作为hcv抑制剂的喹唑啉酮衍生物的制作方法
【专利摘要】在此提供了具有化学式(I)的HCV复制的抑制剂，包括立体化学同分异构形式、其盐、以及溶剂化物，其中R和R’具有如在此所定义的含义。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、含有它们的药物组合物以及它们单独地或组合其他HCV抑制剂在HCV治疗中的用途。
【专利说明】作为HCV抑制剂的喹唑啉酮衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及杂双环衍生物，尤其是为丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的喹唑啉酮衍生物，它们的合成以及它们在HCV的治疗或预防中单独或与其他HCV抑制剂的组合使用。
技术背景
[0002]HCV是一种属于肝炎病毒属中的黄病毒科病毒的单链正义RNA病毒。病毒基因组翻译为编码多个结构和非结构蛋白的单个开放阅读框。
[0003]在最初的急性感染后，因为HCV在肝细胞中优先复制而不是直接致细胞病变，大部分感染的个体发展成慢性肝炎。具体地说，缺乏强有力的T淋巴细胞应答和病毒突变的高倾向，似乎促进高比率的慢性感染。慢性肝炎可能进展成肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病及HCC (肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。
[0004]存在六种主要的HCV基因型以及50种以上亚型，它们有不同的地理分布。HCV基因型I是在欧洲和美国的主要基因型。HCV的广泛遗传异质性具有重要的诊断和临床意义，也许解释了在疫苗研发中的困难以及对当前治疗的应答的缺乏。
[0005]HCV的传播可以通过与污染的血液或血液制品接触而发生，例如输血或静脉药物注射使用后。引入用于血液筛选的诊断试验已经导致输血后HCV发病率的下降趋势。然而，由于缓慢进展成末期肝病，现存感染将在几十年内继续存在为严重的医疗和经济负担。
[0006]当前HCV治疗是基于(聚乙二醇化的)干扰素-α (IFN-α)与利巴韦林的组合。这种组合治疗在40%的被HCV基因型I感染的患者和约80%被基因型2及3感染的那些患者中产生持续的病毒学应答。除了对于HCV基因型I的有限疗效之外，这种组合治疗具有显著的副作用，包括流感类似症状、血液异常以及神经精神症状。因此，对于更有效、更方便并且更好耐受的治疗存在着需要。
[0007]使用HIV药物、特别是使用HIV蛋白酶抑制剂的经验已经示教，次优的药物代谢动力学和复杂的给药方案迅速导致无意的顺应性失败。这进而又意味着在HIV方案中，对应药物的24小时谷浓度(最小血浆浓度)在一天的大部分时间中经常落到低于IC9tl或ED9tl阈值。认为至少IC5tl、并且更实际地IC9tl或ED9tl的24小时谷水平是减缓药物逃逸突变株(drug escape mutant)的发展所必需的。实现允许这样的谷水平所必需的药物代谢动力学和药物代谢的速率，提供了对药物设计的严峻挑战。
[0008]HCV的NS5A蛋白位于NS4B蛋白的下游并且位于NS5B蛋白的上游。一旦被病毒丝氨酸蛋白酶NS3/4A翻译后裂解,NS5A就成熟为作为低磷酸化物质(56_kDa,p56)或者作为高磷酸化物质(58-kDa，p58)存在的一种含锌的三结构域磷蛋白。HCV的NS5A涉及病毒生命周期的多个方面，包括病毒复制和感染颗粒装配以及其宿主细胞环境的调节。尽管未将任何酶功能归因于该蛋白质，仍报道其与大量病毒和细胞因子相互作用。
[0009] 多个专利和专利申请披露了具有HCV抑制活性、尤其是靶向NS5A的化合物。WO 2006/133326 披露了均二苯代乙烯(stilbene)衍生物，而 W02008/021927 和 W2008/021928披露了具有NS5A HCV抑制活性的联苯衍生物。WO 2008/048589披露了 4_(苯基乙炔基)-1H-吡唑衍生物以及其抗病毒用途。WO 2008/070447披露了包括苯并咪唑部分的广泛范围的HCV抑制性化合物。W0-2010/017401和W0-2010/065681 二者均披露了 HCVNS5A的双咪唑抑制剂。
[0010]对于可以克服当前HCV治疗的缺点(例如副作用、有限的疗效、抗性的出现、以及顺应性失败)、以及改进持续的病毒负荷应答的HCV抑制剂存在着需要。
[0011]本发明涉及一组HCV抑制性喹唑啉酮衍生物，它们具有有关一个或多个以下参数的有用性质:抗病毒疗效、有利的耐药性发展概况(profile)、减小的或没有毒性和基因毒性、有利的药物代谢动力学和药效学、易于配制和给予，以及有限的或没有与其他药物物质，尤其是其他抗HCV剂的药物-药物相互作用。
[0012]本发明的化合物还可能因它们缺乏抗其他病毒、尤其是抗HIV的活性的事实而有吸引力。HIV感染患者常常同时感染(co-1nfect1ns)例如HCV。用也可抑制HIV的HCV抑制剂治疗这类患者可能导致耐药HIV毒株的出现。
[0013]发明说明
[0014]在第一实施例中，本发明提供具有化学式I的化合物的一个子群，该子群可以由化学式⑴代表；
[0015]
【权利要求】
1.一种具有化学式I的化合物
或其一种立体异构体，其中:
中的至少一个独立地选自一个组，该组包括
且其他
选自另外包括
的组； R和R’独立地选自-CR1R2R3、任选被选自卤素和甲基的I或2个取代基取代的芳基、或杂环烷基，其中 R1选自CV4烷基；被甲氧基或羟基取代的C2_4烷基；以及任选被独立地选自卤素和甲基的I或2个取代基取代的苯基； R2为羟基、氨基、单-或二 -Cy烷基氨基、Cy烷基-羰基氨基、CV4烷氧基-羰基氨基； R3为氢或CV4烷基； 或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的具有化学式I的化合物，其中至少一个
独立地选自包括以下的组
3.根据权利要求1或2所述的具有化学式I的化合物，其中至少一个
独立地为
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，该化合物具有化学式Ia
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是Cy烷基羰基氨基或Cy烷氧基擬基氣基，并且R3是氢*。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自支链C3_4烷基；被甲氧基取代的c2_3烷基；以及任选被选自卤素和甲基的I个取代基取代的苯基。
7.—种药物组合物，包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、以及一种药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7所述的药物组合物，用于用作一种药剂。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7所述的药物组合物，用于在哺乳动物中的HCV感染的预防或治疗中使用。
10.一种产品，包含(a)如在权利要求1至6中任一项所定义的具有化学式I的化合物，以及(b)另一种HCV抑制剂，作为用于在HCV感染的治疗中同时、分开或顺序地使用的一种组合制剂。
【文档编号】C07D403/14GK104169271SQ201280065174
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2012年12月27日 优先权日:2011年12月28日
【发明者】K.范德克, P.J-M.B.拉博伊斯森 申请人:爱尔兰詹森研发公司