专利名称：一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗凝血药利伐沙班的合成工艺改进及关键中间体3-吗啉酮和
4-[ (4-氨基苯基)]-3-吗啉酮的合成方法。
权利要求
1.一种抗凝血药利伐沙班的制备方法，通过5-氯噻吩甲酰氯与4- {4- [ (5S) -5-(氨甲基)-2-氧-1，3-唑烷-5-基]-苯基}-吗啉-3-酮硫氢酸盐或该化合物的盐酸盐反应得至IJ，其特征在于合成过程中以二氯甲烷为溶剂，以三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等有机碱为缚酸剂，或三乙胺直接作为溶剂及缚酸剂。
2.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于反应温度为0-30°C，优选15-25°C。
3.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于5-氯噻吩甲酰氯与4- {4- [ (5S) -5-(氨甲基)-2-氧-I，3-唑烷-5-基]-苯基}-吗啉-3-酮硫氢酸盐或该化合物的盐酸盐的摩尔比I I. 5 I。
4.一种利伐沙班中间体化合物V3-吗啉酮的合成方法，其特征在于采用化合物III作为制备3-吗啉酮的关键中间体，化合物III在醇类溶剂中，在碱的催化下通过酯交换生成化合物IV,再经环合生成3-吗啉酮。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于生成化合物IV的反应液不经处理直接加碱环合生成3-吗啉酮。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于生成化合物IV的反应液经过滤、浓缩，再经碱催化环合生成3-吗啉酮。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于化合物IV环合生成3-吗啉酮中，溶剂为二氯甲烷，氯仿，异丙醇，乙醇或甲醇。
8.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于化合物IV环合生成3-吗啉酮中，碱为氢氧化钾，氢氧化钠，叔丁醇钾或叔丁醇钠。
9.一种利伐沙班中间体4-[ (4-氨基苯基)]-3_吗啉酮的合成方法，由3-吗啉酮在碱作用下与对氟硝基苯缩合生成化合物VI，再还原得到目标化合物。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于合成化合物VI的反应温度为0-50 °C，优选 10-20°C。
11.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于合成化合物VI的碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选叔丁醇钾。
全文摘要
本发明涉及一种抗凝血药及其关键中间体3-吗啉酮和4-[(4-硝基苯基)]-3-吗啉酮的合成方法。中间体的合成以氨基乙醇和氯乙酰氯为起始原料，经缩合、酯交换、环合、再缩合及还原反应得到，操作简单，适合工业化生产。成品合成过程中以二氯甲烷或三乙胺作溶剂，经简单的后处理即可得到成品，HPLC纯度≥99.5％。工艺过程简单，易操作，适合工业化生产。
文档编号C07D413/14GK102746288SQ201210255909
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月24日 优先权日2012年7月24日
发明者付军, 孙光祥, 孙海江, 王敏峰 申请人:常州制药厂有限公司