专利名称：一种制备来那度胺的方法
技术领域：
本发明涉及化学合成领域，具体涉及ー种制备来那度胺的方法。
背景技术：
多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞增生性血液肿瘤。浆细胞具有分泌免疫球蛋白的功能，但是大部分多发性骨髄瘤患者增生的浆细胞只产生ー种称为副蛋白(paraprotein)或M蛋白的对身体无益的免疫球蛋白，正常的浆细胞和其它白细胞被恶性浆细胞替代，导致正常免疫球蛋白合成与分泌減少。多发性骨髄瘤细胞还侵犯身体其它组织如骨组织，并导致肿瘤发生。多发性骨髓瘤是第二大血液肿瘤，患者人数约占所有肿瘤患者的1%，死亡人数约占所有癌症死亡人数的2%。
来那度胺是ー种新的调节免疫型、非化学疗法抗癌药物，其化学成分与沙利度胺(thalidomide)相类似，但在实验应用中疗效更显着，而且没有出现服用沙利度胺所经常产生的ー些副作用。文献报道的制备来那度胺的路线普遍为3-氨基哌啶-2，6-ニ酮盐酸盐与2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酷(或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酷)缩合后再还原硝基为氨基制得来那度胺，不同制备方法的区别在于每步反应后的后处理工艺不同。专利W02010100476公开了ー种制备来那度胺的方法，其化学反应式如下
权利要求
1.一种制备来那度胺的方法，其特征在于，包括以下步骤 步骤1、3_氨基哌啶-2，6- 二酮盐酸盐在弱碱性条件下与2-卤甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯进行缩合反应，反应后反应液冷却至室温并加入到搅拌状态下的水中搅拌，过滤，所得滤饼依次用水、醇类试剂润洗，滤饼干燥后获得3- (7-硝基-3-氧代-IH-异吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮； 步骤2、3-(7_硝基-3-氧代-IH-异吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮进行还原硝基为氨基的还原反应，反应后反应液过滤并浓缩滤液至体积为滤液初始体积的1/5-2/5,然后-20°C至室温下静置析晶，再次过滤，所得滤饼用醇类试剂润洗后烘干获得来那度胺粗品，粗品重结晶后即得来那度胺成品； 其中，所述醇类试剂为甲醇、乙醇或异丙醇，下式中X为卤素，
2.根据权利要求I所述方法，其特征在于，步骤I所述弱碱性条件为通过加入缚酸剂实现。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、碳酸氢钠或N，N-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求I所述方法，其特征在于，步骤I所述缩合反应的溶剂为DMF、丙酮、乙腈中的一种或两种以上。
5.根据权利要求I所述方法，其特征在于，步骤I所述搅拌状态下的水的体积为步骤I所述反应液体积的1-10倍。
6.根据权利要求I所述方法，其特征在于，步骤I所述润洗滤饼的水的体积和醇类试剂的体积均为步骤I所述反应液体积的1-10倍。
7.根据权利要求I所述方法，其特征在于，步骤2所述润洗滤饼的醇类试剂的体积为步骤2所述反应液体积的1-10倍。
8.根据权利要求I所述方法，其特征在于，步骤2所述还原反应的溶剂为甲醇、乙腈或体积比为1:1的甲醇和乙腈的混合物。
9.根据权利要求I所述方法，其特征在于，步骤2所述重结晶为 以来那度胺粗品质量有机溶剂体积为lg:100mL的比例，升温回流至来那度胺粗品完全溶解于有机溶剂中，然后热滤，所得滤液搅拌降至室温，而后于-20°C下静置析晶，过滤，所得滤饼经醇类试剂润洗后烘干即为来那度胺成品，所述醇类试剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
10.根据权利要求9所述方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙腈或体积比为1:1的甲醇和乙腈的混合物。
全文摘要
本发明涉及化学合成领域，公开了一种制备来那度胺的方法。该方法将3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在弱碱条件下与2-卤甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯缩合，反应液冷却至室温加入到水中搅拌，过滤所得滤饼依次用水、醇类试剂润洗，干燥后得3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，接着对其进行还原硝基为氨基反应，反应液过滤并浓缩滤液，然后-20℃至室温下析晶，过滤，所得滤饼用醇类试剂润洗后烘干获得来那度胺粗品，重结晶即得来那度胺成品。本发明通过调整后处理工艺，提高了来那度胺总收率，并保证较高纯度，整个方法反应条件温和，无高温高压，能简便、高效的制备来那度胺，2-卤甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯。
文档编号C07D401/04GK102838586SQ20121035202
公开日2012年12月26日 申请日期2012年9月20日 优先权日2012年9月20日
发明者王信见, 李靖, 姚全兴 申请人:重庆泰濠制药有限公司