含有非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物的组合物、涉及该海兔毒素衍生物的方法及其用途
【专利摘要】本文揭示非天然氨基酸和包括至少一个非天然氨基酸的海兔毒素类似物，以及制造所述非天然氨基酸和多肽的方法。所述海兔毒素类似物可包括各种可能的官能团，但通常具有至少一个肟、羰基、二羰基和/或羟胺基团。本文还揭示进一步经翻译后修饰的非天然氨基酸海兔毒素类似物，实现所述修饰的方法，以及纯化所述海兔毒素类似物的方法。所修饰的海兔毒素类似物通常包括至少一个肟、羰基、二羰基和/或羟胺基团。进一步揭示使用所述非天然氨基酸海兔毒素类似物和经修饰的非天然氨基酸海兔毒素类似物的方法，其包括治疗、诊断和其它生物技术用途。
【专利说明】含有非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物的组合物、涉及该海兔毒素衍生物的方法及其用途
[0001]交叉串请案
[0002]本申请案主张2011年5月27日申请的名称为“含有非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物的组合物、涉及该海兔毒素衍生物的方法及其用途(CompositionsContaining, Methods Involving,and Uses of Non-Natural Amino Acid LinkedDolastatin Derivatives)”的美国临时申请案第61/491，076号的优先权，所述申请案的内容以全文引用的方式并入本文中。
【背景技术】
[0003]将非基因编码的氨基酸(即，“非天然氨基酸”)并入蛋白质中的能力允许引入可提供天然存在的官能团(如赖氨酸的ε -NH2、半胱氨酸的巯基-SH、组氨酸的亚氨基等)的有价值替代物的化学官能团。已知某些化学官能团对20种常见的基因编码的氨基酸中所见的官能团呈惰性，但完全且有效地与可并入于非天然氨基酸上的官能团反应形成稳定键。
[0004]方法现可用于选择性引入未见于蛋白质中、对20种常见的基因编码的氨基酸中所见的所有官能团呈化学惰性并且可用于与包含某些官能团的试剂有效且选择性地反应形成稳定共价键的化学官能团。
【发明内容】
[0005]本文揭示具有一个或一个以上连接基团的毒性部分，连接于非天然氨基酸的毒性基团，以及制造所述非天 然氨基酸和多肽的方法。
[0006]本发明的一些实施例描述一种化合物或其盐，其包含式(I):
[0007]
【权利要求】
1.一种化合物或其盐，其包含式(I):
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为噻唑。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar为苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中η为O到20的整数。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中η为O到10的整数。
8.根据权利要求1所述的化合物,其中η为O到5的整数。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为环辛炔。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述环辛炔具有结构:
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为叠氮化物。
12.根据权利要求1所述的化合物,其包含式(II):
13.根据权利要求12所述的化合物，其中L为_(亚烷基-0)n-亚烷基_。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中每个亚烷基为-CH2CH2-,η等于3，且R7为甲基。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中L为-亚烷基_。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中每个亚烷基为-CH2CH2-且R7为甲基或氢。
17.一种化合物，其包含式(VIII):
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1为多肽。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述多肽为抗体。
20.根据权利要求19所述的化合物,其中所述抗体为赫赛汀(herceptin)。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中R2为多肽。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述多肽为抗体。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述抗体为赫赛汀。
24.一种衍生化包含式(I)的海兔毒素(dolastatin)类似物的方法，所述方法包含使所述海兔毒素类似物与式(XXXVII)试剂接触，其中式(I)对应于:
25.根据权利要求24所述的方法，其中所衍生的海兔毒素类似物包含至少一个含肟氨基酸，其具有式(VIII)结构:
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述海兔毒素类似物与所述式(XXXVII)试剂在适度酸性条件下在水溶液中接触。
27.一种化合物，其包含式(XXV):
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R1为多肽。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述多肽为抗体。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中所述抗体为赫赛汀。
31.根据权利要求27所述的化合物，其中R2为多肽。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中所述多肽为抗体。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述抗体为赫赛汀。
34.一种化合物，其包含式(XXXI):
35.根据权利要求34所述的化合物，其中R1为多肽。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中所述多肽为抗体。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中所述抗体为赫赛汀。
38.根据权利要求34所述的化合物，其中R2为多肽。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述多肽为抗体。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述抗体为赫赛汀。
41.根据权利要求34所述的化合物，其包含式(XXX1-A):
42.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到23和27到41中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂、赋形剂或粘合剂。
【文档编号】C07D401/12GK103702996SQ201280036230
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年5月24日 优先权日:2011年5月27日
【发明者】稹魏·缪, 凯尔·C.·艾金森, 珊卓·比洛克, 提莫西·布斯, 梅莉莎·库科, 维丁·卡瑞诺, 罗宾·马斯登, 杰森·平克斯塔夫, 莉莉恩·史基摩, 孙英, 亚吉尼兹卡·史基迪霖克, 迪利亚拉尼纳·罗庇兹帝瓦伦塔 申请人:Ambrx公司