作为Rev-Erb激动剂的6-取代的三唑并哒嗪类衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了新的6-取代的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类化合物，其是Rev-Erb的激动剂。这些化合物和包含所述化合物的药物组合物是用于治疗Rev-Erb的激活在其中具有治疗效果的任何疾病例如炎性障碍和与昼夜节律相关的障碍或心血管代谢疾病的适合的手段。
【专利说明】作为Rev-Erb激动剂的6-取代的三唑并哒嗪类衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及作为Rev-Erb激动剂的新的6_取代的1，2，4_三唑并_[4，3_b]_哒嗪类化合物以及这样的化合物的制药用途。
【背景技术】
[0002]核受体(NR)是一类被天然或药物配体激活或抑制的转录因子，所述配体在与NR结合后，诱导的受体 构象可调节与转录辅因子和/或基因启动子的相互作用(McKenna和O' Malley, 2002) ?在NR中，Rev-Erb α (也称为NRlDl ;核受体亚家族1，D组，成员I)通过将辅因子和配体募集到染色质中的启动子序列来调控大量基因的转录(Harding和Lazar，1995 ;RaghuramS 等，2007 ;Yin L 等，2007)。血红素是 Rev-Erb α 的生理配体，具有 2 - 3 μ M的Kd，并且诱导Rev-Erb α的构象变化，导致抑制特定靶基因的表达(Moore JT等，2006)。
[0003]Rev-Erb α广泛表达，但是在肝、脂肪组织、骨骼肌和脑中的表达水平较高。Rev-Erb α是哺乳动物中位于下丘脑的视交叉上核(SCN)中的核心时钟机制的一部分，所述核心时钟机制与包括营养状态在内的其他信号协同作用而影响外周时钟(GreenCB等，2008)。昼夜循环受到基因表达中数种自调控反馈回路的调控。Per2、Arnt和Single-minded (PAS)结构域碱性螺旋-环-螺旋转录因子昼夜运动输出循环故障(CLOCK)以及脑和肌肉的芳烃受体核转位蛋白(ARNT)样蛋白I(BMALl)调节Rev-Erb α的表达，其进而通过结合BMALl启动子中的响应元件来调节BMALl和CLOCK的转录，产生BMALl表达的昼夜模式(Sato TK等，2004 ;Kojetin D等，2011)。Rev-Erb α表达缺陷的小鼠表现出失去BMALl表达的白昼模式，并表现出其昼夜行为模式的改变(Preitner N等，2002)。
[0004]据报道,Rev-Erba也抑制诸如Elovl3 (—种极长链脂肪酸链延长酶；AnzulovichA等，2006)和PA1-1 (纤溶酶原激活物抑制剂1，一种纤溶系统的调控物，以及炎症、动脉血栓形成和动脉粥样硬化的调节物；Raspe E等，2001)的基因的转录。其他已报道的Rev-Erb α祀基因参与脂肪酸/脂类的吸收例如Cd36和Fabp_3和_4 (Ramakrishnan S等，2005)，以及参与炎性骨障碍例如骨关节炎(Chaturvedi P等，2006)。
[0005]Rev-Erb α也表达在血管平滑肌和骨骼肌细胞中，表明它可以通过调控I κ B α /NF κ B依赖性基因表达来调节炎症(Ramakrishnan S等，2005 ；Migita H等，2004)。在人类巨噬细胞中，Rev-Erba的表达减少了对脂多糖做出响应的细胞因子生产。这些数据证实T Rev-Erb α 的抗炎性作用(Barish GD 等,2005 ；Fontaine C 等,2008)。最近，已报道了Rev-Erb α在炎性应答(W02011/022619)和肝脏糖异生(Grant D等，2010)中的重要作用。
[0006]在脂肪生成期间，Rev-Erb α也受到高度诱导(Chawla A和Lazar Μ, 1993),这可能是由于与血红素的相互作用(Kumar N等，2010)，并且Rev-Erba在体内脂肪细胞发育期间以及3T3-L1前脂肪细胞的脂肪细胞发育期间均表现出双相表达情况，表明它参与脂肪细胞分化(W02003/060106 ;Fontaine C等，2003)。这些细胞中Rev-Erb α的过表达增加了包括aP2、PPARy和C/EBP α在内的脂肪生成标志物的表达，并且少量增加脂类的积累。Rev-Erb α过表达与PPAR Y配体罗格列酮协同作用，以增加这些脂肪生成标志物。事实上，包括肝脏和脂肪组织在内的具有高代谢活性的器官，在参与关键代谢途径的基因的表达中表现出昼夜节律(Ando H等，2005)。Rev-Erba缺陷的小鼠表现出极低密度脂蛋白甘油三酯水平升高，这与血清甘油三酯代谢的关键参与者Ap0CIII的血清和肝脏水平升高相关联(RaspeE 等，2002)。
[0007]具有改变的睡眠-觉醒模式和慢性去同步化的人例如夜班工人，具有高得多的心血管疾病和代谢障碍的倾向性(Suwazono Y等,2008 ；Lund J等,2001)。事实上,昼夜节律失调导致在整个循环中瘦素降低，葡萄糖增加，尽管胰岛素也增加，表明胰岛素敏感性降低，并且血压升高。Rev-Erba已被提议作为协调昼夜代谢应答的核心时钟组分，表明Rev-Erb α配体具有用于伴有昼夜节律相关障碍的疾病的医学管理的极大潜力(Duez H等，2009)。
[0008]因此，调节Rev-Erb α活性的化合物有潜力促成或甚至控制昼夜生理过程与许多其他生理过程例如上面列出的生理过程以及尤其是脂类动态平衡的生理过程之间的串扰(Solt L等，2011)。事实上，Rev-Erb α缺陷的小鼠表现出血脂异常表型，极低密度脂蛋白甘油三酯水平升高以及肝脏和血清ApoCIII表达增加(Raspe E等，2001 ；Raspe E等，2002)。
[0009]最近已经鉴定到第一批两种合成的、结构相似的Rev-Erb α配体:拮抗剂SR8278 (Kojetin D 等，2010)和激动剂 GSK4112 (Grant D 等，2010)。GSK4112 在 FRET 测定法中被鉴定为能够剂量依赖性地增加一种源自于NCoR(核受体辅阻遏物)的肽与Rev-Erb α的相互作用(Meng QJ等 ，2008)。用GSK4112进行处理在细胞培养物中以剂量依赖性方式降低Bmall表达，并在3T3-L1细胞中诱导脂肪生成，正如由脂类的积累和关键的脂肪生成基因的表达增加所证实的(Kumar N等，2010 ;Ko jetin D等，2011)。因此，GSK4112是Rev-Erb α激动剂，以与Rev-Erba的生理配体血红素类似的方式调控Rev-Erb α响应性靶基因的表达(Raghuram S 等，2007)。
[0010]尽管尚无人类疾病或障碍被专门归因于Rev-Erba功能异常，但越来越多的研究将Rev-Erb α与病理状况相关联，尤其是那些与CNS活性相关的病理状况，但也包括与脂类动态平衡和代谢相关的病理状况。最近，在携带两种同工型缺失的小鼠中突显了 Rev-ΕΑβ的作用。事实上，自从Rev-Erba缺陷小鼠的表型得到鉴定之后，就已提出了 Rev-Erb^依赖性的补偿机制。作为Rev-Erb全部不存在的结果,作者报道了 Rev-Erb α和Rev-Er β缺陷小鼠的昼夜节律被严重扰乱。除了主要的昼夜“节律失调”之外，还已测量到代谢扰乱，在Rev-Erb缺陷小鼠中，脂类动态平衡和葡萄糖水平受损。
[0011]GSK4112和SR8278已被描述为Rev-Erb配体，但是由于高清除率和快速代谢降低了它们的生物利用度而表现出不良的药物动力学性质，限制了它们在体外和生物化学研究中的使用。作为GSK4122衍生物的SR9009和SR9011化合物已在不同的小鼠模型中进行测试。正如由Solt等发表的，这两种化合物适用于体内研究。Solt等报道了这两种化合物除了对昼夜时钟有影响之外，还能改善饮食诱导的肥胖小鼠的代谢参数。在生物化学参数方面测量到的变化，也与代谢性组织例如肝脏、骨骼肌和脂肪组织中改变的基因表达情况相关。
[0012]因此，那些最近的结果提供了关于两种Rev-Erb在控制昼夜时钟和能量代谢中的节点作用的重要线索。在药理学上调节Rev-Erb活性的可能性，代表了解决与代谢障碍例如Τ2糖尿病以及其他昼夜节律相关障碍相关的病理症状的有趣的选择方案(Kumar N等，2010 ； Burr is TP, 2008 ；Solt L等，2011)。Rev-Erb功能对于病原体诱导的炎症的正确控制来说是必不可少的。Rev-Erb的功能丧失可能引起宿主在暴露于病原性生物例如某些细菌、病毒或寄生虫后的死亡率增加。使用Rev-Erb配体进行治疗可以防止遭受危及生命的病原体感染的患者中死亡率和/或发病率提高。
[0013]文献(W099/67637；W02003/060106 ；W02004/053124 ；W02005/076004)中已描述了用于鉴定与特定生物机制和/或障碍相关的合成或天然的Rev-Erba和/或双重α/β Rev-Erb调节物的方法。然而，它们都没有将6-取代的[1，2，4]三唑并[4，3_b]哒嗪类化合物鉴定为用于产生Rev-Erb激动剂的目标化学骨架。事实上，这种化学型的化合物在文献中被描述为具有独特的性质，例如离子通道调节物(US2011/021521)、GABAa受体激动剂(W099/67245 ;US2009/143385)、苯并二氮攀受体调节物(Guan LP等，2010)、激酶调节物(W02004/058769 ；W02008/051805)或杀生物剂(JP54128595 ；DE3222342)。
【发明内容】
[0014]本发明提供了如下所定义的式⑴的6-取代的[1，2，4]三唑并[4，3_b]哒嗪类化合物，其是Rev-Erb的激动剂:
[0015]
【权利要求】
1.通式⑴的化合物
2.权利要求1的化合物，其中Ra表示W或W-Z基团，并且Rb表示氢原子、卤素原子、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH2基团、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基。
3.权利要求1或2的化合物，其中W是包含5元环或6元环的环烷基、芳基或杂环基。
4.权利要求1至3任一项的化合物，其中W是环戊基、环己基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
5.权利要求1至4任一项的化合物，其中Ra、Rb、Re、Rd和Re中的至少一个基团是卤素原子、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH2基团、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷基氣基。
6.权利要求1至5任一项的化合物，其中Ra表示W或W-Z-基团，并且Rb、Rc、Rd和Re中的至少一个是卤素原子、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH2基团、氨基、烷基、烷氧基、烧硫基或烷基氣基。
7.权利要求1和3至6任一项的化合物，其中Rl是卤素原子、烷基、烷氧基、烷硫基或烷基氣基。
8.权利要求1至7任一项的化合物，其中当任一取代基是烷基、烷氧基、烷硫基或烷基氨基时，所述基团含有I至4个碳原子。
9.权利要求1至8任一项的化合物，其中Y是氧原子或CH2基团。
10.权利要求1至9任一项的化合物，其中Ra表示W或W-Z-基团，并且Rb、Rc和Rd中的至少一个与Rl —起独立地表不卤素原子、烷基、烷氧基或被一个或多个卤素原子取代的烷基。
11.权利要求10的化合物，其中Ra表示W基团，并且Re与Rd中的至少一个基团以及Rl是卤素原子或被一个或多个卤素原子取代的含有I至4个碳原子的烷基。
12.权利要求1至11任一项的化合物，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成6元环。
13.权利要求12的化合物，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯基。
14.权利要求1至11任一项的化合物，其中R3是氢原子并且R2是烷基或环状基团。
15.权利要求1至11任一项的化合物，其中R2是氢原子并且R3是烷基或环状基团。
16.权利要求14或15的化合物，其中R2或R3是C1-C4烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基。
17.权利要求1至15任一项的化合物，其作为医药产品。
18.药物组合物，其包含权利要求1至16任一项中所定义的化合物和药学可接受的载体。
19.式(Ia)的化合物，其用在治疗炎性障碍、与昼夜节律相关的障碍或代谢疾病的方法中:
20.权利要求19的药物组合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rl、R2、R3、W、Y和Z具有权利要求1至16任一项中所提供的定义。
21.权利要求19的药物组合物，其中式(Ia)的化合物是如权利要求1至16任一项中所定义的式(1)的化合物。
22.权利要求18至21任一项的药物组合物，其中所述组合物被配制成可注射悬液、凝胶、油剂、丸剂、栓剂、粉剂、胶囊、气溶胶或盖伦形式的手段，用于延长和/或缓慢释放。
【文档编号】C07D487/04GK104024259SQ201280055722
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年9月27日 优先权日:2011年9月27日
【发明者】玛丽琳·布罗特, 让-弗朗索瓦·德洛梅尔, 马蒂厄·迪贝尔内, 马里耶-海伦妮·古伊 申请人:基恩菲特公司