专利名称：生物碱cryptolepine类似物吲哚并喹啉酸化合物及制备方法
技术领域：
本发明属于吲哚并喹啉生物碱领域，尤其涉及一种新型含有喹啉骨架的吲哚并喹啉类生物碱类似物-N-取代-6H-吲哚[2，3_b]喹啉-11-羧酸化合物、其制备方法及其用途。
背景技术：
1974年以来，非洲西部的当地人利用一种植物Cryptolepis sanguinolenta的根茎熬制成汤剂，用于治疗风湿、泌尿系统感染、疟疾和其他疾病。直至1996年，Sharaf等人在这种植物的乙醇萃取液中得到一种吲哚并喹啉生物碱，把这种物质命名为 cryptolepine。[W. Peczynska-Czoch, F. Pognan, L. Kaczmarek, et al. Synthesis andStructure-Activity Relationship of Methyl-Substituted Indolo[2, 3~b] quinolines Novel Cytotoxic, DNA Topoisomerase II Inhibitors[J]J. Med. Chem. ,37 (21),1994,3503-3510.]由于这种生物碱对DNA的吸附作用比其他的生物碱强近10倍之多，而且对B 16黑素瘤细胞可以充当细胞毒素剂，也显示出很强的抗疟疾作用。吲哚喹啉生物碱近几年来备受关注[G. S. M. Sundaram, C. Venkatesh, U. K. Syam Kumar, et al. A ConciseFormal Synthesis of Alkaloid Cryptotackiene and Substituted6H-Indolo[2,3~b]quinolines [J] J. Org. Chem.，69 (17)，2004，5760-5762.]，在这种线状结构的吲哚并喹啉生物喊中，cryptolepine (5-甲基-5Η-Π引哚[2, 3_b]喹啉)>neocryptoIepine (5-甲基-5H-口引哚[3，2-b]喹啉)和cryptosanuinoline是其中三种最为典型的生物碱，它们都具有抑制DNA复制和转录表达的作用，也具有很强的抗疟原虫活性。国际上许多课题组在从事这一领域的研究和开发，使得关于新型吲哚并喹啉类化合物的合成及生物活性的研究显得十分活跃。文献报道烷基(尤其是甲基)取代的吲哚喹啉化合物活性很强，可作为细胞毒素剂、抗癌药物和DNA抑制剂等用途。[a). G. Timari,T.Soos, G. Hajis. A convenient synthesis of two new indoloquinoline alkaloids[J]Synlett. ,9，1997，1067-1068. b). P. M. Fresneda, P. Molina, S.Delgadoa.A divergentapproach to cryptotackieine and cryptosanguinolentine alkaloids[J]TetrahedronLett.，40 (40)，1999，7275-7278.]前人发展了多种合成该类化合物的方法，如在1997年曾经报道过通过3-溴喹啉与MCPBA在三氯甲烷为溶剂的条件下室温搅拌，再在3位上引入苯环，最后闭环形成吲哚并喹啉环，这种方法步骤繁琐，而且产率比较低。同年，Alajarin以2-乙炔列印三苯基膦苯胺为原料，在甲苯做溶剂的条件下经过3步反应合成吲哚并喹啉衍生物，但产率不足15%。Molina在1999年利用2-((溴三苯基磷酸)甲基)苯胺为原料，经过8步反应，得到产物，产率中等。Parvatkar是以邻硝基苯甲醛和邻硝基苯乙酸为原料反应，经过3步反应得到目标产物，产率有所提高，约为42%。Dhanabal在2006年改进了以前的反应，以2-氯喹啉为底物，与邻氨基氯苯经过3步反应得到目标产物，而且产率中等，达到40%。在2004年，Sundaram通过3- 二甲硫甲基吲哚-2-酮为原料与环己酮经过5步反应生成吲哚并喹啉衍生物，但产率较低。Prakash通过吲哚醛和苯胺在碘做催化剂的条件下反应得到吲哚并喹啉衍生物，产率偏低。2011年,Khorshidi改进了 Prakash的方法以二氧六环为溶剂的条件下通过两步反应得到吲哚并喹啉衍生物，产率达到52%。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。
本发明旨在解决现有技术问题的至少之一。为此，本发明的一个方面提供一种吲哚并喹啉类生物碱类似物，其具有如下结构的通式
权利要求
1.一种吲哚并喹啉类生物碱类似物，其特征在于，具有如下结构的通式 其中R1为氢、甲基、乙基、正丁基，苄基和对氯苄基等；R2为氢、甲基、乙基、烷氧基及卤素等。
2.一种吲哚并喹啉类生物碱类似物的制备方法，其特征在于，反应过程为
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于以N-取代-2-乙氧基-3-乙酰基吲哚(I)和靛红或取代靛红(II)、碱水解试剂，乙醇水溶液为原料进行反应，经分离纯化处理，得化合物(III)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于碱水解试剂为氢氧化钾或氢氧化钾水溶液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于Ν-取代-2-乙氧基-3-乙酰基吲哚(I)和靛红或取代靛红(II)、氢氧化钾的摩尔比为(I :3 :15) (I 5 :40)。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于在制备化合物(III)时，靛红或取代靛红(II)与氢氧化钾(水解试剂)的摩尔比为1 :5 8。
7.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于在制备式(III)化合物时，反应溶 液选用重量百分含量为5% 20%乙醇水溶液为溶剂。
8.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，将N-甲基-2-乙氧基-3-乙酰基吲哚(I)溶于乙醇-水溶液中，加入氢氧化钾或其水溶液，搅拌，同时加入靛红或取代靛红(II)，升温至回流，至反应完全，将反应体系自然冷却至室温，用盐酸溶液调节PH为4-5，出现大量的黄色沉淀，干燥，重结晶得化合物(III)。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于在制备式(II)化合物时，反应在100 120°C条件下进行，反应时间是10 29h。
10.一种如权利要求I所述的吲哚并喹啉类生物碱类似物在制药中的应用。
全文摘要
本发明提供一种生物碱cryptolepine类似物吲哚并喹啉酸化合物及制备方法。该方法步骤包括将N-甲基-2-乙氧基-3-乙酰基吲哚(I)溶于乙醇-水溶液中，加入氢氧化钾或其水溶液，搅拌，同时加入靛红或取代靛红(II)，升温至回流，至反应完全，将反应体系自然冷却至室温，用盐酸溶液调节pH为4-5，出现大量的黄色沉淀，干燥，重结晶得化合物(III)。该方法反应条件温和，实验简易、后处理简单、污染少，符合绿色化学的发展趋势。
文档编号C07D471/04GK102924448SQ20121034993
公开日2013年2月13日 申请日期2012年9月19日 优先权日2012年9月19日
发明者高文涛 申请人:渤海大学