药物化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物。所述化合物具有所述式(1)：或其盐、N-氧化物、互变异构体或立体异构体，其中A是CH或N；E是CH或N；R1选自：任选地取代的非环状C1-8烃基团，其中所述非环状C1-8烃基团的一个碳原子可任选地被O、S、NRC、S(O)或SO2替代，或者所述非环状d-β烃基团的两个相邻的碳原子可任选地被CONRc、NRcCO、NRcSO2或SO2NRc替代，前提是在每种情况下保留所述非环状C1-8烃基团的至少一个碳原子；和任选地取代的3至7个环成员的单环碳环或杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员是选自O、N和S的杂原子环成员；R2是氢或X-R8；X是C1-8烷二基，其中所述C1-8烷二基的一个碳原子可任选地与-CH2-CH2-部分键合以形成环丙烷-1,1-二基或者所述C1-8烷二基的两个相邻碳原子可任选地与–(CH2)n部分键合，其中n是1至5，以形成C3-7-环烷-1,2-二基；R3是任选地取代的3-至10-元单环或双环碳环或杂环环，其含有选自N、O和S的0至3个杂原子环成员；R4是氢或R43，其中R43是卤素；氰基；C1-4烷基；氟-1.4烷基；C1-4烷氧基；氟-C1-4烷氧基；羟基-C1-4烷基；或C1-2烷氧基-C1-4烷基；R5是氢或R53，其中R53选自任选地被氟取代的C1-2烷基；任选地被氟；卤素；环丙基；和氰基取代的C1-3烷氧基；R8是羟基或C(＝O)NR10R11；前提是当R8是羟基时，所述羟基和连接X的所述氮原子之间有至少两个碳原子成一直线；R10是氢或C1-4烷基；或者R11是氢；氨基-C2-4烷基或羟基-C2-4烷基；但不包括所述化合物1-(3-苯甲酰基苯基)-乙基胺和1-(3-呋喃-2-酰基羰基苯基)-乙基胺。
【专利说明】药物化合物
[0001]本发明涉及新的取代的苄胺化合物、它们在医学中的用途，特别是治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。还提供含有该化合物的药物组合物和它们的制备方法。
[0002]相关申请
[0003]本申请涉及并要求均于2011年11月I日提交的英国专利申请号GB1118874.5和GB1118875.2、均于2011年11月I日提交的美国临时专利申请号61/554，237和61/554,421，和于2012年4月18日提交的美国临时申请号61/625，925的 优先权日:期，其每个的全部内容通过引用并入本文。
[0004]发明背景
[0005]丙型肝炎是影响估计3%的全球人口的慢性肝脏疾病，并且是由丙型肝炎病毒引起。感染该病毒的患者发展成肝硬化的风险为85%，并且其中20%将随后发展成肝细胞癌。在发达国家HCV被认为是终末期肝脏疾病的主要原因和肝脏移植的首要原因[Davila, J.A.，等，(2004)Gastroenterology, 127，1372-1380 ;Liu, C.L.和 Fan, S.T.(1997) Am.J.Surg., 173, 358-365 ；Garcia-Retortillo, Μ.,等，(2002)Hepatology, 35，680-687 ；Brown, R.S.(2005)Nature, 436，973-978]。移植是非治愈性的，因为感染HCV的移植受体感染它们的供体肝脏。最近十年与HCV有关的疾病负担和死亡率显著升高，并且在广泛的血液筛选、老化之前，疾病控制和预防中心预计随感染人群而进一步增加。
[0006]HCV基因组编码仅10种病毒蛋白质，即结构蛋白El、E2和C以及非结构蛋白p7、NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a和NS5b。NS3蛋白是具有N-末端丝氨酸蛋白酶结构域和C-末端ATP依赖性解螺旋酶结构域的双功能性酶。
[0007]Simmonds 等，(1993) J Gen Virol, 74 (Pt.11): 2391-2399所示的命名法被广泛使用并将HCV分离株分类为六种主要的基因型I至6和两种或更多种相关的亚型，例如，la, lb。其它基因型7至10和11已被提出，但是此分类基于的系统发育基础已遭到质疑，因此已将类型7、8、9和11分离株重新指定为类型6，并且将类型10分离株重新指定为类型3 (参见Lamballerie 等，J Gen Virol, 78 (Pt.1): 45-51 (1997))。当对 NS5 区域进行测序时，主要的基因型被定义为具有55%和72%之间(平均64.5%)的序列相似性，并且类型中的亚型被定义为具有75%至86% (平均80%)的相似性(参见Simmonds等，J Gen Virol, 75 (Pt.5):1053-1061(1994))。
[0008]在HCV的六个已知基因型中，基因型Ia和Ib是世界范围内最普遍的，然后是3和
6。在英国基因型发生率的顺序为3a(37.2%)、la(30.7%)、lb(18.4%)和2b (6.1%)，其占报道病例的92.4%，而在美国94.3%的报道感染是由Ia(78.9% )和Ib (15.4% )基因型引起的[HCV数据库网站http://hcv.lanl.gov/]。
[0009]在批准特拉匹韦(telaprevir)和博赛泼维(boceprevir)后,HCV的标准治疗正在审查中。治疗的性质和持续时间取决于所治疗的基因型。为了治疗HCV基因型4的感染，治疗方案保留每周注射聚乙二醇化的干扰素α和每日口服施用利巴韦林的组合，持续48周。为了治疗HCV基因型I的感染，治疗方案包括施用聚乙二醇化的干扰素α和每天两次口服施用利巴韦林加上每天三次口服施用特拉匹韦或博赛泼维。为了治疗HCV基因型2和3的感染，治疗方案包括施用聚乙二醇化的干扰素α和每天两次口服施用400mg的利巴韦林，持续二十四周。治疗HCV感染是昂贵的，并且有许多严重的副作用，包括精神障碍(抑郁、头痛)、嗜中性白细胞减少症、胰腺炎、糖尿病、超敏反应、溶血性贫血和疲劳。已示出利巴韦林在所有受试动物中是致畸的，并且在怀孕期间是禁忌的。此外，根据NICE，用聚乙二醇化干扰素α利巴韦林的治疗仅在54-56%的感染Ia和Ib基因型的患者中是成功的，留下大量没有治疗替代方案的患者。
[0010]已经发现宿主遗传因素影响治疗结果。特别地，在染色体19上的单核苷酸多态性(SNP)，rsl297980,已显示出具有与当前标准护理的强关联。具有rsl297980的CC基因型的患者比感染了 HCV基因型I的不具有CC基因型的患者具有大于2倍的获得SVR的可能性(Ge等，Nature2009 ；461:399-401)。该趋势在感染GT2和3的患者中也是明显的，虽然该作用被减弱(Mangia 等，Gastroenterology (2010) 139(3): 821-7)。
[0011]美国和欧盟对两个NS3/4a活性位点蛋白酶抑制剂特拉匹韦和博赛泼维的批准正为患者提供更多的治疗选择，英国国家临床优化研究所(NICE)发布了关于它们用途的指导方针。两种化合物都显示出患者病毒RNA水平显著而持久的降低，但遭受欠佳的PK曲线，并且需要每天两次或三次的高剂量方案。此外，两种化合物都导致抗性突变的出现[Sarrazin, C.，等，(2007) Gastroenterology, 132，1767-1777 ；Kim, A.Y 和 Timm, J.(2008)Expert Rev Anti Infect Ther.，6，463-478]。因为两种化合物均结合在蛋白酶的相同区域，突变体显示交叉抗性。基于其它HCV分子靶点的替代治疗以及第二波和第二代蛋白酶抑制剂处于临床试验的较早期阶段。临床经验表明出现的抗性可能是可能排除NS5b聚合酶的基于核苷酸的抑制剂的大多数药剂的主要问题[Le Pogam, S.，等，(2010) J.1nfectDis.202，1510-9]。一线治疗可能是证实了差异交叉抗性的有效药剂的组合[Sarrazin，C.和 Zeuzem, S(2010)Gastroenterology, 138, 447-462]。
[0012]已显示小的活性位点定向分子对NS3/4a蛋白酶的抑制在体外、在基于细胞的复制子测定中、在嵌合小鼠模型中、最重要的是在临床上终止病毒复制[Lin，C.，等，(2006) Infect Disord Drug Targets.6，3-16 ;Venkatraman, S.，等，(2006) J.Med.Chem.49，6074-6086 ；Zhou, Y.，等，(2007) J.B1l.Chem.282，22619-22628 ；Prongay, A.J.,等，(2007) J.Med.Chem.50，2310-2318 ;和 Hezode, C.，等，(2009) N.Engl.J.Med.360，1839-49。
[0013]HCV NS3NTP酶/解旋酶功能已被广泛研究，被认为是抗病毒治疗的潜在靶点[Frick, D.N.(2007) Curr.1ssues Mol.B1l., 9，1-20 ；Serebrov, V.,等，(2009) J.B1l.Chem.,284(4)，2512-21。然而，据报道没有药剂处于临床开发中(SwanT.和Kaplan, K.(2012) Hepatitis C Drug Development Goes from Pony Ride to Rocket Launch-管线报道(pipeline report) 2012 年于 http://www.pipelinereport.0rg/toc/HCV)。
[0014]通过与核酸底物竞争而抑制解旋酶功能的药剂也有报道[Maga，G.，等，(2005) B1chem.，44，9637-44]。A.M.Pyle 一组的最近的出版物表明全长NS3蛋白必须进行构象改变以便在酶和底物RNA之间形成功能性复合物[Ding, S.C.，等，(2011)J.Virol.，85(9)4343-4353]。他们提出使底物接近蛋白酶的活性位点也所必需的延伸构象表示RNA解链的全 长蛋白的功能性活性形式。对延伸构象和蛋白酶结构域与RNA相互作用的进一步支持来自报道病毒RNA和NS3蛋白酶活性位点的特异性相互作用的研究[Vaughan, R.等，(2012) Virus Research, 169(1)，80-90, RNA binding by the NS3proteaseof the hepatitis C virus,于 http://dx.do1.0rg/10.1016/j.virusres.2012.07.007 在
线可得]。
[0015]网上可获得的Jhoti 等，Nature Chemical B1logy,第 8 卷，第 11 期，第 920-925页，2012，do1:10.1038/nchemb1.1081 (其全部内容通过引用并入本文)报道发现了高度保守的新的结合位点位于丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白的蛋白酶和解旋酶结构域之间的界面。据报道该位点通过变构机制具有对蛋白酶活性的调节功能。Jhoti等，提出结合在此变构位点的化合物通过稳定非活性构象抑制NS3蛋白的功能，因此代表一类新的直接作用的抗病毒剂。
发明概要
[0016]本发明提供用于治疗或预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物。
[0017]因此，在第一个实施方案(实施方案1.0)中，本发明提供式(0)化合物:
[0018]
【权利要求】
1.一种式⑴化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是CH并且E是CH。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2是X-R8。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2是氢。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中X是基团AA:
6.根据权利要求1至3和5中任一项所述的化合物，其中R8是C(= 0)ΝΗ2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1是乙基或环丙基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3选自各自任选地被一个或多个取代基R13取代的苯基和吡啶基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R13是氨基。
10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有所述异构形式(Ia:
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有所述式(7):
12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有所述式(8):
13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有所述式(9):
14.根据权利要求1所述的化合物，其选自: (3S) -3- {[ (IR) -1-(3-苯甲酰基-4-氯-2-氟苯基)丙基]氨基} 丁酰胺； (3S) -3- {[ (IR) -1-{3- [ (6-氨基吡唳-3-基)羰基]~4~氯-2-氟苯基}丙基]-氨基}丁酰胺； (3S) -3-{[ (R)-{3-[(6-氨基吡卩定-3-基)羰基]_4_氯-2-氟苯基}(环丙基)-甲基]氨基}丁酰胺；(3S)-3-{[(R)-{3-[ (4-氨基-3-氯苯基)羰基]-4-氯-2-氟苯基}-(环丙基)甲基]-氨基} 丁酰胺；和 (3S)-3-{[ (R) -{3-[ (4-氨基-3-甲基苯基)羰基]_4_氯-2-氟苯基}-(环丙基)甲基]-氨基} 丁酰胺；和和其盐。
15.一种药物组合物，其包含如权利要求1至14中任一项所定义的化合物和药学上可接受的赋形剂。
16.一种如权利要求1至14中任一项所定义的化合物，其用于医学例如用于预防或治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。
17.—种如权利要求1至14中一项所定义的化合物和另外的抗丙型肝炎病毒剂的组入口 ο
18.一种根据权利要求1至14中任一项的化合物与至少一种(例如1、2、3或4种，更优选地1、2或3种，且最优选地2至3种)选自以下的其它治疗剂的组合:(a)干扰素；(b)利巴韦林和其类似物；(C)其它HCV NS3蛋白酶抑制剂；(d) α -葡糖苷酶I抑制剂；(e)保肝剂；(f)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂；(g)HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂；(h)HCV NS5A抑制剂；(i)TLR-7激动剂；(j)亲环蛋白抑制剂；(k)HCV IRES抑制剂；(I)药代动力学增强剂；(m)免疫球蛋白；(η)免疫调节剂；(O)抗炎剂；(P)抗生素；(q)HCV NS3解旋酶抑制剂；(r)HCV NS4a拮抗剂；(s)HCV NS4b结合抑制剂；(t)HCV p7抑制剂；(u)HCV核心抑制剂；和(V) HCV进入抑制剂;(w) 二酰基甘油酰基转移酶I型抑制剂(DGAT-1)。
19.一种根据权利要求1至14中任一项的化合物和有效治疗肝细胞癌的抗癌药物的组口 ο
20.—个如本文实施方案1.0至1.329,2.1至2.3,3.1至3.26和4.1所定义的发明。
21.一种用于制备如权利要求1至14和20所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括: (a)当需要制备其中R2是氢的式(I)化合物时，使所述式(10)化合物:
【文档编号】C07D213/81GK104039766SQ201280065417
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年10月31日 优先权日:2011年11月1日
【发明者】A·J·伍德海德, C·C·F·H·哈姆雷特, G·E·比松, G·切萨瑞, M·G·卡尔, A·米勒马吉, D·诺顿, S·M·萨劳-贝瑟尔, H·M·G·威廉斯, N·T·汤普森, S·D·希斯科克 申请人:阿斯特克斯治疗有限公司