作为fgfr激酶调节剂的喹啉的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的新的喹啉衍生化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病(例如癌症)中的用途。式(I)
【专利说明】作为FGFR激酶调节剂的喹啉
发明领域
[0001]本发明涉及新的喹啉衍生化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病(例如癌症)中的用途。
[0002]发明概述
[0003]按照本发明的第一个方面，提供下式(I)的化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物:
[0004]
【权利要求】
1.一种下式(I)的化合物、其氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物:
2.权利要求1的化合物，其中Y为-E-D。
3.权利要求2的化合物，其中E表示键、C2_4烯二基、-CO-(CR22R23) s-、- (CR22R23)S-C0-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、- (CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23),-NR22-CO- (CR22R23) s-。
4.权利要求3的化合物，其中E表示键。
5.权利要求3的化合物，其中E表示C2_4烯二基、-CO-(CR22R23) s-、- (CR22R23)S-C0-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、- (CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23),-NR22-CO- (CR22R23) s-。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中D为任选取代的吡唑基。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中D为哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡咯并吡啶基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、吲哚基、噻唑基、环戊基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四唑基、噁唑基、哌嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2，5- 二氢吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基，所述环为任选取代的。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中W为-N(R3)-。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中W为-C(R3aR3b)_。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中Rl表示CV6烷基。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2独立选自羟基、卤素、氰基、Cy烷基、C2_4烯基、C^4烷氧基、羟基Cu烷基、羟基Cu烷氧基、卤代CV4烷氧基、C^4烷氧基Cu烷基、R13、被R13取代的CV4烷氧基、-C (=0) -R13、被NR7R8取代的k烷基、被NR7R8取代的k烷氧基、-NR7R8 或-C (=0) -NR7R8。
12.权利要求11的化合物，其中R2表示Cy烷氧基。
13.权利要求11的化合物，其中R2表示Cy烷氧基或卤素。
14.权利要求1-8、10-13中任一项的化合物，其中R3表示CV6烷基、羟基k烷基、羟基卤代CV6烷基、卤代Cu烷基、被-C(ZO)-CV6烷基取代的Cu烷基、其中各个CV6烷基可任选被一个或两个羟基取代的CV6烷氧基Cu烷基、被R9取代的Cu烷基、被-NRwR11取代的Cu烷基、被羟基和-NRkiR11取代的Cu烷基、被一个或两个卤素和-NRkiR11取代的k烷基、被-C (=0) -O-CV6烷基取代的CV6烷基、被-O-C (=0) -NR10R11取代的C^6烷基、被羧基取代的Cp6烷基、被-NR12-S (=0) 2-(V6烷基取代的Cp6烷基、被-NR12-S (=0) 2_NR14R15取代的CV6烷基、被羟基和R9取代的Cu烷基、-CV6烷基-C (R12) =N-O-R12、被-C (=0) -NR10R11取代的Cu烷基、被-C (=0)-R9取代的CV6烷基、被R9取代的C2_6炔基、羟基Cu烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基或R13。
15.权利要求1-8、10-13中任一项的化合物，其中R3表示羟基CV6烷基、羟基卤代C^6烷基、被R9取代的CV6烷基、被-NRwR11取代的Cu烷基、被R9取代的C2_6炔基或C2_6炔基。
16.权利要求1-7、9-13中任一项的化合物，其中R3a表示羟基、被-C(ZO)-NRkiR11取代的Cu烷基、氰基Cu烷基、羟基CV6烷基、被-C(ZO)-O-CV6烷基取代的CV6烷基。
17.权利要求1_7、9_13和16中任一项的化合物，其中R3b表不氢。
18.权利要求1的化合物，其中η表示等于2、3或4的整数；R2表示C^4烷氧基或卤素，例如CH3O-或氟；R3表示羟基Cu烷基、羟基卤代Cu烷基、被R9取代的CV6烷基、被-NRwR11取代的C^6烷基、被R9取代的C2_6炔基或C2_6炔基；Y为-E-D，其中E表示键，D表示吡唑基特别是吡唑-4-基，其任选被Cu烷基、羟基CV6烷基或R6取代；W为-N(R3)-或-C (R3aR3b)-，其中R3a为羟基，R3b为氢。
19.权利要求1的化合物，其中η表示等于2、3或4的整数；R2表示CV4烷氧基或卤素，例如CH3O-或氟或氯；R3表示羟基Cm烷基、羟基卤代CV6烷基、被R9取代的CV6烷基、被-NRkiR11取代的Cu烷基、被R9取代的C2_6炔基或C2_6炔基；R3a表示羟基、被-C(ZO)-NRkiR11取代的CV6烷基、氰基CV6烷基、羟基Cu烷基、被-C(ZO)-O-C^6烷基取代的C^6烷基；R3b表示氢；或R3a和R3b —起形成=0或形成被R3。取代的=CH-Cch4烷基；Y为-E-D，其中E表示键，D表示任选取代的5元杂环、任选取代的6元杂环或苯基，特别是任选取代的芳族5元杂环、任选取代的饱和、部分饱和或芳族6元杂环或苯基，特别是被CV6烷基、羟基C^6烷基、被-S (=0) 2-(V6烷基取代的CV6烷基或R6任选取代的吡唑-4-基，或被CV6烷基任选取代的苯基或吡啶基或吗啉基或1，2，3，6-四氢吡啶基或吡咯基。
20.权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
21.包含权利要求1-20中任一项的式(I)的化合物的药物组合物。
22.用于疗法的权利要求1-20中任一项的化合物。
23.用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病况的权利要求1-20中任一项的化合物。
24.用于预防或治疗癌症的权利要求1-20中任一项的化合物。
25.用于治疗癌症的权利要求24的化合物，其中所述癌症选自前列腺癌、膀胱癌、肺癌例如NSCLC、乳腺癌、胃癌和肝癌。
26.权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病况的药物中的用途。
27.权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
28.权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于预防或治疗本文所述疾病状态或病况的药物中的用途。
29.一种用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病况的方法，所述方法包括给予有需要的受试者权利要求1-20中任一项的式(I)化合物。
【文档编号】C07D401/14GK104011025SQ201280065182
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2012年10月26日 优先权日:2011年10月28日
【发明者】V.伯迪尼, P.R.安吉鲍德, S.J.伍德黑德, G.萨克斯蒂 申请人:阿斯特克斯治疗有限公司