化合物I结晶，以提供晶体化合物I。
38.根据权利要求37所述的方法，其中该结晶步骤包括使化合物I从包含水、极性非极性溶剂或者其混合物的极性溶液中结晶。
39.根据权利要求37所述的方法，其中该结晶步骤包括使化合物I从水和丙酮的混合物中结晶。
40.根据权利要求37-39任意一项所述的方法，其中该晶体化合物I用非极性溶液进一步清洗。
41.根据权利要求40所述的方法，其中该非极性溶液包括己烷、庚烷或者其混合物。
42.根据权利要求36-41任意一项所述的方法，其中E-I是E-Ib
43.根据权利要求36-42任意一项所述的方法，其中E-2是E_2a
44.根据权利要求36-43任意一项所述的方法，其中E-3是E_3a
45.根据权利要求36-44任意一项所述的方法，其中该偶联步骤包括钯催化剂。
46.根据权利要求45所述的方法，其中该钯催化剂选自Pd(PPh3) 4、Pd (OAc)2,Pd2 (dba) 3、Pd (dppf) 2C12 和 PdCl2 (PPh3) 2。
47.根据权利要求36-46任意一项所述的方法，其中该偶联步骤包括碱。
48.根据权利要求47所述的方法，其中该碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铯、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化镁。
49.根据权利要求36-48任意一项所述的方法，其中该硼化试剂是硼酸酯。
50.根据权利要求49所述的方法，其中该硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三烯丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三叔丁酯、硼酸三戊酯、硼酸三己酯、硼酸三苯甲酯、硼酸三苄酯、硼酸三苯酯、硼酸三亚甲酯、三乙醇胺硼酸酯、三甲代烯丙基硼酸酯、2-甲氧基_4，4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戍硼烧、2-甲氧基-4，4, 6-二甲基-1，3, 2-二氧杂硼环己烧、2-异丙氧基-4，4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戍硼烧、2-异丙氧基-4，4, 6-二甲基-1，3，2- 二氧杂硼环己烷、2-(2- 二甲基氨基乙氧基)-4-甲基-1，3，2- 二氧杂硼环己烧、2- 丁氧基-4，4，6- 二甲基L-1, 3，2- 二氧杂硼环己烧、二(2，2, 2- 二氟乙基)硼酸酯、二(I-异丙基-2-甲基丙基)硼酸酯和2，2’ - (2-甲基-2，4-戊烷二基二氧代)二(4，4，6-三甲基-1，3，2-二氧杂硼环己烷)。
51.根据权利要求36-50任意一项所述的方法，其中该金属试剂是烷基锂试剂。
52.根据权利要求51所述的方法，其中该烷基锂试剂是正丁基锂或者己基锂。
53.根据权利要求36-52任意一项所述的方法，其中该方法步骤(b)进一步包括使化合物I脱水以提供化合物I的酐，然后使化合物I的所述酐水解以提供化合物I或者其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物的步骤。
54.根据权利要求53所述的方法，其中化合物I的酐是化合物2
55.一种治疗FAAH介导的疾病的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的如权利要求I所述的固体形式。
56.根据权利要求55所述的方法，其中该FAAH介导的疾病选自疼痛性疾病、炎症性疾病、免疫紊乱、中枢神经系统紊乱、代谢紊乱、心脏疾病和青光眼。
57.根据权利要求55所述的方法，其中该FAAH介导的疾病是选自如下的疼痛性疾病神经性疼痛、中枢疼痛、去除传入神经痛、慢性疼痛、术后疼痛、术前疼痛、伤害感受性疼痛、急性疼痛、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、与癌症相关的疼痛、伤口疼痛、烧伤痛、与医疗程序相关的疼痛、瘙痒引起的疼痛、膀胱疼痛综合征、与月经前焦虑障碍相关的疼痛、与经前期综合征相关的疼痛、与慢性疲劳综合征相关的疼痛、与未足月产相关的疼痛、与药物成瘾禁断症状相关的疼痛、关节痛、关节炎性疼痛、腰骶痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、偏头痛、肌痛、下背疼痛、颈部痛、牙痛性牙齿/颌面部疼痛和内脏痛。
58.根据权利要求55所述的方法，其中该FAAH介导的疾病是炎症性疾病或者免疫紊舌L。
59.根据权利要求58所述的方法，其中该炎症性疾病或者免疫紊乱是胃肠道功能障碍。
60.根据权利要求58所述的方法，其中该炎症性疾病或者免疫紊乱是皮肤病。
61.根据权利要求55所述的方法，其中该FAAH介导的疾病是选自如下的中枢神经系统紊乱神经毒性和/或神经外伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、癫痫、精神障碍、睡眠疾病、运动障碍、恶心和/或呕吐、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏症和药物成瘾。
62.根据权利要求55所述的方法，其中该FAAH介导的疾病是选自如下的代谢紊乱消耗性疾病或者与肥胖有关的疾病或者其并发症。
63.根据权利要求55所述的方法，其中该FAAH介导的疾病是选自如下的心脏疾病高血压、循环性休克、心肌再灌注损伤和动脉粥样硬化。
64.根据权利要求55所述的方法，其中该FAAH介导的疾病是青光眼。
全文摘要
本发明提供脂肪酸酰胺水解酶抑制剂、其固体形式、其组合物以及其制造和使用的方法。
文档编号C07F5/02GK102834401SQ201180017689
公开日2012年12月19日 申请日期2011年2月1日 优先权日2010年2月3日
发明者B·C·奥斯塔德, 路易斯·格勒涅尔, 迈克尔·J·格罗根, 刘涛, 秦·卡姆·罗, 西奥多·A·马丁诺特, 游林乾 申请人:无限药品股份有限公司