N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-n’-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的晶 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的晶型A及其制备方法。
【专利说明】N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N，-((2-氟-4-(2-氨基
甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的晶型A及其制备方法
发明领域
[0001]本发明涉及N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’ -((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)_4_吡啶基氧)苯基)服的晶型A及其制备方法。
【背景技术】
[0002]血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤血管生成过程中最重要的细胞生长因子，肿瘤血管对VEGF高度敏感，在很多肿瘤细胞中VEGF mRNA浓度显著地高于正常细胞，这些肿瘤包括肺癌(Mattern et al.Br.J Cancer 1996, 73,93,1),甲状腺癌(Viglietto etal.0ncogene 1995,11,1569),乳腺癌(Brown et al.Human Pathol.1995，26，86)，胃腸癌(Brown et al.Cancer Res.1993，53，4727 ;Suzuki et al.Cancer Res.1996，56，3004),肾癌和膀胱癌(Brown et al.Am.J Palhol.1993,143L1255),卵巢癌(Olson et al.CancerRes.1994，54，1255)，宫颈癌(Guidi et al.J Nat，I Cancer30 Inst.1995，87，12137)、以及血管肉瘤(Hashimoto et al.Lab.1nvest.1995,73,859)和多种卢页内肿瘤(Plate etal.Nature 1992,359,845 ;Phillips et al.1nt.J Oncol.1993,2,913 ；Berkman et al.JClin.1nvest.,1993,91 ;153)。所以继贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼作为血管形成抑制剂成功地应用于临床以来，研发新型血管形成抑制剂(如VEGFR-2及TOGFR-β抑制剂等)作为广谱抗癌药物已成为十分热门的领域，并已取得了新的、前景看好的临床试验结果。
[0003]CN201210012485.7已经描述了一种用作VEGFR-2等激酶抑制剂的化合物N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’ -((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，对应于式(I)化合物:
[0004]
【权利要求】
1.化合物N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N'-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡唳基氧)苯基)服的晶型A, 其中所述晶型A具有如下所示的X-射线衍射图谱:
2.权利要求1的化合物N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲晶型A的制备方法，所述方法包括: 1)将N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的无定形物用DMF溶解，然后加入惰性溶剂，搅拌，析出晶体，经过滤，洗涤，减压干燥可得N- ((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’ - ((2-氟-4- (2-氨基甲酰基)_4_吡啶基氧)苯基)脲的DMF溶剂化物； 2)用惰性溶剂将化合物N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)_N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4_吡啶基氧)苯基)脲的DMF溶剂化物悬浮后搅拌，升温回流，继续升温至110°C保持一段时间，然后自然冷却至室温得白色晶型A。
3.权利要求2的制备方法，其中惰性溶剂为乙酸乙酯、乙腈、丙酮或水中的一种或其混合物。
4.权利要求1所述的化合物晶型A用于制造抑制VEGFR-2等激酶介导疾病的药物的用途。
5.权利要求1所述的化合物晶型A用于制造抑制VEGFR-2等激酶介导的癌性细胞生长和转移的药物的用途。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症疾病药物上的用途。`
【文档编号】C07D213/81GK103508944SQ201210209612
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月25日 优先权日:2012年6月25日
【发明者】张世喜, 方垂, 谭玉婷 申请人:湖南有色凯铂生物药业有限公司